肺炎链球菌疫苗的研究

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摘要：肺炎链球菌是细菌性肺炎的主要致病菌，当机体自身状态改变或伴有其他疾病时，肺炎链球菌可以发展为侵袭性疾病导致中耳炎、细菌性大叶肺炎、脑膜炎、菌血症等疾病。

关键词：蛋白质疫苗；肺炎链球菌；免疫原性

肺炎链球菌是广泛分布于自然界的一种条件致病菌，黏附于人的鼻咽部，能够引起世界范围内的细菌感染性疾病，幼儿、老人及免疫力低下者为高危人群。据报道全球每年大约有120万人死于肺炎链球菌性肺炎[1]，在发展中国家，无症状鼻咽带菌者非常普遍，每年约有500万5岁以下的儿童死于肺炎链球菌引起的脑膜炎[2],但目前使用的疫苗多为型特异性多糖疫苗，难以覆盖所有血清型，且免疫原性较弱，疫苗价格高，因此以蛋白为主且覆盖型别广泛的疫苗已出现并进入临床试验阶段。

1肺炎链球菌荚膜多糖疫苗

荚膜多糖是人体中第一个被发现表现出抗原性的非蛋白类物质，是肺炎链球菌主要的毒力因子。荚膜多糖疫苗能刺激特异性抗体的产生和补体的活化，从而介导调理吞噬作用，并且通过中性粒细胞和其他吞噬细胞破坏入侵的肺炎链球菌，但是对于2岁以下的婴幼儿，由于其免疫系统发育不完善，很难激发抗体应答产生保护性IgG抗体,即使产生了,在免疫数月内也会迅速降低，再次免疫后也无记忆反应，不能对肺炎和侵袭性疾病进行预防。

2肺炎链球菌多糖-蛋白结合疫苗

自上世纪80年代起，美国便开始了肺炎链球菌多糖与蛋白结合疫苗的研制。目前，已成功研制出7价肺炎链球菌结合疫苗，其接种对象主要针对2岁以下的婴幼儿，该研制过程使用了运载蛋白如流感嗜血杆菌蛋白D、脑膜炎奈瑟球菌外膜蛋白复合物、白喉毒素的无毒变株、白喉及破伤风类毒素等，提高了疫苗的免疫原性。但是研究表明该种疫苗可能存在荚膜血清型转换的现象，引起非疫苗型的肺炎链球菌性疾病增加。另外，该疫苗的制备过程复杂、成本价格高，在不同人群中免疫效果也不同，应用中需要根据不同的情况进行严格的筛选。

3肺炎链球菌蛋白质疫苗

随着对肺炎链球菌致病机制的深入研究，其与多糖疫苗相比具有以下几种优势：对所有年龄组的人群都能产生保护作用，并诱发免疫记忆；运用高保守的蛋白质疫苗接种，可以产生非血清型依赖的的保护作用；生产成本低，能够在发展中国家大规模普及使用。目前有多种肺炎链球菌表面的蛋白正在研究中，以下几种成为了研究焦点。

3.1肺炎链球菌表面蛋白A肺炎链球菌表面蛋白A（PspA）是肺炎链球菌最重要的毒力因子之一,所有临床分离的肺炎链球菌中均发现其存在。PspA具有较好的免疫原性,重组的PspA第一期临床实验发现其产生的抗体能够与异种的PspA发生交叉反应，可预防经腹膜注射肺炎链球菌小鼠的感染。继续优化PspA抗原作用途径,探索其保护机制是PspA成为疫苗的前提条件[3]。

3.2肺炎链球菌表面黏附素A肺炎链球菌表面黏附素A（PsaA）被认为是肺炎链球菌的黏附分子,具有种特异性。PsaA蛋白是一种遗传上高度保守的表面结合脂蛋白，90个血清型均可扩增出psaA基因,有较好的免疫原性。经Sampson等[8]研究表明在肺炎链球菌寄居鼻咽部并引起下呼吸道疾病过程中，PsaA主要起黏附作用，肺炎链球菌表面存在与否直接影响到肺炎链球菌的致病性。由于PsaA具有的特性使其成为研究热点之一,但仍有许多问题需要不断完善,随着研究的深入,PsaA将在肺炎链球菌性疾病的预防中发挥越来越重要的作用。

3.3溶血素溶血素是肺炎链球菌产生的巯基激活毒素[4]，能够溶解细胞、活化补体，能够溶解真核细胞，妨碍细胞和免疫系统可溶性分子的功能。此外，它还抑制支气管黏膜纤毛的运动。所以，溶血素被认为是一种重要的毒力因子[5]，在肺炎链球菌引起炎症反应时起着重要作用。对患者的前瞻性分析发现血清中含有抗溶血素抗体的患者发生菌血症的概率就会降低[6],此研究结果表明溶血素将有可能成为肺炎链球菌蛋白疫苗的抗原位点。

除了上述几种蛋白外，还有多种肺炎链球菌相关蛋白在动物实验中都表现出不同程度的保护作用，有望成为肺炎链球菌蛋白疫苗的组成部分。随着研究的不断深入，毫无疑问蛋白质疫苗将会取代目前使用的多糖和多糖结合疫苗。

总之，新的组分和可供选择的方法将成为未来候选疫苗的发展需要。荚膜多糖疫苗和多糖-蛋白结合疫苗存在着一定的弊端，伴随着肺炎链球菌新的毒力蛋白的不断发现，各种蛋白质的组合方式和作用途径的优化，我们希望能够尽早研制出防止肺炎链球菌感染的蛋白疫苗。联合疫苗、活疫苗、DNA疫苗也已经开始研究探索。要发展更为有效的肺炎链球菌疫苗还需要加强肺炎链球菌血清型流行病学和耐药菌株的检测，同时对其致病机制和抗体保护机制的不断深入研究开发出有临床价值有效疫苗。

参考文献:

[1]Sampson JS, Furlow Z, Whitney AM, et al. Limited diversity of Streptococcus pneumoniae PsaA among pneumococcal vaccine serotypes[J].Infect Immun,1997,65:1967-1971.

[2]Greenwood B. The epidemiology of pneumococcal infection in children in the developing world[J].Philcs Trans R Soc Lond B Biol Sci,1999,354(1384):777-785.

[3]D Bogaert,R de Groot,P W M.Hermans.Streptococcus pneumoniae colonization: the key to pneumoncoccal disease.[J].The Lancet infectious Diseases,2004,4:144-154.

[4]Sampson JS, Furlow Z, Whitney AM, et al. Limited diversity of Streptococcus pneumonia psaA among pneumococcal vaccine serotypes[J].Infection and Immunity,1997,65(5):1967-1971.

[5]Boulnois GJ. Pneumococcal proteins and the pathogens of disease caused by Streptococcus pneumoniae [J].Gen Microbiol,1992,138(2):249-259.

[6]Bogaert D, PW Hermans. Molecular epidemiology of pneumococcal colonization in response to pneumococcal conjugate vaccination in children with recurrent acute otitis media[J].The Lancet infectious Diseases,2005,43(1):74-83.