吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中的疗效分离现象的特点及对策

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【摘要】 目的 探讨吉非替尼在治疗非小细胞肺癌过程中的疗效分离现象特点及对策。方法 非小细胞肺癌患者96例， 采用吉非替尼口服药物治疗， 对其治疗过程中出现的疗效分离现象的11例患者进行分析讨论。 结果 分离现象发生率为11.46%， 4例发生肺癌原发病灶转移， 2例患者脑转移病灶扩大；5例患者出现部分病灶改变不均。结论 非小细胞肺癌患者应用吉非替尼治疗过程中会出现疗效分离现象， 生物靶向治疗药物并不完全适用于所有癌症， 其发生机制及有效对策还有待进一步研究， 需在分子靶向的基础上建立进行分子学的机制研究， 进一步制定治疗方案。

【关键词】 吉非替尼；非小细胞肺癌；疗效分离

【Abstract】 Objective To evaluate the characteristics of efficacy separation of gefitinib in the treatment of non-small cell lung cancer and its countermeasures. Methods Patients with non-small cell lung cancer 96 cases， all treated with gefitinib oral medication， efficacy separation of 11 patients were discussed. Results The incidence rate of efficacy separation was 11.46%， 4 cases of primary tumor metastasis of lung cancer， 2 cases of brain metastases in patients with enlarged； 5 cases of partial lesions change occurs unevenly. Conclusion Application of gefitinib non-small cell lung cancer patients with efficacy of the process there will be separate phenomena therapy， biological targeted therapies are not fully applicable to all cancers， its mechanism and effective measures to be further research is required in molecular targeted establish mechanisms to study the molecular basis for further treatment plan.

【Key words】 Gefitinib； Non-small cell lung cancer； Efficacy separation

吉非替尼是非小细胞肺癌常用的靶向治疗药物， 研究表明， 吉非替尼的主要作用成分是表皮生长因子受体和酪氨酸激酶抑制剂， 其口服治疗对肿瘤抑制效果较好。但临床实践中发现， 在治疗非小细胞肺癌过程中会出现疗效分离现象， 即对相同病灶的作用不一， 或一处抑制一处新生长病灶的现象， 严重影响患者临床疗效， 预后不佳。现选取2013年6月～2014年2月本院收治的非小细胞肺癌患者96例， 采用吉非替尼口服药物治疗， 出现疗效分离患者11例， 对其治疗过程中出现的疗效分离现象进行分析讨论， 找出其发生特点并提出有效对策。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 入选的96例患者均经本院实验室检查确诊为非小细胞肺癌， 在应用吉非替尼分子靶向治疗过程中有11例患者出现疗效分离现象。其中男7例， 女4例， 患者年龄48～76岁， 中位年龄58.7岁。其中吸烟患者9例， 平均吸烟时间8.5年， 其余患者无吸烟嗜好， 其中初次放化疗者8例， 其余患者均有既往放化疗史。11例均于治疗期间或疾病被控制一定时间内出现疗效分离：原发病灶转移（脑/骨转移）， 或同一部位部分癌灶缩小， 部分癌灶增大的现象。

1. 2 方法 于患者入院时行胸部CT扫描， 对患者肺叶病变数量、部位、大小及周边毛刺情况进行详细记录。行全身骨扫描确定骨骼异常浓聚部位， 并行病理性活检， 确定癌组织类型。确诊后给患者口服吉非替尼250 mg 1次/d口服， 同时辅助联合其他治疗药物治疗。于患者分子靶向治疗1、3、6个月， 定期复查肿瘤标记物的量， 行CT平扫检查癌灶稳定情况及大小变化。同时记录患者活动、饮食及疼痛情况。

1. 3 观察指标 观察患者随访复查的结果， 有无癌灶扩大， 有无癌灶的骨转移或脑转移。

2 结果

在11例发生疗效分离现象的患者中， 有4例发生肺癌原发病灶转移， 3例发生骨转移， 1例发生淋巴转移， 均是在分子靶向治疗期间复查时发现新的病灶， 经积极治疗， 得以控制；2例患者虽然肺部病灶得到有效控制， 但脑转移病灶扩大；5例患者出现部分病灶缩小， 部分病灶不变甚至扩大的情况。

3 讨论

近年来， 由于吸烟、空气污染等原因， 我国肺癌发病率逐年增高， 成为我国常见恶性肿瘤， 肺癌的分型中， 非小细胞肺癌是发病率最高的， 约占所有肺癌中的77.5%[1]。很多患者发现肺癌时已是晚期， 失去了手术治疗的最佳时机， 只能依靠药物来维持生命。由于非小细胞肺癌患者较多， 故目前， 应用于非小细胞肺癌的新型分子靶向治疗药物种类也较多， 其中吉非替尼逐渐得到了人们的认可。分子靶向治疗的优势在于能分辨恶性增值细胞与正常细胞， 并以恶性增值细胞为作用靶细胞， 针对性的对肿瘤细胞进行特异性抑制， 从而阻断肿瘤生长， 且不伤害正常细胞。吉非替尼是非小细胞肺癌常用的靶向治疗药物， 研究表明其在治疗非小细胞肺癌过程中会出现疗效分离现象。

疗效分离现象是指在治疗肿瘤后， 进行效果效评价时， 出现的同一病灶不同变化或临近癌灶不同变化的现象， 一般是某一部位癌灶缩小， 但其周期癌灶却为发生变化甚至增大， 常见于晚期癌症化疗患者。

经临床实验证明， 吉非替尼是可选择性抑制非小细胞肺癌的增殖作用， 通过阻断恶性增值的细胞的传导通路， 阻止其信号传递而抑制肿瘤生长， 延长生存时间[2]。吉非替尼对非小细胞肺癌的抑制作用有效率可达30%以上， 可有效抑制骨转移和脑转移。但吉非替尼也可发生疗效分类现象病例， 其发生特点及相关对策是临床诊治的重点， 现本文将回顾性分析本院治疗的非小细胞肺癌病例中发生疗效分离的患者， 分析其特点及对策。

本次探究中， 96例患者中， 有11例发生疗效分离现象， 发生率为11.46%， 其中， 4例患者发生肺癌原发病灶转移， 2例患者脑转移病灶扩大；5例患者出现部分病灶改变不均。我们发现， 骨/脑转移可发生于分子靶向治疗3～12个月的患者， 且部分患者即使原发病灶已经得以控制， 仍会出现癌灶转移的现象。骨转移患者易骨折， 骨痛；脑转移患者累计神经组织， 带来一系列神经精神症状， 严重影响患者生活质量[3]。

吉非替尼主要是通过表皮生长因子和酪氨酸激酶抑制剂发挥作用， 减少集落刺激因子的分泌， 降低癌细胞的活性， 进而抑制肿瘤细胞的生长和转移的[4]。肿瘤干细胞可自我更新， 干细胞niche是肿瘤干细胞居留的一个载体， 二者相互作用， 造成肿瘤细胞的增殖和转移[5]。本次探究所有患者均未能进行原发病灶、转移病灶的病理对比， 故未能分析原发病灶与骨/脑转移病灶之间癌细胞的生物学特征方面的差异性， 给疗效分离的进一步研究带来困难。

在长期分子靶向治疗过程中， 部分患者对吉非替尼产生性耐药， 这可能也转移癌细胞在微环境变化后产生了基因基因突变有关， 是获得性耐药。有研究者认为， 获得性耐药也可能是其中一种吉非替尼治疗非小细胞肺癌出现疗效分离现象的机制[6]。

另外， 吉非替尼是小分子化合物， 不能通过血脑屏障， 对脑转移患者临床疗效不理想， 血脑屏障可对药物在中枢神经系统的分布产生影响， 也许可以很好的解释肺部原发病灶得以控制， 却又新发脑转移现象的疗效分离。

很多患者是在化疗后， 病情得以控制的时候出现疗效分离现象的， 但疗效分离现象后， 患者后续治疗情况很难确定。毕竟生物靶向治疗对非小细胞肺癌时有效的， 但疗效分类现象也是客观存在的， 到底患者是该继续当前化疗还是停药选择其他化疗药物， 还有待于进一步的研究。作者认为有必要从分子层面着手， 对酪氨酸及其酶抑制剂进行研究， 确立靶向药物如吉非替尼的疗效评价标准及后续治疗原则， 更好的为患者服务。

参考文献

[1] 王燕， 王颖， 王彬， 等.吉非替尼治疗非小细胞肺癌脑转移的初步结果.中国肺癌杂志， 2006， 9（5）：447-451.

[2] 吴银艳， 黄强， 董军， 等.干细胞niche与肿瘤干细胞产生和发展的关系.癌症， 2008， 27（1）：109-112.

[3] 陈世敏.扶正抗癌方联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的临床与实验研究.广州中医药大学， 2012， 5（1）：1-6.

[4] 袁云.吉非替尼在晚期非小细胞肺癌靶向治疗中的疗效观察. 实用癌症杂志， 2012， 27（2）：190-193.

[5] 卢宝安， 张新伟.吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中的研究进展. 中国肿瘤临床与康复， 2010， 17（1）：78-80.

[6] 吴驰， 李龙芸， 王孟昭， 等. 吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌脑转移的疗效. 中华肿瘤杂志， 2007， 29（12）：943-945.

[收稿日期：2014-04-28]