糖尿病肾病的诊治及进展

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摘要：糖尿病肾病（diabetic nephropathy.DN）是糖尿病的严重微血管并发症之一。糖尿病肾病所导致的肾功衰竭目前已居国内终末期肾功能衰竭病因的第二位[1]。因其常合并严重的心血管并发症，治疗较复杂。一般认为糖尿病肾病（DN）特指糖尿病性肾小球硬化症，一旦起进入临床蛋白尿期，肾脏损害将无法逆转。

关键词：糖尿病；糖尿病肾病

1 DN的发病机制

1.1糖代谢异常 高糖状态下，蛋白质、核酸等大分子物质经糖基化反应，最终形成不可逆的晚期糖基化终末产物（AGE）。AGE可促进肾小球系膜增殖和肾小球基底膜增厚。AGE与其受体结合后，可使大量炎性介质释放，促使肾脏病变加重[2]。AGE可捕捉低密度脂蛋白促进肾小球硬化，还可使血管壁通透性增加，导致血管收缩和微血栓形成[3]。近年来的研究认为，血糖波动与糖尿病微血管并发症关系密切，血糖波动性越大，糖尿病微血管并发症的发生率越高，预后越差[4，5]。

1.2血流动力学改变。肾脏血流动力学异常是ND早期的重要特点，表现为高灌注状态。肾小球高灌注致使血管内皮细胞形态和功能均发生变化，致系膜区增宽和肾小球基底膜增厚，肾小球滤过膜受损，肾小管间质损伤。有研究表明，前列腺素、NO、肾素-血管紧张素系统参与肾小球的硬化[6]。

1.3遗传因素 有研究表明父母有糖尿病肾病的后代累计发病率增高[7]，该病在不同种族人群中的发病率亦有明显不同。

1.4免疫损伤 近年来的研究发现，糖尿病肾脏疾病的发生和发展可能与一些细胞因子及生长因子密切相关。其中ICAM-1的增长可促进肾小球处白细胞的黏附加速，使肾小球的损伤加速[8]。

2 DN的防治

糖尿病肾病诊断后应予包括控制饮食.自我管理、减低各种危险因素等综合治疗。近年来，药物抑制糖基化和氧化应激为DN治疗提供了的新途径和新思路。

2.1良好的血糖控制 血糖波动性越大，糖尿病微血管并发症的发生率越高，预后越差。血糖控制的目标应尽量达到空腹不超过6.1 mmol/L，餐后2h不超过7.8mmol/L。尽量避免血糖大幅波动。在降糖药的选择上，肾功能中度以上损害者，磺脲类药物要慎用。有明显DN者，首选胰岛素治疗[9]。胰岛素降糖不仅不良反应较口服降糖药少，还可改善肾脏供血、再灌注，预防和缓解ESRD的发生[10]。目前GLP-1作为一新型降糖药物，不建议CKD4-5期患者使用[11]。

2.2血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）及血管活性药物（PGEI）。这两类药物不仅有良好的降低系统高压作用，而且对出球小动脉的扩张作用大于入球小动脉，从而选择性的降低肾小球高压，改善肾小球内三高，改善肾小球血流动力学损害，抑制肾小球肥大，减少蛋白尿排泄，从而减低肾损害和延缓DN的进展。ARB的耐受性更好.不良反应少，可减少由ACEI类引起的咳嗽和血管神经性水肿。PGEI可直接作用于病变或痉挛血管，使血管扩张，同时抗血栓形成[12]，达到改善血液流变学，疏通微循环的作用。

2.3他汀类药物 糖尿病患者多存在脂代谢紊乱，有研究表明，他汀类可以通过抑制肾小球系膜细胞增殖及系膜区的扩增，调节肾脏血流，改善内皮功能，减轻肾小管间质损伤，从而延缓DN的发展[13]。

2.4低蛋白饮食 蛋白摄入量和UAER具有相关性，低蛋白饮食可减少DN患者GFR降低或改善肌酐清除率。前瞻性研究表明，低蛋白饮食可以减少DN患者ESRD或者死亡[14]。

2.54PPAR-Y激动剂 罗格列酮（RSG）是噻唑烷二酮类（TZD）药物之一。罗格列酮是一种胰岛素增敏剂，大量研究表明它具有独立于降酶之外的肾脏保护作用[15]。TZD为胰岛素增敏剂，主要经胆汁和粪便排出，通过改善胰岛素抵抗发挥降糖作用，可延缓DN的发展。

2.6抗氧化应激 醛糖还原酶抑制剂：依帕司他是一种新型醛糖酶抑制剂，它能阻断多元醇通路，通过有效抑制醛糖还原酶活性，减少山梨醇产生，防止组织中山梨醇积聚，从而减少糖尿病并发症的发生。抗氧化剂：硫辛酸通过降低患者体内氧化应激水平，改善血管内皮功能进而保护肾脏，延缓 DN的发生和发展[16]。

2.7糖基化阻断剂。有报道，葛根素可抑制糖尿病大鼠体内AGE形成，起作用与氨基胍相近，是目前公认的糖基化阻断剂[17]。有研究显示，葛根素和依那普利联合用药可使尿微量白蛋白明显减少，两者合用能进一步改善肾功能，延缓糖尿病的进展[14]。

2.8改善肾小球通透性 舒洛地特可通过抑制凝血因子和血小板聚集、激活循环中和血管壁的纤溶系统发挥作用，降低DN患者的蛋白尿。

2.9中西医结合治疗 有研究通过对DN患者静脉滴注刺五加注射液，4w后发现DN患者过氧化脂质（LPO）水平提高，超氧化物歧化酶（SOD）活性降低。提示DN发生发展过程中脂质过氧化增强.抗氧化能力减弱，而刺五加注射液能有效对抗脂质过氧化损伤[18]。有作者[19，20]研究发现.银杏叶提取物能显著降低早期DN的尿微量白蛋白排泄率。其机制可能与减低血清I¨、TNF_n、Ⅱ，-18的表达，抑制炎症反应有关。

2.10肾脏替代疗法 肾脏替代疗法包括血液透析、腹膜透析及肾脏移植。当糖尿病肾病患者达终末期肾病时，早期透析能提高患者的生活质量。

2.11干细胞治疗 干细胞是一类具有自我更新能力和多系分化的细胞，在特定微环境下可以向多种细胞分化。周虹[21]等通过心腔内注射将体外培养扩增的骨髓间充质干细胞植入糖尿病大鼠体内。通过示踪显示，骨髓间充质干细胞能够趋化到DN大鼠肾脏，可以暂时改善DN。目前干细胞治疗DN仍处于实验研究阶段。

总之，目前DN是糖尿病患者的严重并发症，严重影响糖尿病患者的生活质量，并且是其主要死亡原因。在治疗上还没有很好的治疗方法，进一步改善其治疗措施具有重要意义。

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