胃癌前病变免疫治疗进展
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【摘要】慢性萎缩性胃炎，胃癌的癌前病变，表现为一定程度的腺体萎缩，幽门螺旋杆菌感染和自身免疫性胃炎是两大主要病因。尽管针对前者清除幽门螺旋杆菌是常规措施，而后者无明确的病因治疗方式。自身免疫性胃炎主要为调节性T细胞和Th17细胞参与调控的Th1型反应。幽门螺旋杆菌相关萎缩性胃炎是胃癌的危险因素之一，自身免疫萎缩性胃炎也是1型胃类癌的危险因素之一。同时与肠嗜铬细胞样细胞引起的高胃泌素血症的慢性刺激有关。已有一些研究报道了通过特异性活性免疫疗法治疗胃癌，旨在改善免疫调节反应和增加循环肿瘤特异性T细胞。然而目前尚无研究报道胃类癌相关的免疫治疗。
【关键词】萎缩性胃炎；自身免疫性胃炎；胃癌；胃泌素17
doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2013.07.763文章编号：1004-7484（2013）-07-4135-02
慢性萎缩性胃炎作为胃癌前病变，主要特点是胃粘膜萎缩，表现为成熟腺体被纤维组织或肠型腺体替代，即肠上皮化生[1]。在这两种情况下，分泌胃酸及蛋白酶的先听总体比例减少并由无功能腺体替代。萎缩性胃炎的两个主要原因是幽门螺旋杆菌感染和自身免疫性胃炎。在长期感染状态下，前者诱导从胃窦及胃角切迹至胃体的腺体萎缩[2]。而后者的萎缩仅涉及到壁细胞，因此萎缩改变局限在胃体和胃底。幽门螺旋杆菌感染和自身免疫反应引起的胃腺体萎缩均是增加胃癌患病的危险因素。而严重程度取决于病变程度及萎缩的范围。
1幽门螺旋杆菌相关萎缩性胃炎和胃癌
胃癌仍然是世界范围内第二大癌症致死原因，约占新发癌症患者的8%[3]，其中90%的胃恶性肿瘤为腺癌。不同地理分布将胃癌区分为高风险区和低风险地区[3]，并且与幽门螺旋杆菌感染有关。其他因素包括环境因素（如饮食），幽门螺旋杆菌毒力，宿主免疫应答均有一定关系。虽然胃癌在男性更常见，但胃癌前病变并无性别差异。但患病率随着年龄增加，推测可能与更长时间的损伤因素暴露有关。
胃癌前病变进展到胃癌需要数十年时间，清除幽门螺旋杆菌后可以观察到肠上皮化生的逆转以及非浸润性肿瘤的转归。由于幽门螺旋杆菌基因组的遗传异质性，某些细菌致病因子如CagA，VacA，BabA和OipA均与癌前病变和癌症的发展有关，其中CagA会激活一系列信号途径进而促进炎症细胞和介质的增生和活化，VacA则通过促进细胞色素c的释放诱导细胞凋亡，从而影响炎症反应，抑制T细胞的活化和增殖。同时有研究发现幽门螺旋杆菌感染、幽门螺旋杆菌致病因子及宿主遗传背景，主要为单核苷酸多态性，如IL-1，IL-1RN，IL-8，IL-10，TNF-α及IFN-γ之间的相互作用也会促进癌症的转变。
2自身免疫性萎缩性胃炎
引起胃腺体萎缩的另一重要原因是自身免疫性胃炎。患者同时增加罹患胃癌和1型神经内分泌肿瘤的风险。由于异常免疫反应导致胃壁细胞减少，进而是胃酸分泌减少，增加胃泌激素的水平，引起高胃泌素血症，从而刺激胃体和胃底部的胃神经内分泌细胞，即肠嗜铬样细胞的增生。约70%的自身免疫性胃炎患者可检测到攻击胃壁细胞的自身抗体的存在。
3治疗
生长因子是关系到肿瘤细胞增殖和存活的重要细胞因子，其作为重要的治疗靶点在乳腺癌、肺癌、结肠癌中的研究早有报道。胃泌素是胃癌细胞的重要生长因子，研究已证实其对胃癌细胞的营养作用。胃泌素17是存在于循环系统中的胃泌素的主要形式。胃壁细胞通常表达有CCK-2受体，然而胃活检组织的免疫组化评估结果表明在向胃壁细胞肠嗜铬样细胞消失的腺体萎缩过程中，CCK-2受体的表达有所增加，而对胃泌素的研究表明，腺体萎缩的过程中胃泌素的表达水平也相应增高。此外，一项韩国的304例胃癌切除标本免疫组化研究结果表明约50%的肿瘤细胞表达CCK-2受体，同样有50%的肿瘤可以检测到胃泌素。有研究认为肿瘤细胞以自分泌或旁分泌方式分泌的胃泌素可以介导肿瘤血管生成，并通过CCK-2受体在癌症早期演进过程中发挥作用。基于以上观点，抑制胃泌素的产生或许可以延缓肿瘤发展或防止癌症的发展。
胃泌素-白喉类毒素免疫原（G17DT）促发的抗体能够与胃泌素17酰胺化的甘氨酸支链结合，抑制其营养作用的发挥。胃泌素还可以诱导对多种细胞毒性药物耐药反应，因此化疗和抗胃泌素疫苗的联合应用或许可以获得更佳的疗效。
首个G17DT研究以重度联合免疫缺乏症的小鼠为研究模型，并转染入人胃癌细胞系，研究结果发现5氟尿嘧啶联用亚叶酸钙可以提高小鼠生存率，这也是人胃肠道肿瘤的标治疗方案。目前已有一项II期临床试验研究浸润性胃癌患者，52例不同分期的胃癌患者分别在基线期、第2周和第6周肌肉注射G17DT疫苗。其中12例应用10μg，14例应用100μg，26例应用250μg的G17DT疫苗，60%的患者成功诱导出抗胃泌素17抗体。经检测抗体水平低于最大水平的25%的12例患者采用了最佳剂量，使用250μg的患者与10μg组患者比较，抗体反应效果更好，差异不具有统计学意义（P=0.06），同时该试验也报道了一些疫苗的副作用，包括发热、关节积液、注射部位疼痛、水肿等。Gilliam等报道的该研究表明，G17DT疫苗可以促进机体产生抗胃泌素的抗体且不引起有临床症状的免疫反应，其直接刺激免疫系统，抗胃泌素抗体提高3个单位后即可发挥作用，降低胃泌素与CCK-2受体之间的作用关系。
为了进一步研究G17DT在胃癌治疗中的作用，一项开放、国际多中心II期临床试验纳入了96例胃癌或胃食管癌患者，以评价G17DT、顺铂及5氟尿嘧啶联用治疗后患者的总反应率和生存率。G17DT的使用方案为以250μg剂量于基线期、第1周、第5周、第9周和第25周肌肉注射，若局部出现严重副反应则减少使用剂量。顺铂为100g/m2的剂量每4周使用，5氟尿嘧啶为1000mg/m2/天每4周使用。共有69%的患者抗胃泌素抗体滴度增加超过1个单位，这一水平已被认为可以活化足够数量的疫苗。尽管发生免疫反应的患者与未发生免疫反应患者之间的总生存率差异无统计学意义，但是对发生免疫反应的患者而言，进展时间明显长于未发生免疫反应的患者（中位进展时间：5.5vs2.1月；P=0.0005），前一组的总生存时间也长于后者（中位总生存时间：10.3vs3.8月；P
然而，不同病理类型的胃肿瘤与胃泌素之间的生物学关系又不相同。如I型胃类癌，属于一种较容易鉴别的神经内分泌肿瘤。由于胃泌素在肠嗜铬样细胞的增殖过程中起着至关重要的作用，而G17是G细胞分泌的胃泌素的最强活性形式。因此在评估I型胃类癌时，可以通过评价G17DT对病灶的治疗效果而达到间接评估结果。
在过去的几年中，一些研究已经开展了通过特异性主动免疫疗法来治疗胃癌，旨在提高癌症患者的肿瘤相关免疫反应。这些研究仍处于前期研究中，研究的目的主要是提高循环系统中肿瘤特异性T细胞的数量。方法之一是在肾癌的鼠模型中，通过使用环磷酰胺行非清髓的化疗减少淋巴细胞或放疗以形成淋巴细胞缺乏的环境。随后通过注射自身免疫细胞重建淋巴池。该研究显示无论初始免疫系统抑制后淋巴细胞恢复的程度如何，机体均会产生显著的抗肿瘤机能。目前还有一些研究在探索其他肿瘤相关抗原疫苗的潜在治疗作用，以通过减少或清除T辅助细胞或其他介质（如TGF-β）等发挥作用。研究者观察到，当阻断黑色素瘤肺转移的小鼠TGF-β途径时，抑制肿瘤敏感的抑制性T辅助细胞可以提高免疫治疗的治疗效果。
其他还鉴别了许多抗肿瘤治疗细胞靶点，如树突细胞、自然杀伤细胞等，并通过细胞毒性T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、基因工程T细胞等调控这些治疗靶点，但尚缺乏处理T细胞的有效方式，相关研究也未达到临床试验要求。当前已应用于临床的治疗措施如抗表皮生长因子的单克隆治疗，表皮生长因子属跨细胞膜的生长因子家族一员，其可以激活细胞内的酪氨酸激酶，进而通过表皮生长因子受体或TGF-β参与调解细胞凋亡、增殖、血管生成以及转移。抗表皮生长因子药物包括酪氨酸抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼等，以及单克隆抗体西妥昔单抗、马妥珠单抗和帕尼单抗等。还有一个治疗靶点是人表皮生长因子受体2，表皮生长因子家族的另一成员，可以被曲妥珠单抗阻断。此外，内皮生长因子是是治疗靶点之一，在血管生成过程中会上调，可以通过贝伐单抗阻断。
参考文献
[1]Correa P.The biological model of gastric carcinogenesis [J].IARC Sci.Publ，2004，157，301-310.
[2]Correa P.Human gastric carcinogenesis：a multistep and multifactorial process first American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention [J].Cancer Res，2002，（52）：6735-6740.
[3]Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics [J].CA Cancer J.Clin，2011，61（2）：6990.