基于PPARs靶标改善胰岛素抵抗的中药活性成分研究进展
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[摘要]过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是一类与糖脂代谢、胰岛素敏感性有关的核转录因子，激活PPARs靶标可以治疗由胰岛素抵抗引起的2型糖尿病、肥胖、高血压等代谢性疾病。中药治疗胰岛素抵抗具有多层次且持久温和的优点，近年来有文献报道，多种中药活性成分被证明能够通过激活PPARs靶点改善胰岛素抵抗，引起国内外广泛关注。该文概述了胰岛素抵抗与PPARs的病理机制，总结了以PPARs为靶标改善胰岛素抵抗的中药活性成分，为开发中药新药提供一定参考。
[关键词]PPARs靶标；中药；活性成分；胰岛素抵抗；糖脂代谢；2型糖尿病
胰岛素抵抗是2型糖尿病的一个早期主要病理特征，还会导致肥胖、脂质代谢异常、高血压、动脉粥样硬化、多囊卵巢综合征等代谢性疾病[1]。研究发现，核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）可作为药物靶标改善胰岛素抵抗，调节糖脂代谢。目前，基于ppars结构设计治疗胰岛素抵抗的西药主要是噻唑烷二酮类，该类药物中罗格列酮和吡格列酮已上市，可有效降低血浆中甘油三酯的水平和胰岛素抵抗，但可能引起肥胖、水肿，少量肝毒性等不良反应[2-3]。近年来，研究发现很多中药活性成分可以激活PPARs靶点，这对开发治疗胰岛素抵抗的中药新药具有重要价值。
1胰岛素抵抗
胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）是指正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的现象，由环境因素、遗传因素、混合性因素几大类引起[4]。胰岛素的靶器官主要有脂肪细胞、肌肉细胞和肝脏细胞。脂肪细胞是胰岛素作用的重要靶点和糖脂代谢的主要场所，一旦脂肪细胞出现胰岛素抵抗，葡萄糖摄取就会减少，血浆中甘油三酯（TG）增加，游离脂肪酸（FFA）明显升高。脂肪细胞还能分泌多种与胰岛素抵抗密切相关的细胞因子，某些脂肪细胞因子及过度分泌的FFA会对胰岛β细胞产生毒性，加重糖脂代谢的紊乱[5]。
2PPARs及配体介绍
核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisomeproliferators-activatedreceptors，PPARs）属于核受体超家族的成员。PPARs包括3种亚型，PPARα，PPARβ（或称PPARδ）以及PPARγ，这3种亚型在结构及功能上均有差异[6]。PPARα主要表达于脂肪酸分解代谢速度较快的棕色脂肪细胞中，其次表达于肝、肾、心脏、骨骼肌细胞中，PPARα可以通过多种途径调节胆固醇和游离脂肪酸[7]。PPARβ的表达较为广泛，在脂肪酸的分解代谢、能量代谢及胆固醇逆向转运中起一定作用，但缺乏强有力和选择性的配体。PPARγ根据其mRNA启动子和拼接方式不同可分为PPARγ1，PPARγ2，PPARγ3，PPARγ44个亚型，主要表达于脂肪组织中，其次表达于肾、脾、肝脏、小肠、骨骼肌和巨噬细胞中，已被证明对调节糖脂代谢有着重要的作用[8]。PPARs存在天然配体和人工合成配体2类，天然配体如脂肪酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、前列腺素等，人工合成配体如噻唑烷二酮类降糖药物和贝特类降脂药物，有些中药活性成分也可作为PPARs的配体[9]。PPARs与配体结合后被激活，再与维甲酸（RXR）受体形成异源二聚体，激活细胞转录机制，导致下游基因表达发生变化，从而调控一系列代谢过程，如糖脂代谢，抗炎作用，脂肪形成及胰岛素敏感性等[10]。
3PPARs与胰岛素抵抗的关系
PPARs可以被看作胰岛素抵抗的重要治疗靶点，其激动剂可通过多种途径改善胰岛素的敏感性。其中PPARγ与胰岛素抵抗机制的相关文献报道较多，第1种可能的机制，药理性激活脂肪组织中PPARγ水平，提高细胞储脂功能，增加脂肪组织中TG含量，降低血液、肝脏、肌肉中FFA和TG的含量，从而降低肝脏和肌肉的脂毒性作用，增加胰岛素敏感性。第2种可能的机制，PPARγ激动剂通过调节脂肪细胞分泌的细胞因子改善胰岛素敏感性，这些因子包括肿瘤坏死因子-α（tumorneerososfactoralpha，TNF-α）、瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）、抵抗素（resistin）等，它们经血液循环到达其他组织，对糖脂代谢系统产生影响[11]，比如PPARγ通过抑制JAK-STAT途径减少瘦素合成，从而阻断瘦素对胰岛素分泌的抑制作用[12]。第3种可能的机制，PPARγ通过直接激活胰岛素信号转导通路PI-3K/PKB（磷脂酰肌醇激酶-3激酶/蛋白激酶B）途径，增加外周组织GLUT-4的基因表达，从而促进对葡萄糖的转运和摄取，减轻胰岛素抵抗[13]。
4中药活性成分激活PPARs的现状
目前，已发现红景天提取物[14-15]、银杏叶提取物[16-17]、余甘子提取物[18]等对大鼠的胰岛素抵抗具有显著的改善作用，可以明显降低高脂饮食诱导的高脂胰岛素抵抗大鼠血清中TG，TC及FFA浓度，降低FINS水平，调节FPG平衡，增加GIR，上调PPARγ的mRNA表达，从而提高胰岛素敏感性。此外，人参皂苷能够上调糖尿病患者细胞内PPARγ的表达水平，激活促进肝脏组织PI3K磷酸化及肌肉组织GLUT-4的表达，从而产生对糖脂代谢有益的调节[19]。小檗碱能够促进葡萄糖摄取，抑制脂肪细胞分化和相关基因PPARγ和CAAT/EBPα的mRNA表达水平，其改善胰岛素抵抗的作用机制不同于PPARγ激动剂罗格列酮，在促进细胞葡萄糖摄取的同时不会导致脂质的聚积[20-22]。熊果酸具有PPARα/γ双重激动作用，可以通过激动PPARα/γ从而抑制调节肝内糖异生的重要限速酶PEPCK的表达，具有在增强胰岛素敏感性同时不增加体重的优势[23-25]。本文将近年来基于PPARs靶标改善胰岛素抵抗的中药活性成分总结见表1。
5小结
中药治疗由胰岛素抵抗产生的2型糖尿病等代谢性疾病，具有双向调节、多层次、多靶点、毒副作用少的优势，从根本上改善胰岛素抵抗，具有西药无法比拟的独特优点。PPARs作为治疗此类疾病的关键靶标，正受到科研工作者的极大关注。目前，已发现多种激活PPARs靶点的中药活性成分，如葛根素、人参皂苷、黄芪多糖、小檗碱、白藜芦醇等，但大部分研究处于初步探索阶段，仍存在一些不足，如中药活性成分数量多且结构复杂，其改善胰岛素抵抗的作用机制不够确切，相关临床研究较少。随着胰岛素抵抗及PPARs研究的不断深入，从天然产物中寻找并开发新型的PPARs天然激活剂，对更加安全有效地治疗2型糖尿病、改善脂肪代谢紊乱等相关疾病具有重要的意义。
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