药对研究(Ⅷ)
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[摘要]丹参-红花是著名的活血药对，丹参活血化瘀，红花活血通络，二者均为活血要药。丹红注射液是把丹参与红花按科学配方提取精制而成，是二者配伍的典型应用，主要用于治疗脏器供血不足和缺血梗塞性疾病，能够明显缓解心绞痛症状，改善心肌缺血，消退动脉粥样硬化斑块，抗血栓等。该文从功效物质、配伍效应与相关机制、临床应用方面对丹参-红花药对的近期研究进展进行了系统的阐述，以期进一步提升该药对的基础研究与应用水平。
[关键词]丹参；红花；药对；丹红注射液；功效物质；配伍效应；临床应用
[收稿日期]2013-09-11
[基金项目]国家科技支撑计划项目（2008BAI51B01）
[通信作者]*唐于平，Tel： （025） 85811695，E-mail： 丹参为唇形科植物丹参Salvia miltrorrhiza Bge.的干燥根及根茎，始载于《神农本草经》，列为上品，味苦性微寒，具有活血通经、清心除烦、养血安神的功效。药理研究表明，丹参中水溶性酚酸类成分，如丹参素、迷迭香酸、紫草酸和丹酚酸B等，是丹参活血化瘀功效的主要有效成分[1-2]。红花为菊科植物红花Carthamus tinctorius L.的管状花，味辛性温，为主要活血化瘀中药之一。水溶性的红花黄色素类成分被认为是红花的主要有效成分，如羟基红花黄色素A等，常用于血脉闭塞、跌打损伤、疮疡肿痛[3-4]。二药皆入心、肝经，相辅祛瘀生新，除邪不伤正，两药合用滋补肝肾、活血祛瘀、通脉疏络、安神宁心。目前市场上中成药大品种丹红注射液就是由丹参-红花药对制备而得，用于治疗全身脏器供血不足和缺血梗塞性疾病。现代研究表明，丹红注射液主要有效成分为丹参酮、丹参酚酸、红花黄色素、红花酚苷和儿茶酚等，具有扩张血管、改善微循环、抗动脉粥样硬化、减少氧自由基、保护血管内皮、抗血小板集聚等作用[5-7]；大量临床研究表明，丹红注射液可广泛应用于全身脏器供血不足，对梗塞性供血不足（脑梗、心梗）效果尤为显著。基于丹红注射液良好的治疗作用与巨大的市场份额，丹参-红花药对的功效物质和作用机制研究已成为中医药学界关注的热点。本文将从功效物质、配伍效应与相关机制、临床应用方面对丹参-红花药对的最新研究进展进行分析与论述，以期为更好地应用这一著名药对奠定坚实的基础。
1功效物质基础
不论单味药还是药对或复杂方剂，其临床疗效都是通过活性成分或活性成分群的整体作用产生的。丹参-红花药对中丹参的有效成分主要分脂溶性和水溶性2类，脂溶性成分包括多种菲醌类物质，如丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮、二氢丹参酮Ⅰ、异丹参酮Ⅰ、异丹参酮Ⅱ等；水溶性成分多为多聚酚酸类成分，主要有丹参素、原儿茶醛、咖啡酸、丹酚酸等[8]。红花主要含黄酮类物质、脂肪酸、色素、挥发油等多种活性成分，其中醌式查尔酮类化合物红花黄色素如羟基红花黄色素A、红花黄色素A、红花黄色素B等是主要有效成分，是红花发挥药效的主要物质基础。丹参-红花药对配伍比例变化对其主要活性成分影响比较明显。张荣等[9]研究结果表明丹参与红花的配伍比例由1∶1升至2∶1时，共煎液中丹参素钠的含量基本按正比例增长，但当两者的比例增加至3∶1时，丹参素钠的含量明显低于正比增长。故丹参与红花合用时，两者的配伍比例最好控制在1∶1～2∶1，此比例有利于丹参有效成分丹参素钠的溶出。另有研究发现羟基红花黄色素A（HSYA）单味药和药对静脉给药后在大鼠体内的药动学过程基本一致[10]。
2配伍效应与作用机制
丹红注射液由丹参、红花经过现代工艺提取精制而成，具有活血化瘀、通脉舒络之功效。现代研究显示丹红注射液具有抗血小板聚集、保护血管内皮细胞、抗炎症损伤、抗氧化应激、抗细胞凋亡及促进神经再生等作用，被广泛用于治疗冠心病、心绞痛、病毒性心肌炎等心血管系统疾病及脑供血不足、脑梗死等缺血性脑血管疾病，药理作用及临床疗效均十分显著。
2.1抗血小板聚集作用现代研究表明丹参可促进受损的血管内皮细胞的修复；红花含有红花黄色素及红花醌苷，红花黄色素能抑制二磷酸腺苷（ADP），可显著降低血浆的血栓烷素A2（TXA2）水平，提高红细胞、血小板环磷酸苷浓度，抑制血小板过度激活，减少血小板黏附、聚集，增加红细胞变形能力，提升纤维蛋白的溶解活性，具有防止血栓的形成和发展或促进血栓溶解的作用。红花醌苷能扩张冠状动脉，改善血液循环。付樱等[11]研究发现丹红注射液各剂量组均可显著降低家兔血小板聚集率，抑制家兔血栓形成，减轻血栓湿重等作用，且具有一定的量效关系。任旷等[12]研究发现丹红注射液能降低急性血瘀证大鼠的全血黏度，降低大鼠的全血还原黏度、红细胞聚集指数、电泳指数，即能显著降低红细胞的聚集程度，明显改善血液黏度。刘剑刚等[13]通过丹参、红花水溶性组分及配伍对大鼠心肌缺血再灌注损伤作用的实验研究发现，丹参与红花配伍组分能显著降低血小板最大聚集率、6-酮-前列腺素（6-keto-PGF1α）的含量及血栓素B2（TXB2）的含量。王晓焕等[14]研究结果表明丹红注射液具有改善慢性脑供血不足脑血流动力学和降低血液黏稠度的作用。以上结果提示丹红注射液对心脑血管疾病起着根本的治疗作用。
2.2对血管内皮的保护作用近年来随着对血管内皮细胞功能认识的不断深入，内皮功能不全在冠心病、动脉粥样硬化、冠状动脉痉挛及缺血性脑血管疾病的病理机制中起关键作用。丹红注射液能抑制血管内皮细胞凋亡，促进内皮细胞生长。满永等[15]通过观察低密度脂蛋白和无血清培养刺激下人脐静脉内皮细胞内活性氧、NADPH氧化酶4（NOX4）mRNA水平和细胞凋亡的变化，发现丹红注射液能有效抑制高脂及缺血状态下NOX4 mRNA的表达水平，从而抑制人脐静脉内皮细胞内活性氧的产生及细胞凋亡，对内皮细胞起到很好的保护作用。罗海明等[16]研究发现丹红注射液具有明确的促血管新生作用，且具有量效关系，作用机制可能与其促进血管内皮分泌血管内皮生长因子有关。龚跃波等[17]认为内皮细胞损伤所致的内皮功能障碍是冠心病形成的早期表现，而一氧化氮（NO）产生的减少是内皮功能障碍早期典型的特征之一。血浆内皮素（ET）也是血管内皮细胞分泌的活性物质，它是目前最强的缩血管物质之一，其生理效应是拮抗NO，两者的动态平衡对维持心血管系统恒定的舒张状态，调节血管基础张力起着重要作用。早期冠状动脉硬化和动脉内皮功能不全的患者血液中的ET水平明显升高，丹红注射液能明显调节血管内皮细胞生成和释放NO及ET水平的功能，抑制NO的降低，阻止血浆ET的持续升高，从而有保护血管内皮细胞功能的作用。王少兰等[18]通过观察丹红注射液治疗急性脑梗死患者的临床疗效及对血管内皮功能及NO的水平的影响，发现丹红注射液治疗急性脑梗死疗效良好，能改善血管内皮细胞功能。
2.3抗炎症损伤作用丹红注射液可以有效降低血清C反应蛋白（CRP）浓度，减轻炎症反应；可以调节细胞因子的分泌，抑制炎性因子的释放。梅发光等[19]用丹红注射液治疗不稳定型心绞痛（UAP）患者，结果表明该药短期干预治疗能降低UAP患者血清高敏C反应蛋白（hs-CRP）、血浆内皮质素（ET）与纤维蛋白原水平，通过保护血管内皮、抗凝及溶解血栓作用，防止或减轻心绞痛发作。王天虎[20]通过观察丹红注射液对急性脑梗死患者血清炎症因子水平的影响，发现丹红注射液能降低急性脑梗死患者血清超敏C反应蛋白（Hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的水平，提示丹红注射液具有一定的抗炎作用。闻公灵等[21]通过探讨丹红注射液对脑缺血再灌注损伤大鼠细胞间黏附分子-1（ICAM-1）表达和白细胞浸润的影响，发现丹红注射液可以降低缺血再灌注脑组织ICAM-1及中性粒细胞的浸润的表达，提示丹红注射液可能激活了机体的内在保护作用，阻断了脑缺血再灌注损伤时的炎性级联反应，从而发挥了保护作用。董玉梅等[22]发现采用丹红注射液治疗急性脑梗死患者后，TNF-α、白细胞介素-10（IL-10）和Hs-CRP水平较治疗前显著降低，表明丹红注射液能够减少急性脑梗死炎症细胞因子表达、改善脑血流灌注，从而保护脑神经组织。
2.4抗氧化应激作用Ma X J等[23]研究发现，丹红注射液可以提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性，减少丙二醛（MDA）的含量，从而减轻氧自由基对脑组织的毒害，并有效清除缺血再灌注后自由基对神经细胞的继发损伤。金波等[24]研究发现丹红注射液能降低脑组织单胺氧化酶（MAO）活力，MDA含量，提高SOD活性，说明丹红注射液能促进脑缺血后神经功能恢复，减小梗死体积，对大鼠缺血再灌注损伤有一定保护作用。He Y等[25]研究发现丹红注射液能显著增加脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织内6-酮-前列腺素F1α的水平及SOD的活性，说明丹红注射液对脑缺血再灌注大鼠有保护作用。
2.5抗细胞凋亡与促进神经再生作用神经元凋亡在脑缺血再灌注继发的神经损伤机制中起着重要的作用，因此抑制神经元凋亡、防治脑缺血再灌注继发神经元损伤成为研究抗脑损伤的热点。He Y等[25]应用线栓法制作大鼠局灶性脑缺血再灌注模型，测定脑缺血再灌注损伤大鼠血浆中组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和纤溶酶原激活物抑制因子（PAI）的活性及Bcl-2蛋白和Bax蛋白的表达。结果发现，PAI/t-PA在丹红注射液组中均显著升高且呈剂量依赖性；丹红注射液各剂量组Bax蛋白表达显著降低，Bcl-2蛋白表达显著增加，Bcl-2/Bax显著升高。以上结果显示，丹红注射液对脑缺血再灌注大鼠具有明显的保护作用，这与其抗凝血、抗血栓、抗纤溶和抗氧化性能密切相关；此外，丹红注射液各剂量组Bax蛋白表达的显著减少和Bcl-2表达的增加，提示丹红注射液在保护神经系统、抑制细胞凋亡的形成中也起着重要的作用。王彦平等[26]研究发现丹红注射液可抑制凋亡诱导因子（AIF）的表达，减少神经元的凋亡，对大鼠脑缺血再灌注具有抗脑损伤作用。范磊等[27]研究发现丹红注射液组各时间点半胱氨酸-天胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）和TUNEL阳性细胞的吸光度值较模型组明显降低，生存素（survivin）的吸光度值较模型组明显升高，说明丹红注射液对大鼠脑缺血再灌注损伤有保护作用，其作用机制可能与丹红注射液促进Survivin的表达，抑制Caspase-3表达，减轻迟发性神经元的凋亡有关。另外多项研究结果表明丹红注射液在促进轴突再生和突触的修复与重建方面发挥着重要的作用。如米秀娟等[28]研究发现丹红注射液可上调大鼠脑缺血周围皮质区生长相关蛋白-43（GAP-43）和mRNA水平，促进轴突再生，加速神经功能恢复，对脑缺血后神经再生具有一定的促进作用。
3丹参-红花药对的临床应用
3.1冠心病张文刚[29]通过临床试验发现丹红注射液和丹参注射液都对冠心病有明显的治疗作用，而且丹红注射液疗效优于丹参注射液，未发现明显毒副作用，使用安全简便，疗效确切，值得临床推广应用。李海良[30]通过临床试验发现治疗冠心病心绞痛可以先进行常规治疗，再进行丹红注射液治疗，安全性和治疗效果都很好，值得临床推广。
3.2不稳定型心绞痛陈维琴等[31]将108例不稳定性心绞痛患者随机分为组1（丹参组，30例）、组2（红花组，30例）、组3（联合使用丹参红花组，48例）。治疗后结果显示，心电图疗效：组1总有效率76.7%，组2总有效率83.3%，组3总有效率93.8%，差异有显著统计学意义；心绞痛缓解情况：组1总有效率76.7%，组2总有效率86.7%，组3总有效率95.3%；治疗前后硝酸甘油停减率：组1总有效率50.0%，组2总有效率60.0%，组3总有效率83.3%。这些研究结果很好地说明了丹参-红花药对组合应用的优效性明显。张变花[32]随机将120例不稳定型心绞痛患者分为常规组（对照组）及丹红注射液组（治疗组）。结果发现：心绞痛临床症状，治疗组显效30例，有效26例，无效4例，总有效率为93.33%。对照组显效24例，有效20例，无效16例，总有效率为73.33%，2组有效率比较有统计学意义；心电图比较，治疗组显效28例，有效29例，无效3例，总有效率为95.00%，对照组效20例，有效22例，无效18例，总有效率为70.00%，2组有效率比较有统计学意义。表明药对丹参-红花对不稳定性心绞痛患者有显著的疗效。
3.3心肌梗死杜世国[33]将128例心肌梗死前综合征患者随机分为对照组（给予常规治疗，50例）和治疗组（在常规治疗基础上加复方丹参注射液和红花注射液，78例），结果显示，治疗组显效26例（33.3%），有效46例（59.0%），无效6例（7.7%）总有效72例（92.3%）；对照组显效12例（24.0%），有效21（42.0%），无效17（34.0%），总有效33例（66.0%）。说明丹红注射液对心肌梗死有显著疗效。
3.4脑梗死吕秀霞等[34]对急性脑梗死患者216例中106例给予丹红注射液治疗组；观察组110例给予舒血宁注射液。结果发现丹红组106例中，基本痊愈35例，显效44例，有效18例，无效9例，总有效率91.7%。对照组110例中，痊愈24例，显效29例，有效39例，无效18例，总有效率83.8%。说明丹红注射液治疗较舒血宁注射液效果好，提示丹红注射液治疗脑梗死具有较好的疗效，特别是基层医院适合应用，并且不良反应少，安全有效。张玉红等[35]将94例腔隙性脑梗死患者随机分为治疗组（丹红注射液治疗）与对照组（血栓通注射液治疗），结果发现，治疗组30例，治愈17例，显效24例，有效16例，无效7例，总有效率为89.06%；对照组64例，治愈4例，显效8例，有效9例，无效9例，总有效率为70.00%；2组比较差异有统计学意义。以上结果显示，丹红注射液治疗腔隙性脑梗死临床疗效明显优于血栓通注射液，可广泛应用于临床。
3.5其他王雪梅[36]将98例慢性心力衰竭患者随机分为2组，均予常规抗心衰治疗，治疗组加用丹红注射液治疗，结果发现丹红注射液组显效29例（58%），有效18例（36%）无效3例（6%）。总有效率94%。对照组显效16例（33.33%），有效14例（29.17%），无效18例（37.5%），总有效率62.5%。另外丹红注射液还可用于治疗扩张型心肌病左心功能不全、急性缺血性脑卒、非ST段抬高急性冠脉综合症、肺心病、Ⅱ型糖尿病肾病、气滞血瘀型血管性痴呆、紧张性头痛、劲椎病、急性痛风等。
4结语
丹参-红花是著名的活血药对，中药丹参的主要功效是活血化瘀，而红花具有活血通络、祛瘀止痛之功效，二者均为活血的常用药。这2味药经常同时出现在许多活血化瘀方中，丹红注射液就是二者配伍的典型应用。丹红注射液的应用重点是治疗脏器供血不足和缺血梗塞性疾病，能够明显缓解心绞痛症状，改善心肌缺血，消退动脉粥样硬化斑块，抗血栓。丹红注射液的临床有效应用也很好地诠释了“供血不足乃万病之源”、“脑心同治”的医学理念。2007年，丹红注射液入选“第三届百姓放心药药品”10大中药注射液之一，目前已进入全国的省市医保目录、新农合目录，一直是步长制药的重拳产品，2012年销售额已经突破50亿元。自主科技创新是医药企业跨越式发展的关键，丹红注射液作为中药研发的典范，将激励更多中药新药的研制与创新，进一步发挥中医药的特色优势。
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