表观遗传学意义
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表观遗传学意义范文第1篇
在Watson和Crick发现DNA双螺旋结构后的50多年里，基因工程药物在治疗人类疾病中逐渐占据一席之地，人类基因组计划的完成为基因治疗开辟了更广阔的空间。近年来随着遗传学的新兴学科——表观遗传学在人类疾病治疗方面获得了越来越多的证据[1]。它从分子水平上揭示复杂的临床现象，为解开生命奥秘及征服疾病带来新希望。
表观遗传学是研究没有DNA序列变化的情况下，生物的表型发生了可遗传改变的一门学科[2]。表观遗传学即可遗传的基因组表观修饰，表观修饰包括：DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、X染色体失活、基因组印记、非编码RNA调控等[3]，任何一方面的异常都可能导致疾病，包括癌症、染色体不稳定综合征和智力迟钝[4]等。表观遗传的改变是可逆的，这就为治疗人类疾病提供了乐观的前景。本文从表观遗传学与人类疾病、环境与表观遗传学的关系以及表观遗传治疗3个方面进行综述。
1 表观遗传学修饰与人类疾病
1.1 DNA甲基化相关疾病
DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMTs)的催化下，将甲基基团转移到胞嘧啶碱基上的一种修饰方式。它主要发生在富含双核苷酸CpG岛的区域，在人类基因组中有近5万个CpG岛[5]。正常情况下CpG岛是以非甲基化形式(活跃形式)存在的，DNA甲基化可导致基因表达沉默。DNMTs的活性异常与疾病有密切的关系，例如位于染色体上的DNMT3B基因突变可导致ICF综合征。有报道[6]表明，重度女袭性牙周炎的发生与2条X染色体上TMP1基因去甲基化比例增高有关。DNMT基因的过量表达与精神分裂症和情绪障碍等精神疾病的发生也密切相关。风湿性疾病等自身免疫性疾病特别是系统性红斑狼疮(SLE)与DNA甲基化之间关系已经确定[7]，在SLE病人的T细胞发现DNMTs活性降低导致的异常低甲基化。启动子区的CpG岛过度甲基化使抑癌基因沉默，基因组总体甲基化水平降低导致一些在正常情况下受到抑制的基因如癌基因被激活[8]，都会导致细胞癌变。
1.2 组蛋白修饰相关疾病
组蛋白的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等，组成各种组蛋白密码。其中，研究最多的是乙酰化、甲基化。一般来说，组蛋白乙酰化标志着其处于转录活性状态;反之，组蛋白低乙酰化或去乙酰化表明处于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。乙酰化修饰需要乙酰化转移酶(HATs)和去乙酰化酶(HDACs)参与。组蛋白修饰酶异常可导致包括癌症在内的各种疾病，例如，H4K20的三甲基化是癌症中的一个普遍现象。甲基化CpG2结合蛋白2(MeCP2)可使组蛋白去乙酰化导致染色质浓缩而失活，其中Rett综合征就是MeCP2的突变所致。
1.3 染色质重塑相关疾病
染色质重塑是DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑复合物的共同作用。它通过影响核小体结构，为其他蛋白提供和DNA的结合位点[9]。其中染色质重塑因子复合物主要包括SWI/SNF复合物和ISW复合物。染色质重塑复合物如果发生突变，可导致染色质不能重塑，影响基因的正常表达，导致人类疾病。如果突变引起抑癌基因出现异常将导致癌症，例如：小儿科癌症中检测到SNF5的丢失。编码SWI/SNF复合物相关的ATP酶的基因ATRX、ERCC6、SMARCAL1的突变可导致B型Cockayne综合征、Schimke综合征甚至肿瘤。ATRX突变可引起DNA甲基化异常，从而导致数种遗传性的智力迟钝疾病如:X连锁α2地中海贫血综合征和SmithFinemanMyers综合征，这些疾病与核小体重新定位的异常引起的基因表达抑制有关[10]。
1.4 X染色体失活相关疾病
哺乳动物雌性个体不论有多少条X染色体，最终只能随机保留一条的活性。X染色体失活由X失活中心(Xic)调控，Xic调控X染色体失活特异性转录基因(Xist)的表达。X染色体的不对称失活可导致多种疾病，例如男性发病率较高的WiskottAldrich综合征是由于WASP基因突变所致。X染色体的PLP基因突变失活常导致PelizaeusMerzbacher病;X染色体的MeCP2基因突变失活导致Rett综合征[11]。在失活的X染色体中，有一部分基因因逃避失活而存在2个有活性的等位基因，使一些抑癌基因丧失功能，这是引发女性癌症的一个重要原因[12]。
1.5 基因组印记相关疾病
基因组印记是指二倍体细胞的一对等位基因(父本和母本)只有一个可以表达，另一个因表观遗传修饰而沉默。已知在人体中有80多种印记基因。印记丢失导致等位基因同时表达或有活性的等位基因突变，均可引起人类疾病。一些环境因素，如食物中的叶酸也会破坏印记。印记丢失不仅影响胚胎发育，并可诱发出生后的发育异常。如果抑癌基因中有活性的等位基因失活可导致癌症的发生，如IGF2基因印记丢失导致的Wilms瘤[13]。15号染色体的表观遗传异常可导致PraderWilli综合征(PWS)和Angelman综合征(AS)，PWS是由于突变导致父本表达的基因簇沉默，印记基因(如SNURF/SNRPN)在大脑中高表达所致;AS是由于母本表达的UBE3A或ATP10C基因的缺失或受到抑制所致。Beckwithweideman综合征(BWS)是11号染色体表观遗传突变引起印迹控制区域甲基化的丢失，导致基因印记丢失引起[14]。
1.6 非编码RNA介导相关疾病
功能性非编码RNA分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。长链RNA对染色质结构的改变起着重要的作用。短链RNA对外源的核酸序列有降解作用以保护自身的基因组。小干涉RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)都属于短链RNA，在人类细胞中小片段的siRNA也可以诱导基因沉默。miRNA能够促使与其序列同源的靶基因mRNA的降解或者抑制翻译，在发育的过程中起着关键性作用。转录的反义RNA可以导致基因的沉寂，引起多种疾病，如使地中海贫血病人的正常球蛋白基因发生甲基化。由于miRNA在肿瘤细胞中的表达显著下调，P53基因可通过调控miRNA34ac的表达治疗肿瘤。在细胞分裂时，短链RNA异常将导致细胞分裂异常，如果干细胞发生这种情况也可能导致癌症。
2 环境表观遗传学
对多基因复杂症状性疾病来说，单一的蛋白质编码基因研究远远不能解释疾病的发生机理，需要环境与外界因素的作用才会发病。疾病是外界因素与遗传因素共同作用的结果。流行病学研究已经证实，人类疾病与环境有明确的关系，高血压、中风、2型糖尿病、骨质疏松症等疾病的发病率与环境有着密切的关系[15]。特别是在发育初期，不利的环境、 营养的缺乏都有可能导致出生低体重、早产、胎儿发育不成熟等[16]。环境与DNA甲基化的关系一旦建立，将为环境射线暴露与癌症发生提供依据[17]。
环境污染等不利因素均有可能增加基因的不稳定性，每个人对环境和饮食的敏感性可因先天遗传不同而不同，环境因素与个体遗传共同作用，决定潜在表观遗传疾病的危险性。有人推测上述因素肯定会在我们基因组上遗留下微量的基因表遗传学痕迹[1]。随着年龄增长，DNA甲基化等化学修饰改变也在长时间中错误积累，这也有助于解释为什么很多疾病总是在人进入老年后才发生。由此可见，如果改变不良生活习惯、减少环境污染，都有可能降低表观遗传疾病的发病率。因此研究环境与表观遗传改变的关系对于预防和治疗人类疾病都有着重要的意义。
3 表观遗传学药物
人类许多疾病都可能具有表观遗传学的改变，表观遗传学治疗研究如火如荼。已经发现许多药物可以通过改变DNA甲基化模式或进行组蛋白的修饰等来治疗疾病。目前，很多药物处于研制阶段，尽管其有效性尚未得到充分证实，但给癌症、精神疾病以及其他复杂的疾病的治疗带来了希望。
3.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂
目前发现的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC Inhibitor)有近百种。其中FK228主要作用机制是抑制肿瘤细胞内组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性，引起乙酰化组蛋白的积聚，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞周期阻滞、促进细胞凋亡或分化等作用[18]。FK228单独用药或与其他药物或方法联合应用表现出良好的抗肿瘤作用，同时还可阻碍血管生成，具有抑制肿瘤转移、逆转耐药性、调节免疫力等作用。FK228还具有治疗炎症、免疫性疾病、视网膜新生血管疾病及神经系统等多种疾病的药理学作用。
3.2 DNA甲基转移酶抑制剂
核苷类DNA甲基转移酶抑制剂作用机理是在体内通过代谢形成三磷酸脱氧核苷，在DNA复制过程中代替胞嘧啶，与DNMTs具有很强的结合力。核苷类似物5氮杂胞苷(5azacytidine)是第一个发现的甲基化抑制剂，最初被认为是细胞毒性物质，随后发现它可抑制DNA甲基化和使沉默基因获得转录性，用于治疗高甲基化的骨髓增生异常综合征，低剂量治疗白血病。其他核苷类DNA甲基转移酶抑制剂有5氮2脱氧核苷(5aza2′deoxycytidine)，Zebularine(5azacytidine的衍生物)[19]，5Fluoro2′deoxycytidine，RG108，Procainamide，Psammaplins(4aminobenzoic acid衍生物)，MG98(寡聚核苷酸)等。DNA甲基化抑制剂Procainamide可用于抗心律失常。另外在茶叶和海藻中提取的EGCG也显示具有体外活性。临床中应用反义寡核苷酸对DNA甲基转移酶进行抑制正在进行实验。
3.3 联合治疗
DNA甲基化抑制剂与HDAC抑制剂联合应用治疗疾病可能具有协同作用。进行表观修饰治疗后的细胞可能对于化疗、干扰素、免疫治疗更具有敏感性。在癌症的治疗方面，应当包括遗传治疗和表观遗传治疗两个方面，同时运用两种或两种以上表观修饰的方法对病人进行治疗对人类疾病意义重大。
3.4 其他方法
人胚胎干细胞保留有正常基因印记，这些干细胞可能具有治疗意义[20]。另外，在女性细胞中非活性的X染色体中存在正常的野生型基因，如果选择正确的靶点，就有可能激活这个正常但是未被利用的野生型基因，从而对其进行基因治疗。有报道[21]运用RNAi技术沉默胰岛β细胞相关基因，抑制胰岛淀粉样形成可能用来治疗糖尿病。短链脂肪酸(SCFAs)丙戊酸钠用于抗癫痫，丁酸可用来治疗结肠癌[22]等。siRNA可在外来核酸的诱导下产生，通过RNA干扰(RNAi)清除外来核酸，对预防传染病有重要作用。目前，RNA干扰已大量应用于包括肿瘤在内的疾病研究，为一些重大疾病的治疗带来了新的希望。
4 结 语
从表观遗传学提出到现在，人们对表观遗传学与人类疾病的发生有了更深入的认识。人类表观基因组计划(human epigenome proiect，HEP)已经于2003年开始实施，其目的是要绘制出不同组织类型和疾病状态下的人类基因组甲基化可变位点(methylation variable position ，MVP)图谱。这项计划可以进一步加深研究者对于人类基因组的认识，为表观遗传学方法治疗人类复杂疾病提供蓝图[1]。但是，表观遗传学与人类生物学行为(临床表型)有密切关系，人类对表观遗传学在疾病中的角色研究还处于初级阶段。应更进一步研究表观遗传学机制、基因表达以及与环境变化的关系，有效减少表观遗传疾病的发生风险，努力探索这片造福人类的前沿领域。
参考文献
[1] DAVID R，MELLISSA M. Epigenetic and human disease:translating basic biology into clinical applications[J]. CMAJ， 2006，174(3):136-146.
[2] 董玉玮，候进惠，朱必才，等.表观遗传学的相关概念和研究进展[J].生物学杂志，2005，22(1):1-3.
[3] 张永彪，褚嘉佑.表观遗传学与人类疾病的研究进展[J].遗传，2005，27(3):466-472.
[4] GERDA E， GANGNING L， ANA A，et al. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy[J].Nature，2004，429(27):457-462.
[5] 吴超群.表观遗传学和人类疾病[J].中国优生优育2007，13(3):112-119.
[6] 赵红宇，李红，张旭，等.侵袭性牙周炎的表观遗传学研究[J].医药论坛杂志，2006，27(21)：29.
[7] MARTIN H，MARCO A.Epigenetics and human disease[J].Int J Biochem Cell Biol，2009，41:136-146.
[8]李莉，李真.表观遗传学在肿瘤诊断及治疗中的研究进展[J].重庆医学，2008，37(11)：1250.
[9] LEWIN B.Gene Ⅷ[M]. New Jersey:Perarson Prenc Hall press， 2004:315-320.
[10] HUANG C， SLOAN E A， BOERKOEL C F. Chromatin remodeling and human disease[J].Curr Opin Genet Dev， 2003， 13 (3): 246-252.
[11] HEARD E.Recent advances in Xchromosome inactivation[J]. Curr Opin Cell Biol，2004，16:247-255.
[12] LIAO D J， DU Q Q， YU BW，et al. Novel perspective: focusing on the X chromosome in rep roductive cancers[J].Cancer Invest，2003，21(4):641-658.
[13] FEINBERG A P，TYCKO B.The history of cancer epigenetic[J].Nat Rev Cancer，2004，4(2)：143-153.
[14] ANDREW P.Phenotypic plasticity and the epigenetics of human disease[J].Nature，2007，447(24)：433.
[15] GODRREY K M， LILLYCROP K A， BURDGE G C，et al. Epigenetic mechanismsand the mismatch concept of the developmental origins of health and disease[J].Pediatr Res， 2007，61:5R-10R.
[16] WAYNE S， CUTFIELD，PAUL L.et al. Could epigenetics play a role in the developmental origins of health and disease?[J]. Pediatr Res，2007，61(5):68R.
[17] EDWARDS T M， MYERS J P. Environmental exposures and gene regulation in diseaseetiology[J]. Environ Health Perspect，2007;115:1264-1270.
[18] 南，徐克前.表观遗传学药物FK228的药理作用及机制[J].国际病理科学与临床杂志，2008.28(4)297-300.
[19] CHENG J C，YOO C B，WEISENBERGER D J，et al.Preferential response of cancer cells to zebularine[J].Cancer Cell，2004，6(2)：151.
表观遗传学意义范文第2篇
目前已有研究证实胎儿期不良环境因素的暴露会影响进化中胎儿肺组织的结构和免疫系统的功能，这也使得表观遗传学成为理解哮喘等过敏性疾病发展起源的基石。但导致这些过敏性疾病发生发展的机制是某些独立因素引起的，还是多种因素相互作用的结果，至今尚不明确。吸烟环境暴露、空气污染、饮食结构改变等对哮喘患者、孕妇和胎儿均会产生影响，因此可以在孕期和婴幼儿期采取可能的保护性干预措施，即一级预防干预措施，来预防疾病的发生。现就近年来有关预防过敏性疾病的一级预防措施的研究进展简介如下。
1孕期饮食结构
现代饮食结构的改变为我们提供丰富食物的同时，也带来非常多的不利因素。饮食经过更多的加工处理（含有添加剂和激素等），人造食品，蔬菜、水果、鱼虾类海产品不够新鲜，多不饱和脂肪酸、水溶性纤维、抗氧化剂和其他的维生素含量的降低等，这些改变增加了哮喘等过敏性疾病的发生风险。有研究表明饮食中的某些营养物质对过敏性疾病有预防作用：叶酸已被证实用于预防神经管缺陷，但近年来叶酸在哮喘等呼吸道疾病发病机制中的作用越来越受到重视，这是基于叶酸可以为DNA提供甲基进一步调节基因表达的作用。血清中较高的叶酸水平与过敏性疾病和喘息性疾病的发生风险较低有关。但Whitrow等研究表明孕晚期补充叶酸增加了5岁半时儿童哮喘的发生风险。孕期叶酸的补充量及其对预防过敏性疾病的作用机制仍有待于进一步研究。
2吸烟环境和污染环境暴露
研究表明外界环境因素对疾病的发生、发展和转归起着重要作用，例如已有证据表明吸烟环境的暴露对哮喘儿童是一个非常重要的触发因素，暴露于烟草烟雾环境与哮喘儿童气道高反应有关，并且吸烟环境的暴露可以加重哮喘症状、使哮喘控制不良、降低患者的肺功能等，同时也增加了疾病相关的缺勤和医疗资源的利用。事实上吸烟环境每年可能会导致多达100万儿童哮喘急性发作，给家庭及社会带来严重的经济负担。减少儿童吸烟环境暴露对哮喘控制是非常重要的。在孕期暴露于吸烟环境和污染环境所产生的氧化应激作用能通过改变NF-κB或组蛋白修正和致炎因子对染色质重塑有重要的表观遗传学效应，炎症因子诱导基因能够影响胎盘功能和胎儿的生长发育。孕期吸入汽车尾气所产生的氧化应激作用也能够产生表观遗传学影响，Perera 等最近报道了孕期暴露于高水平汽车尾气与辅酶A合成酶长链家族成员3的甲基化和儿童哮喘症状的发展有关。因此在孕期避免吸烟、被动吸烟，避免过多的污染环境暴露能够降低哮喘等过敏性疾病的发生风险。
3孕期微生物暴露
目前细菌感染对表观遗传学的影响始于胎儿期这一观点越来越清晰。已有研究表明在人类暴露于农村含较高微生物水平的环境对哮喘等过敏性疾病有预防作用。新的研究表明在实验条件下，不致病的微生物菌株（鲁氏不动菌属）有诱导表观遗传学的效应，有助于预防妊娠动物及其后生哮喘。这种作用与通过增加IFN-γ启动子H4乙酰化介导的IFN表达增强有关。人类的研究也表明胎儿期微生物的暴露能预防过敏性疾病与增强新生儿Treg的相关功能、FoxP3表达以及相关的FoxP3基因的表观遗传学效应有关。
4持续吸入有机污染物对表观遗传学的影响
近来研究表明许多污染物与表观遗传学有关，包括周围环境中低剂量污染物的暴露对全球DNA甲基化模式的影响。因此在生命早期避免持续吸入有机污染物，对于预防过敏性疾病有重要意义，但这一作用机制有待于进一步研究。
5出生后的喂养方式
既往许多研究表明，母乳喂养对哮喘等过敏性疾病有预防作用，但也有研究认为呼吸道感染是喘息性疾病的主要触发因素，母乳喂养对早期喘息性疾病的影响反应在预防呼吸道感染上，而不是真正的降低哮喘的发生风险。
6其他可能影响早期基因表达和疾病发生风险的因素
研究发现孕产妇哮喘和过敏状态对变态反应性疾病和新生儿产生Th1 IFN-γ有更重要的作用。
其他宫内环境的变化对胎盘基因表达和潜在的改变后代的表型有直接的影响。子癫前期、皮质类固醇的使用、压力与基因表达的遗传学改变、胎盘免疫功能、生长迟缓和先天性缺陷有关。最近的研究也表明在新生儿早期感应固有炎症基因（包括IL-1β和肿瘤坏死因子α）与过敏性疾病的后续发展密切相关。
表观遗传学意义范文第3篇
在高校遗传学教学中存在许多经典案例，如：果蝇的翅型、体色、眼色等性状的遗传；豌豆的性状遗传以及玉米籽粒的形状和颜色性状的遗传等。其中，还有一个非常重要的经典案例，即血型遗传。自20世纪初至今,ABO血型遗传一直是复等位基因的一个不可缺少的经典案例。随着科学技术的高速发展，血型的经典内涵得到不断提升，新的研究结果使血型遗传所涵盖的遗传学知识点越来越多，内容越来越丰富。因此，以我们身边最常见的表型--血型为案例开展遗传学教学不仅可以将复杂的知识点简单化、形象化，便于理解，还可以将繁多的基础知识串联起来，便于记忆。另外，以血型遗传作为经典案例在遗传学的教学中还可以不断加人新的研究和新的应用，使经典的内涵不断得到新的提升，让学生的视野接触到前沿的科学知识，为日后的科研接力打好基础。
1血型与遗传学之间的重要关系
开展案例教学，案例的选择是关键。血型是人类血液由遗传控制的个体性状之一，与人类的生活关系密切，用途广泛。自1900年到2005年，已检测出约29个血型系统[21。临床上最常用的有“ABO血型系统”、“Rh血型系统”、“MN血型系统”和“HLA血型系统”。这些血型系统涵盖了复等位基因、基因互作之上位效应等遗传学的孟德尔定律拓展原理，基因的表达调控及群体遗传等遗传学的精髓内容。透过这个知识窗口，可以看到遗传学在血型中的奥秘。
孟德尔遗传定律从建立、发展到不断拓展完善，一直都是贯穿高校遗传学教学的核心知识点。由于现在大学生从高中开始就接触孟德尔定律，如果大学教学还是重复高中阶段所涉及的内容，学生的学习兴趣难以提高。在高中知识的基础上，开展案例教学，引入现代遗传学在人类血型上的最新认识，则不但可以给学生一种似曾相识的感觉，还能自然地激起他们深入探索的兴趣。血型的遗传特征及生化基础可以清晰明了地向学生阐述清楚孟德尔定律的一些重要的延伸知识内容。从红细胞血型到白细胞血型，从常见的ABO血型到罕见的孟买、Rh血型，对于假基因、等位基因、复等位基因和拟等位基因等不容易理解的基因概念以及基因之间的相互作用都可以通过血型案例，把学生带入情境之中，在教师的指引下由学生自己依靠其拥有的基础知识结构和背景，在血型案例情境中发现、分析和解决问题，比较轻松地掌握这些容易混淆不清的概念和一些难以理解的遗传学现象，如非等位基因之间的相互作用之上位效应等。
此外，人的血红蛋白基因在不同发育时期的表达调控还涉及遗传学中的表型和基因型之间的关系，真核生物中的基因表达调控模式等知识点。对血型相关的一些遗传疾病进行分析，还可以引申出基因突变和染色体缺失突变及一些重要的遗传标记。血型的遗传学检测方法及临床上的输血原则和溶血、血型互配等现象也与受基因表达调控的红细胞的细胞膜糖基的特征和生化机制密切 相关，引导遗传学从理论到实验，再到实践中的应用。血型与疾病的关联分析，把科研思维引入高校遗传学教学中，让学生紧跟时展的步伐，理论联系实际，为日后的科研工作打好基础。
遗传学中两大重要的主题是遗传和变异，主要包括孟德尔遗传和连锁遗传、基因突变和染色体畸变。通过以复旦大学遗传学教学大纲为参考，与刘祖洞主编的《遗传学》和乔守怡主编的《现代遗传学》教材内容相比较发现，血型遗传案例除了与上述遗传学四大内容关联外，还涉及到基因的表达调控、群体遗传、表观遗传等知识点，其中大部分知识点都是要求学生重点掌握的内容。目前，血型案例所涵盖的主要遗传学知识内容及在遗传学学科中的重要意义的归纳见表1。因此，把血型作为经典案例，开展遗传学的案例教学既贴近生活，引发学生深刻的思考，又能代表性地进一步阐述探讨遗传学的生物知识。
2血型案例在遗传学教学中的开展
在以血型为案例的教学过程中，我们首先根据高校遗传学的教学目标和培养目标的要求，在学生掌握了一些遗传学的基础知识和理论知识的基础上，结合遗传学的教学进度逐步有序地进行介绍：1.血型基本知识介绍；2.红细胞血型的细胞膜糖基特征和生化机制；3.红细胞血型与输血；4.血型的遗传学规律特征，包括(I)ABO血型复等位基因遗传及其应用，（II)ABO血型基因的克隆，（III)ABO血型的遗传学鉴定；5.ABO血型的拓展，包括(I)孟买血型与拟孟买血型，（II)红细胞血型与白细胞血型。下面主表1血型与高校遗传学教学的重要关系
要选取两个方面阐述在遗传学教学中的开展过程。
2.1血型基本知识在教学中的开展
ABO血型系统是第一个被描述的红细胞血型系统，也是最具有临床意义的一个系统。因此，在进行血型基本知识介绍时往往以ABO血型为例。随着以分子生物学为基础的血型研究的发展，ABO血型的基因遗传背景目前已比较清楚。在介绍血型基因的基本知识同时也涵盖着遗传学知识的传播，而且随着血型基因知识的不断丰富完善，涵盖的遗传学知识也越来越广泛。
ABO血型由3个复等位基因控制，即iA、产和i°o在开展遗传学相关教学活动时，一般都用此作为分析生物界中复等位现象的经典例证。这些基础知识对于高校学生来说可能在高中的时候就已经获得。因此，在大学开展相关教学时，除了简单介绍这3个主要的复等位基因外，还可以深入讲述新的研究结果，到目前为止通过分子生物学方法已经确定了160多个^50等位基因，只是目前国际上以4川7基因作为等位基因的参比序列，其他基因均与其紧密相关，非常保守。在此基础上ABO血型又可分为许多亚群，其中A血型表现出最多的亚型。在红细胞血型系统中还有一种Rh血型，分为Rh阳性和Rh阴性。Rh血型主要由3个紧密连锁的基因D/d、C/c、E/e决定，这3个基因以单倍型方式传递，属于拟等位基因。这样在讲解原有知识基础上，又不局限于原有知识范围，由ABO血型到Rh血型，由复等位基因引出拟等位基因，在教学方法上可以通过相互比较，举例分析，扩大学生的知识面，提
高他们的学习兴趣。
人类的血型是不是一生恒定不变的？面对这个问题，很多学生都会认为血型是由遗传决定，不会改变。其实人类的血型也会发生变异，如急性白血病以及再生障碍性贫血可以使血型抗原减弱，骨髓增生异常综合征可以导致血型抗原丢失等。而且，健康人也存在血型变异的现象，但是这个是与细胞表面血型物质受到掩盖以及人体存在一些稀有ABO等位基因有关。这些新的知识可以向学生很好地展示“遗传和变异”，利用身边的血型案例调动学生的学习积极性，使他们积极主动地掌握遗传学的精髓。
此外，最近几年疾病引发基因甲基化和突变的研究'又可以结合表观遗传学的内容开展教学。
2.2红细胞血型的细胞膜糖基特征和生化机制在教学中的开展
人类ABO基因位于9号染色体长臂(9q34)，其基因产物是一些专一性的糖基转移酶，可以催化血型抗原前体特定部位的糖基转移，从而控制ABO血型抗原的生物合成。其中4基因编码产物为N-乙酰-D-半乳糖胺转移酶(简称A酶)，可以产生常见的A抗原；S基因编码产物ci-l，3-D-半乳糖转移酶(简称B酶)，可以产生常见的B表面抗原；和S基因同时存在产生的等位基因，其编码产物具有A酶和B酶的特异性，在红细胞表面上产生不同强度的A和B抗原；而O基因则是第258位和第349位碱基缺失导致的密码子移位，使终止密码提前出现，合成了无酶活性的短肽，因而体内没有A酶和B酶，也不能催化糖基转移，只有前体物质H的产生为H抗原(图1)。因此ABO血型有时也称为八811型[71。这样，不同的、B、0基因编码不同的多肽，产生具有不同功能的糖基转移酶，非常简单地引出了遗传学中经典的基因与酶的关系的“一个基因一条多肽(一个基因一个酶)假说”,使学生很容易获得一个基因决定一条相应的多肽链(酶)的结构，并相应地
影响这个多肽(以及由单条或多条多肽链组成的酶）的功能这种遗传学思想，达到良好的教学效果。
此外，最新研究发现ABH抗原除表达在血细胞表面以外，还可以出现在除脑脊液外的分泌液中；有大约80%的个体具有产生这些可溶性抗原的遗传基因；这种分泌抗原的表达由双结构基因控制，即第19号染色体2个紧密连锁的Ft/n(用和基因座。ABO血型抗原都由前体H物质合成，SeAe基因和丑冷基因都可以控制合成H物质；简单来说，基因的表达决定体液中是否出现ABH抗原，H/h基因的表达决定红细胞上是否出现ABH抗原。但是，并不是所有带m基因的个体唾液中都分泌ABH物质，还要受到Wh基因的制约，其中hh型(即孟买型)均为非分泌型[7]。这样又引出了遗传学中一个很重要的概念--上位基因，很重要的遗传学现象--上位效应。这些属于遗传学中基因互作的重点内容，而且发生基因相互作用的非等位基因仍然遵循孟德尔分离和自由组合定律，后代的基因型及其比例是可预计的，所以在遗传学教学中还可用于亲子鉴定、重大遗传疾病的关联分析、人种演化、群体遗传分析等相关内容。
2.2相关技术的拓展应用
ABO血型的分子检测是分子遗传学教学中PCR技术拓展应用的案例。血型基因的表达影响血型的表现型，表型相同的个体其基因型不一定相同。如何区分iAiA、Pi0在表现型都是A型和iBiB、iBi0在表现型都是B型的个体，可以根据A、B、0血型基因碱基的差异，应用聚合酶链式反应-限制性片段多态性(PCR-RFLP)技术分型人类ABO血型的方法。这种方法可以对个体血型(血型基因型)进行判定：是属于AA型、AO型，还是BB型或BO型。在这个基础上，我们进行了改进，并结合教学进程，作为自选实验在学生中开设，获得了学生的好评。在135个学生中开展自选实验，其中有80%的学生选择ABO血型鉴定这个实验，并表示对这个实验很感兴趣。
此外，还可通过分析核苷酸来确定分泌型ABH血型的Se基因型。主要基因分型技术有：（l)PCR-序列特异性引物(PCR-SSP)，这是一种新的基因多态性分析技术，根据基因座某一碱基的差异设计一系列引物，特异性引物仅扩增与其对应的等位基因， 而不扩增其他的等位基因；（2)PCR-DNA测序法，先通过PCR扩增基因的主要片段，然后测定序列;(3)PCR-限制性内切酶法，用对位点特异的限制性内切酶消化基因，再通过Southernblot分析来确定。目前，PCR-SSP常用于胎儿血型鉴定及白血病引起的血型抗原异常等血型鉴定。随着450基因结构和研究方法的迅速发展，AB0血型定型也将进入基因定型的时代，揭示更多的关于AB0基因和AB0血型表观遗传学等方面的奥秘。
在教学过程中还可以设计一系列与血型相关的论题，引导学生査阅相关方面的最新进展，总结出血型与人类疾病和性格之间的关系以及蕴涵的遗传学原理。学生可以分组制作PPT讨论，还可针对某一论题，学生组队分为正反两方，开展辩论式讨论。一学期可以安排一次课时(45分钟)开展辩论式讨论,前30分钟让学生正反方陈述观点，列举证据开展辩论，后15分钟用于总结和点评。在这个模式下，几乎所有的学生都积极主动地参与进来，将引导、鼓励与考评相结合，充分调动了学生学习的积极性[11]。开展“血型是否可以决定性格”类似专题的辩论式讨论，既增加了遗传学教学的兴趣性及可接受性，还可以使学生的思维在辨析中得到操练。正反两方队员通过收集资料和案例，与同学辩论解释的过程中，不仅掌握了深奥的科学知识，而且还与现实生活相联系，并且将遗传学应用于实际，填补了传统教学在知识灵活认知与实践中的不足。
3以血型为案例开展遗传学教学的优点
作为日常生活中被人们广泛熟知的遗传学常识，血型遗传学的研究历程符合遗传学的发展规律与教学规划，其作为遗传学教学案例有着不可替代的优势：
表观遗传学意义范文第4篇
【关键词】钉螺；血吸虫病；生物学特性；人工培养；综述
【中图分类号】R532．21【文献标识码】A【文章编号】1673－5234（2015）12－1148－03
血吸虫病（schistosomiasis）是一种严重的共患寄生虫病，呈全球分布。在我国主要流行的是日本血吸虫病。2013年全国共报告血吸虫病感染184943例，晚期血吸虫病患者29796例［1］，血吸虫病的流行位居水传播疾病之首，严重影响我国的社会经济发展和人类健康。钉螺（Oncomelaniahupensis）是日本血吸虫的唯一中间宿主，主要分布在亚洲东部和东南部，中国内地仅有湖北钉螺一种，钉螺分布与血吸虫病的流行息息相关。目前防控该病最常用的方法是消灭钉螺，人工培养钉螺对研究钉螺的生物学特性和筛选灭螺药物具有重要意义。本文对钉螺的生物学特性和人工培养的方法进行综述。
1钉螺的生物学特性
1．1形态学
钉螺为水陆两栖，常栖息于田间、池藻等淡水水域。它主要由螺壳和软体两部分组成，软体部分的前部为头、颈、足和外套膜，后部是内脏；表面有纵肋者称“肋壳钉螺”，壳长约10mm，宽约4mm。壳面光滑者称为“光壳钉螺”，比肋壳钉螺稍小，长、宽分别为6mm和3mm，多见于山丘地区。钉螺形态学特点主要包括形态特征、解剖结构等方面。钉螺早期的研究重点集中在钉螺内外部的形态结构变化，如螺壳形状、螺肋的数目及厣核的旋数［2］，并以此来认识与鉴别钉螺，如巴西钉螺被认为是光壳钉螺的一种，螺壳黑色，螺壳外唇无隆起线，壳光滑有黄色“假眉”，厣与齿舌与湖北钉螺相同［3］。钉螺的形态特征是研究钉螺的分类、遗传和进化的基础，分布于山区的光壳钉螺和分布于湖沼水网地区的肋壳钉螺生存条件不同。湖北钉螺具有遗传多样性，而且具有不同程度的遗传变异［4］。石朝辉等［5］通过对湖北庙河上下游钉螺调查发现，两个地区钉螺分别为光壳钉螺和肋壳钉螺，上下游螺群的遗传距离并无明显差异。
1．2分类学
钉螺俗称钉螺蛳，为动物界第二大动物门－软体动物门腹足纲中的一类，有雌雄之分。早期对钉螺分类的研究主要是以钉螺形态学和解剖学为依据的，自1913年宫入庆之助和铃木稔在日本证实光壳钉螺为日本血吸虫的中间宿主以来，对钉螺分类的依据主要是根据形态和解剖结构，如螺壳、螺厣和螺肋数目及齿舌形态特征。美国Bartsh根据螺旋数、齿式将钉螺分为Oncomelania、Katayama和Schistomophora［6］。有学者发现螺壳颜色、螺厣、齿舌等差异不大，认为钉螺的分类以形态结构为依据并不严谨［7－8］。近年来分子生物学技术的发展对钉螺分类的研究起到了重要作用。George等［9］通过对中国大陆不同地区、不同种群钉螺的同工酶进行比较，再结合螺壳形态学的基础将湖北钉螺再分成3个亚种：滇川亚种（O．h．robertsoni）、福建亚种（O．h．tangi）和湖北亚种（O．h．hupensis）。牛安欧等［10］利用单重复序列锚定PCR技术（SSR－PCR）将中国大陆7省的湖北钉螺分为4类。周艺彪等［11］采用微卫星锚定PCR分子技术对19个种群钉螺的基因DNA进行分析，进一步验证了中国大陆湖北钉螺分为滇川亚种、广西亚种、福建亚种和指名亚种等4个亚种。
1．3遗传学
钉螺的生物特征、地理分布以及日本血吸虫和钉螺之间的相容性都与钉螺遗传学特性密切相关。表观遗传学、分子遗传学和景观遗传学的研究应用在生物灭螺中起着不可替代的作用。早期，表观遗传学常用来作为钉螺分类依据，刘月英等［12－13］认为中国大陆钉螺属于一属一种，世界各地钉螺作为同一种属只有种下亚种和地理株之分，但种下具体如何分类尚未得到解决。随着分子生物学的发展，钉螺种群同工酶谱的分析、DNA基因序列的研究进一步得到发展。日本血吸虫与钉螺之间的相容性主要取决于两者之间的同工酶等位基因［14］，而且不同种群的钉螺对日本血吸虫的相容性不同［15］。周晓农等［16］研究了中国9省34个地区螺群的同工酶，结果表明钉螺种群间的变异程度较大，而同种群内的变异较小，肋壳钉螺的遗传变异分化程度小于光壳钉螺，且钉螺从喜马拉雅山脉扩散至世界各地，因环境变化，基因也发生了剧烈漂移。景观遗传学是在2003年由Manel［17］首次提出，其结合了景观生态学和种群遗传学的特点，意义在于研究物种微进化与景观环境之间的关系，为研究钉螺遗传变异分化提供了新的研究方法［18］。崔斌等［19］采用微卫星锚定技术对湖北松滋地区不同景观环境下钉螺遗传特性进行分析，结果表明湖北钉螺种群间遗传变异并不明显，而钉螺个体间变异显著。景观遗传学作为一门新兴学科，将人类及其活动纳入了研究范畴，在理论和方法方面有很大的发展空间。
1．4生态学
钉螺繁殖、分布及扩散等生态学特征与血吸虫病的流行息息相关。钉螺生态学的研究对血吸虫病的传播和预防可以起到理论指导作用。钉螺的生长繁殖易受灭螺药物和环境改变的影响，其分布密度与植被盖度有关［20］。林丹丹等［21］对鄱阳湖的自然环境进行研究发现植被总盖度与钉螺分布成正比，总盖度越高钉螺分布越广。地形是影响钉螺分布重要的因素之一，杨慧等［22］对云南地形的考察，发现云南地形以山区为主，呈孤岛性分布，扩散不明显，建议灭螺范围应以阳性钉螺分布地区为主，并适当扩大范围。钉螺的扩散方式主要以主动扩散和被动扩散为主，水流、光照强度、钉螺吸附能力以及水中障碍物均可影响钉螺的扩散［23］。此外，自然因素和社会因素如水灾、水利工程建设及旅游开发等也可影响钉螺分布与扩散。
1．5生理生化
钉螺的生理生化对研究灭螺药物的作用机制以及灭螺效果具有重要意义。杜小华等［24］用不同浓度的水和乙醇提取物配置成不同浓度的羊踯躅溶液进行灭杀钉螺实验，结果显示浓度不同的提取物处理钉螺后的灭杀率不同，其中以70％乙醇提取物灭杀钉螺的效果最佳。周康等［25］通过实验发现瑞香狼毒同上述几种药物一样对钉螺的主要能量代谢物质糖原有较强的抑制作用，而且以浓度为70％乙醇提取物的效果最好。黄春兰等［26］用硫酸、蒽酮比色法鉴定湖北钉螺各月份的肝、头足部肌肉和整体软体组织的糖原含量，结果表明整体软体组织和肝的糖原含量随着时间的推移而下降。吴明煜等［27］用不同浓度的蛇床子总香豆素处理液浸泡钉螺，在浸泡液处理的前96h内，钉螺体内糖原的含量随着浸泡时间的延长而降低，说明蛇床子总香豆素可以影响钉螺的糖原含量。胡彦龙等［28］研究发现田皂角甙当浓度超过0．80g／L时可以明显降低钉螺体内糖原含量，降低的幅度达12．49％～73．16％。刘金涛等［29］发现浓度大于0．85g／L的苦楝子可以降低钉螺内的糖原含量，降低幅度为10．78％～69．94％。过氧化物酶、三磷酸腺苷酶、琥珀酸脱氢酶、乳酸脱氢酶是钉螺进行有氧呼吸的关键酶，抑制这些酶的合成可以有效地杀灭钉螺。顾文彪等［30－31］用苦楝叶提取液浸泡钉螺发现三磷酸腺苷酶、琥珀酸脱氢酶和乳酸脱氢酶降低，而一氧化氮合成酶增高，一氧化氮合酶的升高可以使NO合成增加，破坏钉螺机体内的线粒体氧化磷酸化，使能量合成受抑制，达到杀灭钉螺的效果。王万贤等［32］分别采取樟树的新鲜叶、茎皮和根皮调配成1％、0．5％、0．1％、0．05％等4个不同浓度的溶液处理钉螺，结果显示钉螺体内的过氧化物酶的活性随着浸泡的时间延长活性降低，其中以根皮的效果最好，叶的效果较差，建议大量种植樟树作为生态林可达到较好的抑螺效果。
2钉螺的人工培养研究
2．1钉螺螺卵的孵化和幼螺的生长
对于钉螺螺卵的孵化和幼螺的生长，主要的影响因素为温度、水和食物。钉螺螺卵的正常孵化需要在水中或是湿润的泥面上［33］，饲料以奶粉及复合动物饲料为主，其中藻类喂养幼螺存活率较高，达90％以上，且生长良好［34－35］。田建国等［36］采用了收集螺卵恒温孵化法、直接恒温孵化法和自然状态孵化法三种方法对钉螺螺卵进行孵化，结果显示泥土也可以影响钉螺螺卵的孵化。
2．2成螺的人工培养
成螺培养因实验目的不同，室内培养方法也不尽相同，常用室内培养感染性钉螺是泥盘草纸饲养法［37］。成螺培养主要为感染性钉螺，其中毛蚴感染钉螺的比例至关重要，张聪等［38］采用泥钵内铺细土泥法，按毛蚴与钉螺数量比为5：1、10：1、20：1三种不同比例进行感染，结果显示毛蚴感染的比例为10：1时，钉螺阳性感染率最高。
3结语
表观遗传学意义范文第5篇
在这篇文章中，来自格莱斯通研究所高级研究员BenoitBruneau博士实验室的研究人员采用干细胞技术、新一代DNA测序和计算工具拼凑出了心脏如何成为心脏的“基因组蓝图”。这些研究结果为战胜如心律失常和心室间隔缺损等危及生命的心脏缺陷提供了新希望。
格莱斯通研究所新血管研究副主任Bruneau博士说：“先天性心脏缺损是最常见的出生缺陷类型，在美国每年累及超过3.5万新生儿。由于研究侧重于一小组基因，一直以来很难确定这些缺陷在遗传水平上是如何形成的。在这里，我们通过观察赋予心脏细胞独特特性的全部遗传物质从广角探讨了心脏的形成。”
在这项研究中，科学家们从小鼠处获得了胚胎干细胞，在培养皿中模拟胚胎发育过程，将其重编程生成了跳动的心脏细胞。接下来，他们从发育中和成熟心脏细胞中抽提出了DNA，利用一种先进的基因测序技术ChIP-seq使得科学家们“看到”了DNA中书写的表观遗传学标记。
论文的主要作者之一、格莱斯通研究所和加州大学旧金山分校JeffreyAlexander说：“然而仅找到这些标记只是取得了成功的一半。我们接下来不得不破译它们编码了心脏形成的哪些方面。为此，我们利用了格莱斯通生物信息学核心（GladstoneBioinformaticsCore）的计算能力。这使得我们能够将从基因序列中收集的成堆的数据整理成一个可读取的、有意义的关于心脏如何成为心脏的蓝图。
研究小组生成了一些意外的发现，他们发现在心脏细胞中基因群似乎以一种协调的方式共同起作用——在胚胎发育过程中在指定的时间作为一个群体开启和关闭。科学家们不仅确定了一大堆与心脏形成相关的新基因，他们还精确探究了这些新发现的基因是如何与从前已知基因相互作用的。
绘制心脏基因组蓝图对于人类健康的影响是深远的。现在科学家们了解了这些基因如何控制了心脏，他们能够开始了解心脏病是如何破坏这一调控的。最终，他们可以寻找到预防、阻断或消除罹患先天性心脏病儿童体内这些破坏的治疗方法。
Boyer博士说：“我们的研究结果提供了关于心脏形成过程中复杂的遗传和表观遗传模式如何受到精确调控的新线索。尤其是，我们确定了有助于这一进程的基因组的关键部分，将有希望让我们确定许多形式的先天性心脏病的遗传原因，这是对抗这一破坏性疾病重要的第一步。”
表观遗传学意义范文第6篇
【关键词】 分子诊断;肿瘤;个体化治疗
恶性肿瘤严重影响人们的健康和生命，其发病率呈增高趋势，中国目前每年新发病例270万，死亡约190万，每4～5个死亡者中就有一个死于癌症，居死亡原因之首。
尽管以手术、化疗、放疗为主的综合治疗在肿瘤治疗上取得了一定进展，但肿瘤预后仍不理想，不同个体间存在着显著的治疗敏感性和不良反应的差异。由于遗传学特性存在差异，相同或有着类似病理组织学的肿瘤患者，使用相同的抗肿瘤药物会产生完全不同的治疗效果和毒副反应。遗传基因多态性是造成个体差异的决定因素。因此，必须对肿瘤患者采取个体化治疗才能提高疗效，减少不良反应。
1 个体化治疗的概念及意义
个体化治疗是指根据患者的个体差异采取合适的治疗方法，而不是按照病种来决定治疗方法。随着基因组学和遗传学的发展，基于个体基因多态性的“个体化医学”模式逐步被医生所接受，对患者的治疗正在进入个体化医疗的全新时代。以抗肿瘤药物为例，传统的用药模式主要依靠客观因素进行临床治疗。通常是一药通用或一剂通用。其结果是不同抗癌药物的总体有效率仅徘徊在25%～50%，抗癌药物不良反应率较高。肿瘤及绝大多数疾病并不是由某个单独的基因变异造成的，而是由很多遗传因素合力造成的。同一种癌症可能有着截然不同的表达基因，个体的遗传特征具有唯一性和独特性。不同的表达基因可导致编码基因产物的显著性差异。这些表达的差异对药物的吸收、代谢、分布和排泄都有影响，可导致同种肿瘤的不同个体之间对同种药物存在有效性、安全性、耐受性的差异。
肿瘤的个体化治疗，做到“因人而异、量体裁衣式”的方式，可以减少医疗资源的浪费，避免过度治疗，减轻患者的经济负担并且提高疗效，提高患者生存期，减少毒副作用[1]。
为了达到个体化治疗，分子诊断技术成为共同的关注点。分子诊断技术利用转录组学、蛋白质组学及高通量等技术，研究肿瘤基因突变，从个体基因组中分析和鉴别患者之间存在的疾病相关的个体差异，并利用这些差异来合理地指导临床治疗。肿瘤患者在接受抗肿瘤药物治疗前进行基因分子检测，根据检测结果选择合适的个体化治疗方案将成为标准治疗流程。
2 肿瘤分子检测方法和意义
2.1 肿瘤分子检测方法 肿瘤的分子诊断是以DNA、RNA或蛋白质分子为诊断材料，对肿瘤细胞的基因缺陷或表达异常作出特异性诊断方法。通过检测肿瘤患者体内遗传物质的结构、表达水平的变化、表观遗传学改变，再与抗肿瘤药物作用靶点、代谢相关基因改变来预测药物敏感性、有效性、副作用，有助于临床医师拟定最有利于患者的个体化治疗方案。
主要方法：染色体分析、基因缺失、移位或重排检测主要有染色体原位杂交、比较基因组杂交（CGH）、荧光原位杂交（FISH）技术。基因及蛋白检测技术主要有原位杂交、荧光原位杂交、原位聚合酶链反应、RNA印迹、反转录原位聚合酶链反应、免疫组织化学、蛋白印迹、流式细胞术、基因芯片、蛋白芯片等。甲基化检测主要有限制性酶切结合电泳分析方法、核酸酶切割等方法。分析点突变的检测技术主要有等位基因特异性寡核苷酸分析、等位基因特异扩增技术、单链构象多态性、杂合双链分析法、限制性内切酶片段长度多态性、变性梯度凝胶电泳法、突变体富集PCR、DNA测序、基因芯片等。微卫星不稳定性检测主要有PCR扩增凝胶电泳分析。端粒酶活性检测主要有端粒重复片段扩增、ELISA、接近闪烁分析法、原位杂交法。
2.2 血液样本在分子检测中的应用 肿瘤组织及血液标本为肿瘤分子检测常用的两种途径。肿瘤组织的检测比较常见，但一部分肿瘤患者发现时已属晚期或不适合采取手术等方法取得肿瘤组织标本，在这种情况下，患者外周血作为靶标检测的理想样本越来越受重视。研究发现，血液标本与肿瘤组织一样有效。Farzadnia等[2]检测发现乳腺癌患者血液中与肿瘤标本中HER-2的表达符合率达75%～90%，可以方便预测患者化疗的效果及预后，提示血液标本同样可以作为潜在的评价疗效的指标。随着研究的不断深入和检测技术的进步，血液样本由于其获取方便、符合率高、应用广，将有望成为晚期肿瘤患者分子检测的理想替代样本。
3 总结及展望
随着人们对肿瘤多态性的深入研究，肿瘤诊疗正向个体化的新时展。美国在2005年就开展了肿瘤基因检测计划，建立了样本资源中心和临床遗传信息处理中心。通过基因组分析技术，包括大规模的基因测序技术的应用，建立肿瘤病理学分子诊断标准。而我国直到2011年才启动了“肿瘤早期诊断、药物选择和疗效监测体外诊断试剂的研制”的专项课题，存在一定的差距。
在肿瘤个体化治疗检测中存在一些问题：肿瘤相关基因之间的关联以及在肿瘤发展中如何相互影响;脱离了体内微环境的影响而仅对肿瘤及血液标本检测是否有缺陷;如何筛选靶基因。分子检测技术需要进一步规范化、标准化。
虽然实现肿瘤患者个体化治疗的目标任重道远，但是相信随着肿瘤基因学、药物作用机制的深入研究，通过不断的总结和完善，必将实现真正的肿瘤个体化治疗。
参考文献
表观遗传学意义范文第7篇
躯体化障碍的临床特征、治疗及临床转归的研究国际精神病学杂志 姚玉芳;胡波;
对住院精神分裂症患者实施团体健康教育的效果分析许洪伟;普恩盛;梁谢群;尹国朝;姚仙萍;尚丽英;石晓梅;季军;许秀娟;李煜;
氯胺酮与抗抑郁作用陈运良;王晓斌;
脱氢表雄酮与抑郁症及其认知功能损害司夏樱;叶兰仙;
儿童青少年抑郁症影像学研究进展龚云;肖泽萍;杜亚松;
脑卒中后抑郁的随访研究李秋媛;万静;曾勇;杨建中;
从系统观点看青少年抑郁症与家庭功能王继堃;赵旭东;
精神分裂症患者的认知功能损害谭西英;甘景梨;高存友;段惠峰;
儿童青少年精神分裂症的临床特征研究进展李淑芬;李素水;张彦平;张志亭;
轻度认知损害俞丽华;
精神分裂症的早期干预研究进展陈发展;陆峥;
精神分裂症阴性症状治疗的研究进展王中刚;
重复经颅磁刺激治疗抑郁症的临床研究进展张咏梅;胡斌;
齐拉西酮治疗青少年男性首发精神分裂症病例报告1例韩永华;
选择性5-羟色胺回收抑制剂的药物相互作用喻东山;
大学生认知情绪调节与抑郁、焦虑的相关性研究李丞凤;林慧;陈冲;刘铁桥;
青少年犯罪复原力综合干预模型的探讨杨放如;魏宏萍;郝伟;李飞;罗文凤;
强迫症发生和治疗的原理汪春运;
精神分裂症和双相情感障碍的重叠董芳;王传跃;
S100B基因与精神障碍杨坤;谢光荣;
归因方式与创伤后应激障碍潘素珍;戴晓阳;
睡眠障碍与抑郁症关系的研究进展孙振晓;于相芬;孙波;
国际精神病学杂志 雌激素与女性抑郁汤月芬;施慎逊;
糖尿病共病抑郁障碍的治疗及其成本效果分析胡茂荣;国效峰;寻广磊;陈晋东;
认知老化的事件相关电位研究陈优;李春波;王继军;吴文源;
老年精神分裂症认知功能的损害黄照;张亚林;
首发精神分裂症脑灰质变化的研究进展邹然;薛志敏;
儿童青少年思维形式障碍的相关研究吴茕;杜亚松;
儿童注意缺陷多动障碍遗传学研究进展张跃兵;罗学荣;刘霞;
加拿大精神病学学会“广泛性焦虑症”临床诊疗指南李清伟;吴文源;
精神障碍的激越状态及其治疗王中刚;刘建勋;
虚拟现实暴露治疗焦虑障碍武宁强;张明;
脑卒中的社会心理因素探讨张勇军;张献共;李思特;
儿童青少年强迫症家庭因素的研究陈旭先;林力;
细胞内信号通路与双相障碍吴东辉;刘铁榜;
自杀未遂再自杀危险因素及其干预的研究进展李海燕;秦晓霞;
双生子卵型鉴定方法的研究进展毕建强;张岚;杨彦春;
两种气体类神经递质与认知功能万其容;王高华;
中国医师协会精神科医师分会第四届年会征文通知
K-Cl协同转运蛋白2的研究进展王继才;陈晓岗;
BMP信号及其在中枢神经系统中的作用王亚平;江兴华;邹定全;常业恬;
抗精神病药物对脑内生长因子调控作用的研究进展徐恒武;肖健;李校堃;
盐酸纳曲酮治疗酒依赖患者复饮原伟;李应全;唐济生;
苯二氮类药物在老年人群中使用的合理性邓家佩;翟长平;崔明;
电抽搐治疗对认知功能的影响钱卫娟;范俭雄;
人格素质因素在抗抑郁药物转相中的意义陈正昕;王乃信;金卫东;
亚甲基四氢叶酸还原酶与精神分裂症的相关研究进展师宁;亢万虎;
注意缺陷多动障碍的功能磁共振和神经电生理的研究进展刘冬柏;董选;
表观遗传学和精神疾病季卫东;昌红芬;
阿尔茨海默病睡眠脑电图的研究进展冯锋;尚兰;曹文胜;兰志敏;
抑郁综合征的双相型特点童建明;
双相障碍临床特征的遗传学研究进展周云飞;刘铁榜;
难治性抑郁症的研究进展饶冬萍;唐牟尼;徐贵云;
癫痫伴发抑郁的治疗研究进展穆朝娟;张涛;HttP://
生存理由量表简介和研究评述吴宁;张小远;
职业人格测量工具的研究现状王芙蓉;刘嫦娥;张亚林;
人格解体的认识进展国际精神病学杂志 喻东山;
体像障碍的临床研究进展李新纯;刘铁桥;
儿童精神分裂症的脑发育障碍学说与早期临床特征童建明;许晓英;
氧化应激与精神分裂症的研究进展姜桂兰;孔伶俐;
亚洲文化价值观对西方心理咨询的影响黄任之;李则宣;肖晶;姚树桥;
澳大利亚成人急性应激障碍和创伤后应激障碍治疗指南申远;吴文源;李春波;李清伟;
精神分裂症与自身免疫的研究进展熊鹏;张秀劼;王继才;
精神分裂症与γ-氨基丁酸信号转导系统的研究进展王姗;许琪;张克让;
儿童青少年品行障碍的病因学研究进展高欣;黄颐;
色氨酸羟化酶2基因与精神障碍相关研究进展陈壮飞;曾勇;
攻击暴力行为的神经生物学基础易嘉龙;王小平;
慢性疼痛和抑郁症临床及生物学相关研究欧红霞;
神经疾病与抑郁相关性的研究进展陈斌;程明;熊敏辉;
轻性抑郁障碍诊断及其治疗概况桑文华;张迪然;
抗精神病药物治疗所致药源性肥胖与2型糖尿病的关系刘生;王高华;王惠玲;
艾司西酞普兰治疗抑郁症临床疗效研究进展乔颖;黄继忠;
抑郁症心理治疗的神经影像学研究王纯;张亚林;张宁;
生物反馈治疗神经症的进展宋丽娜;施旺红;
国外司法精神病学服务体系简介张四美;王小平;
精神分裂症易感基因与认知缺陷及阴性症状的相关性刘卫青;谭立文;
国际精神病学杂志 脑卒中后情感失禁陈仰昆;邓伟光;
儿童青少年分裂症认知功能研究进展刘寰忠;李晓驷;李泽爱;
精神分裂症患者认知功能的功能磁共振成像研究进展段惠峰;甘景梨;张东卫;
抑郁症不同状态下的功能磁共振成像研究刘晋丽;张克让;
睡眠和抑郁症的研究进展杨坤;谢光荣;
攻击行为的脑电图研究进展李纯;王小平;
自杀成因的理论模式研究刘贵浩;郭丽;
儿童焦虑障碍的病因研究朱雍雍;高鸿云;
表观遗传学意义范文第8篇
[关键词] microRNA；大肠癌；表达水平
[中图分类号] R735.34 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）05（c）-0008-04
大肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率呈逐年上升趋势。近年来，尽管大肠癌诊治水平不断提高，但是其5年生存率并未明显提高，究其原因在于大肠癌发生发展的确切机制仍未完全阐明。因此，进一步阐明大肠癌发生发展的确切分子机制是目前的研究热点。microRNA作为新发现的一类非蛋白质编码RNA，近年来受到广泛关注。本文对microRNA在大肠癌诊治中的研究进展做一综述，旨在为大肠癌诊治提供新的思路。
1 microRNA简介
microRNA分子是近几年来分子生物学和遗传学领域的研究热点。在细胞的增殖、分化、凋亡等生命过程中起到重要的调控作用。生物学研究表明，microRNA是一类在进化上高度保守的内源性单链非编码小RNA，长17～25 nt，能够通过多种途径及通路在转录后水平调控基因的表达。众多研究提示，microRNA在多种恶性肿瘤的演进过程中发挥癌基因或抑癌基因样的作用[1-5]，是肿瘤发生、发展过程中的重要分子之一。microRNA基因先进行转录，形成长约几百至几千个核苷酸的初级产物（pri-microRNA），然后在核内Drosha酶的作用下被切割成microRNA前体（pre-microRNA），后者与转运蛋白Exportin-5结合并被转运至细胞质，一种叫Dicer的核酶能够识别前体microRNA并在RNA 聚合酶Ⅲ及解旋酶的参与下将其加工成为成熟的单链microRNA，进入白复合体并参与形成RNA诱导的沉默复合体（RNA-induced silencing complex，RISC），后者能够与靶mRNA完全或不完全匹配结合，直接切割或抑制其翻译表达，在转录后水平负调控基因的表达， 并通过多种信号转导通路在细胞生长、增殖、发育和凋亡过程中扮演重要角色[6]。
2 microRNA在大肠癌诊断中的价值
随着现代医学在肿瘤生物标志物和治疗中的卓越发展，许多癌症已经不再意味着死亡。肿瘤标志物在肿瘤的早期诊断和治疗方面发挥着重要作用。肿瘤标志物不仅有助于判断患者的癌症类型，还能在癌症早期尚未恶化、转移之前及早确诊。更重要的是，肿瘤标志物还能告诉临床医生，患者会对哪种治疗方法有效以及病情是否被控制。在这方面，microRNA是一种优秀的新型肿瘤标志物候选者。
目前已报道的研究提示，microRNA表达水平的检测不但可用于肿瘤和正常组织的鉴别，还可以辅助对肿瘤进行分期。microRNA广泛存在于体液，尤其是血液和粪便中的microRNA，可能成为一种极具临床应用前景的肿瘤标志物。最新研究表明，在人体血清当中，肿瘤源性microRNA 不受内源性核糖核酸酶的影响，并以相当稳定的形式存在[7]。Chen等[8]应用RT-PCR法检测大肠癌患者与健康志愿者血清中microRNA含量，发现有69种健康志愿者血清里所没有的microRNA特征性的出现于大肠癌患者血清样本中。Monzo等[9]研究发现，与对应的正常组织相比，Ⅰ期和Ⅱ期结肠癌分别有28种和64种的miRNA表达有差异。如果能基于血液建立起与健康人年龄匹配的miRNA表达谱，不同时期的结肠癌或许能得到准确的判断。 根据miRNA表达量与病情严重程度的相关模型，血液miRNA的表达量或许可以预测结肠癌的时期。 此外， 根据血液检测的独特miRNA表达谱可对具有高风险的肠息肉患者进行定期监测，这将减少息肉切除术后患者结肠镜多次检查的痛苦。
另外，Link等[10]通过对大肠癌、大肠腺瘤患者及正常志愿者大便样本中miR-21的检测发现，大肠癌及大肠腺瘤患者大便样本中的miR-21和miR-106的表达水平与正常志愿者存在差异，提示大便样本中microRNA表达水平的检测可能成为一种崭新而有效的非入侵性大肠癌筛检试验。
但是，由于大肠癌microRNA研究刚刚起步，且具有肿瘤特性的microRNA在大肠癌中的表达存在交叉性和多样性，因而特异性和敏感性均理想的microRNA迄今尚未找到，单独用一个microRNA 来作为大肠癌敏感的诊断生物标志物仍不合适。多种microRNA联合应用检测有望成为一种行之有效的大肠癌辅助诊断指标。
3 microRNA在大肠癌治疗中的应用前景
3.1 microRNA与放化疗
放化疗是现今大肠癌综合治疗中的重要组成部分，大量国内外研究表明，microRNA与大肠癌的放化疗效果密切相关。程赢等[11]在实验中检测辐射前后不同组织、细胞中miR-34a的表达量及细胞活力，并且在肿瘤细胞U87MG中转染miR-34a mimics上调miR-34a的表达并检测其细胞活力，在正常细胞HEK293中转染miR-34a inhibitors下调miR-34a的表达水平并检测其细胞凋亡率，实验结果表明：辐射敏感性高的细胞照后miR-34a的表达上调幅度更大，上调miR-34a表达水平对肿瘤细胞U87MG有明显的辐射增敏作用，下调miR-34a表达对正常细胞HEK293有明显的辐射防护作用。这提示细胞辐射敏感性与miR-34a的表达水平正相关。
Tazawa等[12]在实验中发现，miR-34a可能通过调节E2F信号通路对肿瘤细胞增殖发挥抑制作用。在经阿霉素处理后的大肠癌细胞系HCT116和RKO中，miR-34家族的miR-34a、 miR-34b、miR-34c均明显增高。实验还发现，miR-34a在阿霉素应用后的表达增高呈时间依赖性，且其在阿霉素治疗中发挥作用可能与P53活化有关。
Rossi等[13]以大肠癌细胞系HT-29和HCT-11为实验对象，分别检测了未经5-FU处理和经过5-FU处理的细胞系microRNA的表达水平，发现其中包括miR-19a、miR-20、miR-21在内的17种表达上调，而 miR-200b、miR-210、miR-224表达下调。目前多项研究表明，大部分microRNA通过调节多种信号通路参与癌症的发生、发展，推测5-FU可能通过调节microRNA的表达水平从而发挥抗肿瘤作用。
3.2 microRNA与大肠癌的药物敏感性
肿瘤的耐药机制非常复杂，药物的处置、药物靶点的改变、细胞修复和细胞死亡通路等均与之密切相关。目前研究较多的主要包括与药物外排相关的能量依赖型转运体，如P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、DNA 修复系统如错配修复、细胞凋亡相关分子及谷胱甘肽S转移酶等。这些关键基因发生的一系列遗传或表观遗传上的改变是原发性或获得性耐药发生的主要机制之一。此类改变包括基因缺失、突变、转置、扩增、DNA的异常甲基化以及microRNA的转录后调节等多种方式[14]。其中， microRNA 的表观遗传学调控作用成为肿瘤研究领域一个越来越热的研究对象。
Wang等[15]研究发现，在HCT-116p53+/+ and HCT-116p53-/-细胞系中转染anti-miR-31后，细胞系中miR-31的表达水平分别降至原来的44.1%和67.8%，但是MTT测定法显示单独转染anti-miR-31并不能影响HCT-116p53+/+ and HCT-116p53-/-细胞系的增殖，然而当联合应用5-FU之后，转染anti-miR-31的实验组与未转染anti-miR-31的5-FU应用阴性对照组相比，这两个细胞系早期细胞增殖明显受到抑制，且游走细胞减少50%，提示抑制miR-31能够提高肿瘤细胞对5-FU的早期敏感性，且能够抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。
Nicola等[16]同样发现，在持续接受5-FU治疗的患者体内miR-21表达增加，且通过对接受5-FU 或其类似物治疗的Ⅱ、Ⅲ期大肠癌患者进行回顾性研究发现，miR-21表达水平与5-FU的疗效密切相关，提示miR-21的过表达与Ⅱ、Ⅲ期大肠癌患者对5-FU的原发性和获得性耐药有关，且很可能是通过下调MMR（hMSH2或hMSH6）完成这一耐药机制。microRNA影响化疗药物敏感性的可能机制见图1。
microRNA 突变通过改变药物吸收、代谢、分布和药物靶标修复、细胞凋亡等通路中基因的表达水平影响药物的临床效果。
3.3 靶向microRNA的基因疗法
miRNA 的表达与功能受到转录因子、多核苷酸多态性及其 RNA 编辑等多种因素的调节。表观遗传学变化通过影响 miRNA 基因从而调节miRNA表达。
基因的高度甲基化被认为是表观遗传的重要决定因素之一。Lugambio 等[17]研究发现，缺乏 DNMT1和DNMT3b 基因的肿瘤细胞中有18个miRNA 呈现高表达。启动子区高甲基化使 miRNA-124 基因沉默，而去甲基化状态同时伴有致癌因子CDK6的活化和抑癌基因Rb磷酸化。Lujambio 等[18]还发现，miRNA-148a和 miRNA-34b/c 在结肠癌和恶性黑色素瘤等肿瘤细胞中低表达，相应的DNA启动子区CpG岛处于高甲基化状态，应用甲基化抑制剂可以上调这些特定的miRNA 在肿瘤细胞中的表达，并下调其靶基因（某些原癌基因）的表达，从而发挥抑制肿瘤生长的作用。多数 miRNA 可能作为肿瘤抑制因子而发挥作用。
Hu等[19]通过研究发现miR-141作为microRNA家族中重要成员之一，其表达与SIP1蛋白的水平及大肠癌细胞的侵袭和转移呈负相关，而SIP1被认为是 miR-141的功能性靶点，从而推测miR-141通过调节SIP1抑制大肠癌细胞的侵袭和转移，可能成为一种大肠癌治疗的新靶点。
另外，Asangani等[20]在试验中发现，在结直肠癌细胞系Colo206f中，PDCD4蛋白和miR-21的表达呈负相关，提示miR-21可能是大肠癌侵袭转移过程中的重要中间分子。靶向miR-21并抑制其表达有可能为大肠癌的治疗提供一种崭新手段。
不只是上述这些推测，有研究者将某些microRNA直接作用于大肠癌细胞从而取得了有意义的结果。吴春蓉等[21]在结肠癌细胞系 SW480中转染合成的成熟型 miR-451，并检测其对SW480 细胞的增殖、凋亡和侵袭能力的影响，发现通过转染技术提高 miR-451 在细胞系SW480中的表达对其凋亡和增殖无明显影响，但对其侵袭能力有抑制作用。提示miR-451能在结肠癌细胞系SW480的侵袭中发挥抑制作用。
4 microRNA和大肠癌的预后
大肠癌中microRNA的表达与大肠癌的预后密切相关。Aaron等[22]对1991~2000年入组的113例亚裔人群肿瘤组织中microRNA的表达水平进行检测并随访至2005年12月31日，发现有37种miRNA存在异常表达。miR-20a、miR-21、miR-106a、miR-181b、and miR-203的表达显著增加， 其中miR-21在腺瘤及肿瘤组织中的含量随肿瘤的TNM分期存在升高趋势，且其在癌组织中的高表达与肿瘤的TNM分期及化疗疗效呈负相关。Slaby等[23]就miR-21、miR-31、 miR-143，miR-145这4种microRNA对29例原发性大肠癌组织样本及6例癌周组织样本进行分析，发现在肿瘤组织中miR-21、miR-31的表达上调，而 miR-143和miR-145的表达下调。其中，miR-21的高表达与大肠癌患者的淋巴结受累、远处转移及临床分期有关。Strillacci等[24]研究发现，miR-101在大肠癌细胞系及大肠癌肿瘤组织中表达下调，且与COX-2的表达呈负相关。尤其是大肠癌肝转移的患者肿瘤组织内miR-101的表达明显下降，提示miR-101可能在人类大肠癌的远处转移中充当重要角色。
此外，Schepeler等[25]通过实验结合平均75个月的随访发现，高表达miR-320或miR-498的Ⅱ期结肠癌患者无病生存率（disease free survial，DFS）与低表达者具有显著性差异，提示miR-320或miR-498的表达水平与Ⅱ期结肠癌患者的预后有关。这些实验结果都预示着miRNA可能为大肠癌的预后判断提供一种崭新而有效的鉴别依据。
5 展望
综上所述，microRNA与大肠癌的发生发展、药物敏感性及复发转移等密切相关，为大肠癌的诊断、治疗及预后提供新思路。目前的诊断技术大多具有较大的创伤性，其临床应用受到限制。而血浆或大便microRNA作为肿瘤诊断和预后分子标志物不仅具有创伤小、方法便捷、准确的优势，而且还可能改进和提高疾病诊断、癌症分类、化疗疗效及预后估计的精度。血清 microRNA作为新兴的肿瘤分子标志物在未来的大肠癌临床诊断和治疗中将会有更好的应用前景。
众多研究表明，miRNA在肿瘤的发生、发展及化疗药物发挥作用中起到重要作用，这提示我们，靶向miRNA的基因疗法可能帮助遏制具有高风险的肠息肉患者大肠癌的发生，并且在控制其进展和转移以及提高化疗药物敏感性方面发挥促进作用。这为开发新型抗肿瘤药物提供了崭新的思路。虽然目前试验发现miRNA有一定的应用前景，但是这还需要进行更深一步的研究验证。
[参考文献]
[1] Takeyasu K，Hideyuki I，Yoshiyuki K，et al. MicroRNA expression profile in undifferentiated gastric cancer [J]. International Journal of Oncology，2009，34（2）：537-542.
[2] Croce CM. Causes and consequences of microRNA dysregulation in cancer [J]. Nat Rev Genet，2009，10（10）：704-714.
[3] Su H，Yang JR，Xu T，et al. MicroRNA-101，down-regulated in hepatocellular carcinoma，promotes apoptosis and suppresses tumorigenicity [J]. Cancer Res， 2009，69（3）：1135-1142.
[4] Yang H，Kong W，He L，et al. MicroRNA expression profiling in human ovarian cancer：miR-214 induces cell survival and Cisplatin resistance by targeting PTEN [J]. Cancer Res，2008，68（2）：425-433.
[5] Feber A，Xi L，Luketich JD，et al. MicroRNA expression profiles of esophageal cancer [J]. J Thorac Cardiovasc Surg，2008，135（2）：255-260.
[6] Scott GK，Goga A，Bhaumik D，et al. Coordinate suppression of ERBB2 and ERBB3 by enforced expression of microRNA miR-125a or miR-125b [J]. J Biol Chem，2007，282（2）：1479-1486.
[7] Mitchell PS，Parkin RK，Kroh EM，et al. Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection [J]. Proe Natl Acad Sci USA，2008，105（30）：10513-10518.
[8] Chen X，Ba Y，Ma L，et al. Characterization of microRNAs in serum： a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases [J]. Cell Res，2008，18（10）：997-1006.
[9] Monzo M，Navarro A，Bandres E，et al. Overlapping expression of microRNAs in human embryonic colon and colorectal cancer [J]. Cell Res，2008， 18（8）：823-833.
[10] Link A，Balaguer F，Shen Y，et al. Fecal MicroRNAs as novel biomarkers for colon cancer screening [J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2010，19（7）：1766-1774.
[11] 程赢，和生辉，刘聪，等.辐射诱导性miR-34a的表达对细胞辐射敏感性的影响[J].第二军医大学学报，2011， 32（4）： 368-371.
[12] Tazawa H，Tsuchiya N，Izumiya M，et al. Tumor-suppressive miR-34a induces senescence-like growth arrest through modulation of the E2F pathway in human colon cancer cells [J]. Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（39）： 15472-15477.
[13] Rossi L，Bonmassar E，Faraoni I. Modification of miR gene ex-pression pattern in human colon cancer cells following exposure to5-fluorouracil in vitro [J]. Pharmacol Res，2007，56（3）：248-253.
[14] Fojo T. Multiple paths to a drug resistance phenotype： mutations， translocations， deletions and amplification of coding genes or pro-moter regions， epigenetic changes and microRNAs [J]. Drug Resist Updat，2007，10（1-2）： 59-67.
[15] Wang CJ，Johannes S，Zhou ZG，et al. Suppression of microRNA-31 increases sensitivity to 5-FU at an early stage， and affects cell migration and invasion in HCT-116 colon cancer cells [J]. BMC Cancer，2010，10（9）：616-625.
[16] Nicola V，Pierluigi G，Chiara B，et al. MicroRNA-21 induces resistance to 5-fluorouracil by down-regulating human DNA MutS homolog 2 （hMSH2）[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2010，107（49）：21098-21103.
[17] Lujambio A，Ropero S，Ballestar E，et al. Genetic unmasking of an epigenetically silenced microRNA in human cancer cells [J]. Cancer Ras，2007，67（4）：1424-1429.
[18] Lujambio A，Calin GA，Villanueva A， et al. A microRNA DNA met hylation signature for human cancer metastasis [J]. National Academy of Sciences，2008，105（36）：13556-13561.
[19] Hu H，Xia MG，Chen BX，et al. MicroRNA-141 Regulates Smad Interacting Protein 1（SIP1）and Inhibits Migration and Invasion of Colorectal Cancer Cells [J]. Dig Dis Sci，2010，55（15）：2365-2372.
[20] Asangani IA，Rasheed SA，Nikolova DA，et al. MicroRNA-21（miR-21） post-transcriptionally downregulates tumor suppressor Pdcd4 and stimulates invasion，intravasation and metastasis in colorectal cancer [J]. Oncogene，2008，27（15）：2128-2136.
[21] 吴春蓉，李生陆，罗治彬.微小RNA-451 对结肠癌细胞侵袭能力的影响[J].重庆医学，2010，14（39）：1813-1815.
[22] Aaron J， Schetter. MicroRNA Expression Profiles Associated With Prognosis and Therapeutic Outcome in Colon Adenocarcinoma[J]. JAMA，2008，299（4）：425-436.
[23] Slaby O，Svoboda M，Fabian P，et al. Altered Expression of miR-21，miR-31，miR-143 and miR-145 Is Related to Clinic pathologic Features of Colorectal Cancer [J]. Oncology，2007，72（5-6）：397-402.
[24] Strillacci A，Griffoni C，Sansone P，et al. MiR-101 downregulation is involved in cyclooxygenase-2 overexpression in human colon cancer cells [J]. Experimental Cell Research，2009，315（8）：1439-1447.