开篇:润墨网以专业的文秘视角,为您筛选了八篇人类基因组计划的意义范文,如需获取更多写作素材,在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享!
现在,美国一些研究人员提出了更为雄心勃勃的计划――编写和合成人的基因组,不过这一计划也引发了争论。一些人担心,如果能编写人的基因组,也就有可能按人的基因组来合成人,这样的人既无父亲也无母亲。
合成人类基因组的动机
2016年5月,超过130名科学家、律师与企业家在美国哈佛大学召开秘密闭门会议,探讨在10年内合成一条完整的人类基因组。与会者被要求不联系媒体,不在社交媒体上发帖,但事件遭两名科学家曝光,引发轩然大波。
这个计划称为“人类基因组编写计划”(HGP-write),研究团队由纽约大学合成生物学家博科、马萨诸塞州波士顿哈佛医学院基因组学家丘奇和加利福尼亚州圣拉斐尔市欧特克研究中心商业设计工作室未来学家赫塞尔领衔。这项计划将由新成立的一个独立非营利性组织“工程生物学示范中心”执行。这是一个国际性科研项目,已经筹集到1亿美元经费,研究人员希望未来能吸引更多资金以完成这一宏伟的科研项目,但经费可能会少于此前人类基因组花费的30亿美元。
人类基因组编写计划又被称为“HGP2:人类基因组合成计划”,计划的核心是,根据人类基因组计划阅读出来的组成人类基因组的30亿个碱基对的顺序来编写一个人类基因组,换句话说,就是科学家考虑用化学物质(碱基)来建造一个人类基因组,创造出人工合成的人类染色体。
由于这一计划非常庞大,工程艰巨,因此该计划需要分好几步来完成,而近期的目标是合成1%的人类基因组,并提出6个先行项目,包括构建特定染色体或复杂癌症基因型从而更全面地模拟人类疾病、修改猪基因组以用于异种器官移植等。
研究人员指出,编写人类基因组可以为生命研究、治病救人和人的健康长寿带来重大益处。例如,生物医学研究可以利用培养皿里的合成细胞来进行,无需使用来自人类志愿者或动物的细胞。具体而言,通过人工合成细胞,可以培育出供移植的人类器官,同时通过全基因组重编码赋予合成细胞对抗病毒的免疫力,而且通过细胞工程技术赋予合成细胞抗癌能力。此外,还可以通过合成细胞研发抗御和治疗各种疾病,如癌症、艾滋病、疟疾等疾病的疫苗和药物,以及研发出治疗许多罕见病和遗传病的基因疗法,如地中海贫血、肌肉萎缩性侧索硬化症等。例如,如果能编写人类基因组,就可能知道引发地中海贫血、肌肉萎缩性侧索硬化症等的基因有哪些,从而利用基因剪刀修剪和替换这些致病基因,根治这类疾病。
经济成本和技术问题
研究人员估计,合成一套人类基因组需要的费用不会超过30亿美元,而且,随着基因测序和研究技术的发展,合成人类基因组的花费会越来越少。
在2003年,组装一个碱基对需要4美元,但是,现在这一费用已降到3美分。这意味着,按过去的一个碱基对4美元计算,组装30亿个碱基对要花费120亿美元的话,现在则可以降低到9000万美元。而且,由于组装费用会逐渐下降,未来20年,合成人类基因组的费用可能会降到10万美元。
费用的降低意味着组装人类基因组会像现在阅读(测序)人类基因组一样变得普通和平常。现在,对一个人进行全基因组测序的费用已经降到1万元人民币。
不过,编写或合成人类基因组最关键问题是技术,目前的技术能否胜任人类基因组的合成呢?研究人员认为,技术没有问题,而且,人类已经合成过其他低级生物的基因组,并激活了这种合成的基因组,产生了人工合成生命。
2010年5月,美国基因专家、人类基因组计划的创始人和完成者之一克雷格・文特尔等人在美国《科学》杂志报道,他们首创了一个人工生命――辛西娅,这是人造的首例能够自我复制的细胞。辛西娅是一个山羊支原体细胞,但细胞中的遗传物质却是依照另一个物种――蕈状支原体的基因组人工合成而来,产生的人造细胞表现出的是蕈状支原体的生命特性。
然而,这个生命的级别太低,只是一个原核细胞。不过,2014年,当时还在美国约翰霍普金斯大学的杰夫・博科等人在3月28日出版的《科学》杂志上报告说,他们成功合成出一条功能性的酵母菌染色体,这是一个更高级的人造生命――真核细胞生命。合成这一生命历时7年,研究人员使用计算机模拟出酵母菌16个染色体中最小的一个染色体synⅢ。synⅢ是研究人员对酵母菌的染色体Ⅲ进行了500多处修改后获得的版本,他们剔除了近4.8万处重复片段以及所谓的“垃圾DNA”,并在DNA上添加了标签,以便将天然DNA和合成DNA区分开来。
研究人员随后将合成染色体整合进啤酒的酵母菌中,并发现拥有合成染色体的酵母菌相当正常,与野生酵母细胞的表现几乎一模一样。尽管合成的只是酵母菌16条染色体中的1条,但已经表明,用人工构建一个完整的真核细胞基因组并让其成为有生命的细胞已经是一种现实。
有了这些合成生命的技术和经验,现在研究人员合成人类基因组也问题不大,因为合成人类基因组是在按照已经对人类基因组测序的基础之上进行的。
无父无母的人会出现吗?
神话《西游记》中的孙悟空是从一块石头中孕育出来的无父无母之猴,既然可以根据人的30亿对碱基进行组装以合成一条完整的人类基因组,是否也可以由此合成一个无父无母的像孙悟空的人呢?例如,按照爱因斯坦的基因组来合成爱因斯坦。不过,如果可以合成人,那么谁来决定合成人以及控制合成的过程?
尽管合成完整的人类基因组并不意味着合成人,但是这表明,人工合成生物学意义上的人已经没有多少障碍,从这个意义看,合成人将引发巨大的震撼。合成人不只是在技术上更复杂和先进,而且在探寻生命起源上更能接近生命本质。以前所提的克隆人只是用一个人的细胞核以无性繁衍的方式复制自我,但合成人却可以时空大腾挪,既可以用既有的一个人的DNA为蓝图合成人,也可以由无数人的DNA为蓝图设计,只要符合人的DNA中30亿个碱基对装配顺序和规律,还可以无中生有,合成与人相似的并优于人的生命。
问题是,按人类DNA的顺序组装好基因组后,它是否能成为生命?生命的本质在于自我复制、繁衍、发育、新陈代谢。具体而言,生命必须有一个容器,如细胞的细胞膜、人的身体等;而且生命能进行新陈代谢,可在酶的催化作用下跟环境进行物质和能量的交换;同时生命具有可以被储存和复制的化学指令,这些指令控制着生命活动,并且能复制遗传。如果人工组装好的人类基因组不能复制和繁衍,就不可能有新生命的诞生。
不过,文特尔和博科等人的研究已经证明,按照支原体和细菌的碱基顺序合成一个新的基因组后,可以激活成为一个新的生命。现在,能够合成人类基因组后,也意味着一条完整的人的基因组可以放入细胞装置中激活、复制、孕育,当发育到胚胎时,可以置入人工子宫或代孕母亲体内,发育成一个没有父母的人。
事情没有那么简单
对于合成无父无母的人,也有一些研究人员提出了相反的看法,由于合成人类生命相当复杂,在很长的时间内都不可能实现。
合成人类基因组首先得按照精确测定的人类基因组的碱基对来进行,尽管现在对人的基因组的测序已经很精确,但由于技术的局限,有一些地方还是不够精确。如果设计的蓝图不精确,由此组装出来的人类基因组也可能不精确,因此要让这样的基因组激活并拥有生命的本质和现象还比较困难,或者说如果有生命现象,也会走样。
另外,现在人类合成基因组的技术能力还有限,短期内无法合成人类如此长的基因组,即便将来技术改进了,如何把合成的基因组按人类染色体的结构包裹在一个细胞的细胞核里面,并成为有功能的细胞,也很困难。而且,让这样的细胞激活并分裂繁殖,成为一个胚胎,再发育为人,这种情况更是难上加难。
另外的一些问题虽然看起来并非关键,但也影响到组装成的人类基因组是否可以产生生命,这就是如何组装人类基因组的一些配件。一是如何装配端粒。端粒是存在于真核细胞染色体(细胞核DNA)末端的一小段DNA-蛋白质复合体,它与端粒结合蛋白一起构成了特殊的帽子结构,作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。人的细胞染色体的末端也有端粒,因此合成人类基因组并组装成细胞核染色体后,如何组装和配置端粒也是一个问题。
另一方面,无论是人还是其他高级哺乳动物的生命在孕育时不只是需要按照细胞核DNA(染色体)的基因顺序和指令来产生,还要按照细胞质里面的线粒体DNA来孕育生命。因为,线粒体基因组能够单独进行复制、转录及合成蛋白质。人的线粒体基因组全序列共有16569对碱基,它们参与编码一些蛋白质,如细胞色素b、细胞色素氧化酶的3个亚基、ATP酶的2个亚基以及NADH脱氢酶的7个亚基。
不过,线粒体自身结构和生命活动,如编码蛋白质都需要细胞核基因的参与并受其控制,这表明,真核细胞内的两个遗传系统(一个在细胞核内,一个在细胞质内)是相互影响的,但最终受到细胞核基因组的主宰。因此,如果合成人类基因组后,没有线粒体基因组参与合成生命,这样的生命可能也无法真正孕育出来,或者即便孕育出来,也是不完整的。
合成生命是否会威胁人类?
尽管如此,人们还是相信,合成生命可能只是时间问题,一旦人类基因组合成以及解决了诸如端粒和线粒体基因组的配置后,无父无母的人就会出现。那么,他们对人类是福还是祸?
这可以用文特尔创造新生命之后的情况来解释。文特尔的辛西娅(合成支原体)问世没几天,美国国会众议院能源和商务委员会就要求文特尔出席特别听证会。不仅如此,美国总统奥巴马在辛西娅问世后立即要求美国生物伦理委员会“督察此事”,“评估此研究将给医学、环境、安全等领域带来的任何潜在影响、利益和风险,并向联邦政府提出行动建议”。
在听证会上,文特尔表示:“当这些生命被创造出来时,它们将非常脆弱。让它们在实验室里存活一个小时将是一项巨大的成就。但如果说它们会走出实验室、甚至主宰我们,这是绝对不可能的。”同时,美国加利福尼亚大学分子生物学教授戴维・迪默也为人造生命背书。他指出,人类制造的任何东西都不可能与那些在自然界中进化了30亿年的生物竞争。
研究人员信誓旦旦地称,自然界本身就是一名已经存在的专家,它在创造可对人类造成极大危害的微生物。人造生命(合成生物学)的最新进展并不一定会把我们带到比现有技术或自然界本身更接近伤害的道路。
与此相似,人类合成自身基因组的能力和技术也远不如生命自身的合成能力。现在,一个化学家要花上3分钟才能合成DNA的一个碱基,但是,细胞仅仅只需要1秒钟就能合成有上千个碱基长度的基因。一个人类细胞分裂一次就能完成人类全基因组的合成,而且这基本上还是一个免费的过程。所以,人类在合成生命上的作为显然是非常低级的。
话虽如此,现在研究人员需要事先评估,一旦人工合成的人类基因组能被激活并孕育成人,将对人类社会有哪些益处和弊端,甚至危害,对于后者,是否有足够的措施进行防范。
通过对基础知识的复习,学生对各知识点已有一定认知,但如何将这些零散的知识点通过一定主线连接起来,使学生真正理解生物体结构与功能、部分与整体、生物与环境的统一关系,并使用恰当的方法验证生物学事实,同时,能熟练地应用生物学知识解决社会热点问题,这在综合复习中就要把握一定的方法和技巧,以便达到事半功倍之效果。
一、从面到点,培养学生对生物知识的综合理解能力
综合科目考试首先强调的是学科内综合,在综合复习中,教师通过各种途径挖掘生物学各部分知识之间的相互联系,建立节与节、节与章、章与章之间的知识网络,形成完善和综合的知识体系,这是学生形成生物学科内综合能力的关键,也是培养学生综合能力的基础。笔者认为,在综合复习中采用从面到点的方法有利于达到此目的。如在复习时可通过“细胞”“新陈代谢”“DNA”“染色体”等专题进行综合复习,以此为面,引出各相关知识点。在复习中教师通过设疑、引导、提问、讨论等方法,让学生建立一套知识网络,教师再予以完善,以此培养学生的分析、理解、综合能力。如关于“染色体”可形成如下网络:
运用这些知识图解复习,可使学生理解和掌握高中生物教材各章节知识之间的纵横联系,对一个概念、原理从全面、系统、立体的角度认知,避免知识之间的脱节现象,促进学生知识的迁移。
二、由内到外,培养学生对生物知识的综合应用能力
高中生物要求学生“能应用生物学基本知识分析和解决一些日常生活和社会发展中的有关现实问题,能够关注生命科学发展中的重大热点问题。”在高考综合复习中,由课本内知识联系解决课本外的知识,不仅可以巩固生物学基本知识,更培养和提高了学生动用知识解决实际问题的综合应用能力,因此,要求师生多搜集与生物相关的社会热点,以此为背景编制成习题,运用生物学知识解决。如关于人类基因组计划可编制习题为:
人类基因组计划(HGP)启动于是1990年,由美、英、日、德和中国的科学家研究。2000年6月26日,六国科学家绘制出人类基因组框架。科学家对人类基因的面貌又有新的发现,经过初步测定和分析,人类基因组共有32亿个碱基对,包含了大约3万到4万个蛋白编码基因。研究还表明,人类蛋白质有61%与果蝇同源,43%与线虫同源,46%与酵母同源。人类17号染色体上的全部基因几乎都可以在小鼠11号染色体上找到。
根据以上材料回答以下问题:
(1)人类基因组计划需要测定人类 条染色体上碱基的排列顺序,它们分别是 。
(2)人类基因共有32亿个碱基对,其碱基对的形成遵循碱基互补配对原则,具体讲是指 。
(3)人类、线虫、酵母等生物有共同的基因,说明这些生物在进化上具有 。
(4)人类基因组蕴藏有人类生、老、病、死的绝大数遗传信息,破译它将对疾病的诊断 等具有重要意义。
由此可知,应用生物学基本知识分析和解决一些日常生活和社会发展中的关知问题,关注生命科学发展中的热点问题,不仅弥补现行教材的不足,还能体现高考时代感和先进性,是高考试题的热点,因此,在综合复习中一定要予以重视。
三、由此及彼,培养学生设计和完成实验的能力――思维能力
【关 键 词】基因//伦理/发展
【 正 文 】
基因,是决定一个生物物种的所有生命现象的最基本的因子,主宰着人类由生到死的整个生命历程。HGP,人类基因组计划(Human Genome Project)就是测定人类基因组的全部DNA序列,从而解读所有遗传密码,揭示生命的奥秘,使人类在分子水平上第一次全面地认识自我。从对人类自身的影响来说,人类基因组计划将是人类历史上最具有深远意义的计划,对人类的影响将是难以用言语表达的。人们把“人类基因组计划”,与“曼哈顿原子弹计划”、“阿波罗登月计划”,并称为自然科学史上的“三大计划”;也有人称其为“生物学上的阿波罗计划”。
随着人类基因组计划的迅速进行,有关基因的利用和开发,也已成为人们讨论的热点,并在一定程度上被实践着。完整的人类基因组图一旦绘制完成,它的开发与利用前景是诱人的。对于基因的开发与利用,特别是未来基因组彻底解秘后对人类带来的积极作用,我们是可以在一定程度上看到的。这些作用也从正面促进了人类伦理道德的发展,丰富了人类伦理道德。也必将对伦理学的发展起到一定的促进作用。
一、人类基因研究及其技术的应用,是对伦理学的基础——辩证唯物主义和历史唯物主义的丰富和发展
伦理学的产生是伦理学发展史上的一个革命性的变革,这关键在于它始终以辩证唯物主义与历史唯物主义为基础。
1.人类基因研究是对的物质统一性理论的进一步确证。
人类基因工程的发展,特别是随着人类基因的逐步破解,更加验证了辩证唯物论的观点。人们对于人类基因的作用是有争议的,目前主要有两种观点:基因决定论与自由意志论。基因决定论认为人的一生的发展是早已在人的基因中注定了的,人的命运掌握在基因手里,“人类行为的一切都注定在那双螺旋里,我们所做的每一件事,都有一个基因在主宰,包括我们怎么决定、我们的宗教、我们娶谁嫁谁、我们受怎样的教育、找怎样的职业,等等。”(注:奈斯比特等.高科技、高思维:科技与人性意义的追求[M].新华出版社:154-155.)基因决定论遭到了以神学家为首的人们的反对,他们认为人的身体除了有基因外还有灵魂,DNA塑成了身体可管不了灵魂,人的自由不可以被完全抹杀掉,应视人的自由意志为一种伦理,这就是自由意志论。
我们应该看到,无论是基因决定论还是自由意志论,都在一定程度上从不同的侧面揭示了事物的本质,但两者都是不全面的,都具有局限性,有时甚至会走向极端。基因决定论发展到极端就会成为命定论,任何东西都是早已决定好的,人没有任何选择的余地,只能按照基因所写好的剧本去演戏。而自由意志 论发展到极端就会成为意志决定论,一切都是由人的主观意识决定的,一切都是随意的无任何客观性而言,这就滑向了唯心主义。事实上,我们对基因决定论与自由意志论应辩证地看待,应把两者融合起来。根据现代科学证明,人类的基因作为决定一个生物物种的所有生命现象的最基本的因子,的确对人的基本发展因素作了设定,主宰着人类由生到死的整个生命历程。但这并不是说人的后天努力就没用了,在人类的发展中后天的努力是必不可少的,后天的努力会使人类的发展可能发生质的变化。因为人的意识在人类认识世界和改造世界的过程中具有巨大的能动作用,人的意识活动在人类自身的发展过程中具有目的性和计划性。
2.人类基因研究及其技术的应用,是人类对自身劳动的产物,是对“劳动创造人本身”论断的进一步确证。
劳动是专属于人和人类社会的范畴。在从自然演化向人类社会的飞跃过程中,在人和人类社会的形成和发展过程中,劳动是一个决定性的条件。所讲的劳动是指人类的全面劳动,它既包括人对自然改造的劳动,也包括人对自身改造的劳动。而事实上,“认识你自己”是人类自产生之日起就一直在认识、探讨并力求达到的一个目标。
但是,在人类社会的发展进程中,人类更多的是重视对自然的认识与改造,对自身的认识与改造虽然也有所发展,但与对自然的认识与改造而言,却是发展缓慢的。这当然有技术方面的原因,但另一个方面的因素也不容忽视,即人类对自身生命的敬畏。现代科学技术的高度发展使人类开始有可能完整地认识自身的生理结构,人类开始筹划对自身进行系统地改良与改造,而人类基因技术的发现与发展就为人类把活动领域扩展到自身提供了工具。1953年DNA双螺旋结构的发现,把人对自身的认识提高到了最基本的分子水平,是人类把自身作为劳动对象的开端。人类基因技术的大规模研究与利用,特别是人类基因组计划的实施,人类的生命之谜将随着一个个基因图谱的破解而不再神秘,这是人类完全把自身的生命发展作为实践对象的大规模展开。
马克思指出:“动物只是按照它所属的那个种的尺度和需要来建造,而人懂得按照任何一个种的尺度来进行生产,并且懂得处处都把内在的尺度运用于对象。”(注:马克思恩格斯选集(1)[M].人民出版社,1995:47.)人类在实践活动中的确是按照自己的尺度进行的,特别是在对自然的认识与改造上,被人的实践改造过并打上了人的目的和意志烙印的人化自然的出现就是一个明显的例证。人类在对自然的改造上可以说已经按照自己的尺度在进行了,但在对人自身的改造上却还没有完全做到。当然,这里所说的对人自身的改造主要指的是人类对自身肉体的改造,因为人类在对人自身的精神世界的改造上已经取得了较大的发展。不过我们也应该看到,人类在按照自己的尺度在对自然的改造过程中,也对人类自身产生了影响。这主要因为“人是自然界的一部分”,(注:马克思恩格斯全集(42)[M].人民出版社,1979:95.)对自然界的改造也在一定程度上相应地对人自身进行了改造,同时“人创造环境,环境也创造人”。(注:马克思恩格斯全集(3)[M].人民出版社,1979:43.)但是这种对人类自身的改造是间接的,本身不具有目的性与自觉性,所产生的改造力与影响力也是很小的。这样,人类在改造自然的进程中,出现了人类自身发展与自然环境的不协调与不适应。一方面是人类利用自身的智慧创造出了高科技以加大了对自然界的改造力度,使自然更好地为人类服务,人类的生活质量有了飞速的提高。另一方面,由于人类对自身改造的忽视,人类自身却出现了弱化现象,这集中表现在人类生活质量越高,人类自身的身体抵抗力越下降,人类越来越不能适应人化的自然。具体表现为:人类生存的环境恶化,人类呼吸的空气出现了问题,污染太大;人类喝的水也出现了问题,污染也不小……;与此同时,人类自身体质下降,人类的大脑平衡在完全封闭的汽车里也出现了问题;人类对很小的感冒之类的病,现已不能自身抵抗……对于产生这一切的原因,人们有不同的解释,但是大家在一点上是达成共识的——这是人类改造自然为人类服务的结果。对于这种解释,应该说是有一定道理的,可深入分析一下,就会发觉它是肤浅的,它的言外之意就是人类的上述问题是人类发展的必然,要想彻底解决这些问题人类就不得改造自然,可事实上人类不可能不改造自然,因为自然是人类生存的基础,人类必须从自然界中摄取自身所需求的东西。即使完全实现了现在人们所追求的生态主义,可人类为了生存,也不可能不改造自然,人只要改造自然界就不可能不对自然界造成一定的损害,也不可避免地会给人自身的生存带来问题。事实上,人们都忽视了一个关键因素,那就是人类对自身——“肉体自然”的改造。在人类长期的发展过程中,人类对外部世界的改造在逐步增强,而对“肉体自然”的改造却停止不前。 这样人类自身内外的发展就出现了不平衡,这种不平衡发展到一定程度,就会导致人体的严重失调,如果任其发展下去可能会使人类在大自然的优胜劣汰中失去优势,甚至被淘汰出局。因此,对人类自身的改造是势在必行,是人类发展的必然。人类基因工程的发展,是人类求得内外平衡的一个重要手段,是人类在未来大自然竞争中立于不败之地的一个重要工具,也将促进人类与自然的和谐发展。现在这种技术又使人类自觉地作用于自己的肉体自然,这是人类劳动的另一个领域。只有当人类真正把自己也当作劳动对象时,人类的劳动才具有了完全意义。不可否认,这是对“劳动创造了人本身”论断的又一次证明和发展。
二、人类基因研究及其技术的应用,是对社会主义功利主义原则的丰富和发展
功利主义原是资产阶级的一种强调效果论的伦理学说。功利主义认为只有个人利益、个人幸福才具有现实性,而集体利益、社会利益是抽象的,要促进人们的最大幸福,实际上就是增进个人的最大快乐。功利主义以追求最大幸福为其原则。资产阶级功利主义是对资本主义社会中人与人关系的本质概括,在资产阶级反对封建禁欲主义的过程中是有进步意义的,但是,我们也必须认识到这种功利主义是以历史唯心主义为理论出发点的,有其局限性。
无产阶级的功利主义(现今,更多的是称之为社会主义功利主义)是伦理学的一个重要指导原则,伦理学的功利主义原则在生命伦理方面有着更为突出的作用。在生命活动领域,伦理学的社会主义功利主义原则强调要以广大人民的目前利益和长远利益作为衡量善恶对错的最高标准,要求一切从广大人民的利益出发,在实践中要真正维护广大人民群众的利益。现今,人类基因的研究及其技术的应用,又引起了人们对社会主义功利主义的关注。因为在对待人类基因研究的目的上,不同的人有不同的想法,有的人想利用这种技术来为人类治病,也有人想利用这种技术来为个人谋求私利。目前,有的学者担心本来是用于治病的人类基因技术,“会演变成一种时尚,就像本来为战场伤兵整容的科技,后来变成了美容外科手术”(注:奈斯比特等.高科技、高思维:科技与人性意义的追求[M].新华出版社:125.);也有的学者担心在赚钱和治病救人方面,谁应当占主导,可能在基因技术的运用过程中发生争议,有人可能会为了钱而垄断基因技术为己用。事实上,人类基因研究是全人类的共同大事,基因技术的运用应主要是为了世界人民的健康服务,对于各种可能出现的怪现象我们必须予以充分的认识,要运用社会主义功利主义原则来进行批判。在人类基因的研究及其技术应用中,各国政府及学者大都同意把基因研究成果作为全人类的共同财富,在基因技术的运用上以“为世界人民造富”为最大功效。因此,不管公开承认还是不承认社会主义功利原则,但目前在人类基因技术的运用上人们还是把生命伦理领域的社会主义功利原则作为首要原则来对待的。
三、人类基因研究及其技术的应用,是对社会主义人道主义的丰富和发展
人道主义作为一种思想体系是兴起于文艺复兴时期,它强调人的价值,指出人不是神的产物而是自然的产物,满足人的自然欲望才是人性,极力要求给人以自由,这些思想是对封建制度特别是宗教神学的猛烈抨击,充分反映了资产阶级争取个人自由和个性解放的要求。后来在资产阶级革命的过程中,资产阶级又高举起了人道主义的大旗,高呼“自由、平等、博爱”,开始把人道主义作为一种理性原则,由人与人的关系扩展到社会的各个领域。社会主义也是讲人道主义的,社会主义人道主义是社会主义道德体系中的一个重要内容和重要原则。作为社会主义伦理道德内容和原则的社会主义人道主义要求充分尊重人的价值与尊严,要平等地对待每一个人;要求人人必须为自己而劳动,要充分关心广大人民群众的物质和文化需求;要求尊重和维护人的健康和生命,要以帮助别人获得幸福为自己的幸福。现今,人类基因的研究及其技术的应用,会带来各种各样的问题,诚如我们在前面所论及的,这些问题都与人有着直接的关联,而要避免或解决这些问题,人道主义是必不可少的。
“基因测序本身只是个技术,这个技术希望达到的目的是对人类自身和我们身边的世界在基因水平上的认识。”王俊说,“不管是谁最终引领,生命科学这个浪潮都会往前走,我更希望我们能够在其中起到引领作用。”
被导师“激将”成为华大“元老”,用速度和韧劲占据基因研究领域前沿
1990年,“国际人类基因组计划”正式启动,由美、英、日、德、法及中国6国科学家共同承担人类基因组测序工作,计划花30亿美元,用十多年时间测出人类的所有基因,像医学里画解剖图一样,画出人类的基因地图,以有助于我们认识疾病、长寿、衰老等生命现象的机制,为疾病治疗提供科学依据。
1999年7月,北京华大基因研究中心正式成立,承接了人类基因组计划1%测序项目。当时年仅23岁,还是北京大学生物学研究生的王俊,承担起所有数据的分析处理任务。此后13年,这位最年轻的“元老”成为华大所有重大科研项目的主要参与者和核心完成者。
当时,他的导师李松岗教授受中心创建者杨焕明院士的委托遴选进入这一项目工作的人才,他选中了王俊。然而王俊最初对去遗传所人类基因组中心并没有表示出特别的兴趣。了解其性格的李松岗教授用一句“你去了人家还不一定要你!”成功激将,于是王俊加入了这项让中国在世界遗传学领域占据一席之地的人类基因组计划。在这一项目中,既有生物背景又有计算机和数学能力的王俊迅速找到了自己的位置,成了生物信息平台的主力。
到2001年,华大所承担的人类基因组任务已进入尾声,目光移向了水稻。水稻是最重要的粮食作物之一,它的基因组是禾本科粮食作物中最小的,易于进行遗传操作,对这个作物的测序,既有经济意义,又有科学价值。
为了赶在竞争对手前拿出结果,仍在读研究生的王俊带着他的团队展现了惊人的速度――用74天的时间完成了水稻的测序,经过信息分析团队的核验,最终,比对手提前了约一个月,华大发表了自己的结果,震惊了国际学界。
在对这个团队的报道中,国际知名的《科学》杂志提到了实验室中那些“年轻而不知疲倦”的面孔,那些写着“速度、速度、速度”的横幅,以及计算机室一角的一把锄头,意思是“数据挖掘”。
在水稻基因测序项目中,王俊第一次显露了他在基因研究领域的潜质――根据当时的测序方法,整条的基因被随机地切成数百个碱基的片段,只要片段的数目足够多,切得足够随机,就可以借助片段头尾的相互覆盖把它们拼接起来――当然,这只是理想的情况,实际情况是,大量的重复序列会导致错拼。而王俊所负责的生物信息部门,就是主要负责这些片段的拼接和分析。为了解决这些重复序列,他率领这个团队想了很多办法,使得拼接接近了理想状态。
2007年,王俊领导的团队完成了第一个中国人基因图谱,首次完整地解读了中国人的基因。按照王俊的解释,基于这个基础就可以展开可防、可治、可干预的各类基因检测。
如今,年仅36岁、已担任华大执行院长的王俊成为了当今世界最大的基因测序机构的掌门。在他的手下,汇聚了一个4000人的团队。这个团队至今已在《自然》《科学》《细胞》等世界顶尖的科学杂志上发表了近百篇高水平论文,其中王俊个人就发表了60余篇,成为世界基因研究领域的代表人物之一。
“重新去构建人类对健康的认识、对农业的认识、对环境的认识――这就是我们想做的事。”
依靠国家开发银行的一笔10年15亿美元的贷款,2010年1月华大订购了每台单价数十万美元的128台高通量测序仪HiSeq2000。到今天,华大已经拥有137台高通量测序仪,测序能力是全球总测序能力的一半以上。而这种“神机”的速度,一位工作人员介绍:“测一个人的基因组,人类基因组计划用了13年,用升级后的新测序仪只需27小时。”
对购买这些测序仪的理由,王俊解释:“我们只是顺势而为,并没有刻意要成为全球最大或什么的。想做的事情,倒推过来需要这样一种测序能力和分析能力,最终规模就变成了今天的样子。”
基因是什么?在作为这一领域领军人物的王俊看来,基因是最“根本”的东西。从“根本”两字出发,现在他领导的华大在科研上作出两大战略选择:基于人类健康的人类基因研究,和基于解决人类吃饭问题的农作物基因研究。
为此,从组学到产业,从生物信息到应用贯穿,王俊在华大建立起9个中心,包括植物育种中心、动物育种中心、生育健康中心、肿瘤中心等。他在华大的产业愿景中这样描述其目标:“出生缺陷降低50%,人类寿命延长5岁,农业产量提高10%。”
王俊认为基因研究其实只有三件事:读、弄懂以及应用。“如果说袁隆平研发出杂交水稻是在鱼塘里钓到了鱼,如果将很多现代化技术比作是拉网捕鱼,我们是在把水放干,让大家看到所有的鱼。”而将来要发展一个什么样的作物和牲畜,都可以通过基因的解读,辅助它的育种。以前10年、20年育出的东西,现在2、3年就能实现,全覆盖,精准打击。
“我们就想在最根本的东西上做一些改变,重新去构建人类对健康的认识、对农业的认识、对环境的认识――这就是我们想做的事。” 王俊说。
30岁以前的日子就像短跑一样。30岁以后,他忽然明白了无论事业还是人生都是一场马拉松,要走好一点,走长一点
当人们试图挖掘王俊的“天才基因”时,他会告诉你他出生在一个普通的家庭,小时候和别的孩子一样,并没有对生物学表现出很特别的兴趣,也没有立志要当一个科学家,甚至在16岁考上北大生物系之后,觉得生物学也挺没意思,所以才去攻读数学和计算机两个专业。本科毕业的时候他在研究人工智能方向。但是在他研究中却遇到了很大的瓶颈,王俊认为自己之所以会遇到那个大瓶颈的原因多是由于人类对自身大脑结构的认识还是不够的,而那时人类的基因研究正好是一个切入点,在那个点上人类可以从基因的水平上,在一个最基本的单元单位上先来认识生命,能够搞清楚基因是如何运作的,由此他走上了基因研究之路。
少年得志,青年有为。一路走来,王俊似乎一直在试图证明自己的能力。他说,30岁以前的自己像一个滚筒里的老鼠,越滚越快,越快越滚,无论是上学、当教授、发表高水平论文、获得各种荣誉的时间都比较早,日子就像短跑一样。30岁以后,他忽然明白了无论事业还是人生都是一场马拉松,要走好一点,走长一点:“千年之后,人们不会因为你的财富而记住你,也不会因为你发表了多少篇论文记住你,一定是因为你对这个社会做了些有益的事才记住你。”
如果问王俊更喜欢当科学家还是企业家,他会告诉你,不要给他贴上科学家或企业家的标签。在他自嘲“笨”或“土鳖”时,自信仍溢于言表,有时甚至有点自负,容不得半点质疑。当有人质疑华大是否世界一流的基因研究机构时,他会被激怒,并反问:“我们在那么多世界一流的科学杂志上发表的论文还不能说明吗?要相信中国也能做一流!”“优秀不是我们自己说的,是人家认可的!”
王俊常说自己脾气不好,尤其是专注于某一件事的时候,更容不得有人打扰。他笑言因为自己脑袋笨,所以一个时间只能做一件事。他同样也有亲和的一面,在华大,很多人直呼其名,也有人叫他王老师、俊哥,喜爱运动的他常和员工们打篮球、登山。
柳传志曾评论乔布斯说“管理者应该是串起珍珠的线,但乔布斯本身就是一颗大珍珠”。王俊对自己的要求似乎不仅仅是做一颗大珍珠,他还要做串起珍珠的线。他要求华大的干部要过六关:官、产、学、研、资、媒。官指政府,要对国家的政策法规以及政府关系了然于胸;产是产业,了解产业并有一定的前瞻性;学是教学,能担当师长的角色;研是科研,有科研的能力;资是资本,包括资金和资源;媒是媒体,学会并善用媒体。显然这是一个很高的要求,王俊自己也在努力践行。
数字人体力学模型具有几何学、运动学、动力学的特征,主要有:数字人体多体系统力学模型、数字人体非完整系统力学模型、数字人体变质量系统力学模型、数字人体碰撞系统力学模型、数字人体破坏系统力学模型、数字人体流体系统力学模型、数字人体极端系统力学模型。人体是由多种不同物质结构组成,因此,可用若干塑性、流变体、流体、弹性体组成的系统模型加以描述,构建数字人体多体系统力学模型,一般采用“有限段建模法”;把人体系统作为一个非完整的系统,来进行力学研究,更接近人体系统的实际,构建数字人体非完整系统力学模型,其最大优点是在定量分析和模拟分析时,可将边界条件动态的进行;构建数字人体变质量系统力学模型,主要包括变质量人体系统的牛顿力学和分析力学,是研究人体质量变化物体的运动及作用力之间的关系;构建数字人体碰撞系统力学模型,主要包括人体的外部碰撞、碰撞后人体的响应、人体与环境的关系;对于人体内部的液体流动、组织间液体的非线换、对流,构建数字人体流体系统力学模型;对于人体内部的温度、压力,构建数字人体极端系统力学模型,比如对流、辐射、热应力和高温低温疲劳试验模型。
二、数字人体信息模型
数字人体信息模型是有关人体系统物质流、能量流、信息流的性质、时空变化、特征、运动状态的模型。人体信息是指有关人体诸要素的物质和能量的性质、特征和状态表征的知识,包括物质信息和能量信息,数据是信息的载体。数据是未经处理的数字、文字、声音、图像等,而信息是以有意义的形式加以排列和处理的数据。构建数字人体信息模型,用以研究人体系统信息机制,从信息流的角度,探讨人体系统信息的结构、性质、获取和处理。研讨人体系统的物质流、能量流、信息流所形成的机制,从而构建数字人体信息模型。一般来说,产生人体系统物质流、能量流的基础理论是有差异性、非均衡理论、耗散结构理论、引力场理论,而物质流、能量流又是信息流的基础。构建数字人体信息模型,可以对人体系统信息的机制、产生、获取、处理、传播等规律进行研究。包括:数字人体认知模型、信息图谱模型、全息信息模型、记忆信息模型等。
三、数字人体基因模型
1985年美国科学家率先提出人类基因组计划,1990年美国、英国、法国、德国、日本、中国科学家分工合作,正式启动了人类基因组计划,测定人染色体30亿个核苷酸序列的碱基组成,现在已注释的人类编码基因34057个,功能基因12404个。医学界已经发现,有些疾病是遗传病致病基因所致,比如亨廷顿舞蹈病、遗传性结肠癌、乳腺癌等是单基因遗传病致病基因所致,而心血管疾病、肿瘤、自身免疫性疾病、老年性痴呆、精神分裂症等则是多基因疾病。利用基因技术构建数字人体基因模型,进行遗传图谱绘制、物理图谱绘制、基因序列测定、基因序列中个体差异的辨识、基因鉴定、基因功能分析是数字人体的一个重要方面。基因技术的应用及建模,使数字人体向更深层次迈进,绘制人基因图谱,进而发现人类基因并确定其染色置,破解人类遗传信息。科学家们正在对大规模基因组、大规模基因功能表达谱进行信息分析,对完整基因组进行比较研究,力求发现新基因。构建数字人体基因模型是人类基因组计划的一个重要组成部分,已有可喜的进展,基因诊断、基因治疗、疾病易感基因的识别已在医学领域得到了初步应用。
四、数字人体蛋白质模型
基因在决定个体表型方面起着决定性作用,通过赋予个体对疾病的易感性或抵抗力,以及影响机体与环境因素的相互作用,基因对疾病的发生起着间接或直接作用。因此,人们希望通过识别疾病相关基因,以最终实现疾病的基因诊断和基因防治[1]。
因绝大多数疾病是多个微效基因协同作用并与环境因素共同导致,此类基因赋予患者易感性,故称为疾病易感基因(susceptibility genes)。随着分子遗传学和人类基因组计划的发展和实施,分析复杂疾病的遗传因素,定位疾病易感基因成为可能,从而为疾病的早期诊断和预警带来了希望[2]。迄今为止,对符合孟德尔规律的单基因病已经建立了一套行之有效的研究体系并定位克隆了近千个致病基因。但对于多基因病,因其不完全符合孟德尔规律,所以在其易感基因的定位和遗传分析中仍存在很多问题。多基因病易感基因的定位和遗传分析成为近年来医学遗传学研究的热点和难点。
多基因病涉及的主要为一些常见疾病,如原发性高血压、糖尿病、哮喘、银屑病、神经及精神疾病等,其群体总患病率近6 %[3]。它们虽有一定程度的家族倾向,但不遵从典型的孟德尔遗传规律,其表型与基因型之间的关系错综复杂,对其致病基因的分离尚缺乏成熟的技术,必需在人群与遗传标志的选择、数学模型的建立、统计方法的改良等方面进行不断的探索和艰苦的工作。当今国内外学者所采取的基本策略主要是从改进实验技术和遗传分析方法等方面开展研究,其中常用的方法是大规模全基因组扫描和分型的连锁分析[4,5],即首先选定研究样本如家系、同胞对或人群,用遗传位标对样本成员针对全基因组、某染色体区段或某候选基因进行扫描,最后将所得数据用相应统计方法分析,确定哪些区段或基因与所研究的疾病间存在连锁或相关关系。
一、全基因组扫描策略
全基因组扫描(genomewide search)利用DNA多态性标记(主要是微卫星DNA)或消减杂交等策略,对基因组逐个点进行筛查,进行全基因组扫描,寻找与疾病相关的易感基因。用多态性遗传位标对样本个体进行基因扫描和分型,定出每一个体遗传位标的等位基因。用统计软件(如GENEHUNTER等)进行遗传统计分析,确定与疾病相连锁的染色体区段,通过增加扫描密度或单倍型分析等方法,将定位区域尽可能缩小。遗传位标目前大多采用微卫星多态标记(short tandem repeats, STR),单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNP)被认为是很有前途的新一代遗传位标。
1.样本的收集和提取DNA样本:当前全基因组扫描基因定位主要是采用以家系为基础的分析方式。
选择理想家系。所谓理想家系应符合(1)诊断准确,且为迁移较小、相对封闭的人群;(2)家系的数目及大小需达到一定要求;(3)有明确的遗传相关数据,如遗传方式、遗传度、外显率等。家系材料的收集应尽可能全面,包括血液样本、组织切片、分离的细胞株、临床检验结果等[6]。
此外,还有以患病同胞对、核心家庭或以人群为基础的分析形式,选择相对应的不同样本。
2.DNA短串联重复序列STR方法:(1)选择与制备。全基因组扫描中利用的微卫星标记,是一种广泛存在于人类基因组、以2~6个碱基为单位、串联重复排列的序列,具有高度的多态性,并以孟德尔共显性遗传,可以作为一种遗传标记。目前商品化的AB I PR ISMTM Linkage Mapping Set(PE公司出品)共包含400个STR,分辨率达
在上述区段内选择覆盖密度更高的微卫星标记,进行精细定位,尽量缩小致病基因的范围,明确基因位点。第三代遗传标志系统—单个核苷酸多态性,因其数目更多、覆盖密度更大(有可能达到人类基因组遗传多态性标志位点数目的极限),故在基因定位研究中具有其它标志系统不可比拟的优越性和潜力,目前被大量使用。
3.SNP的发展:1990年开始启动的人类基因组计划(human genome project, HGP)揭开了人类遗传信息的秘密。随着研究的深入,人类基因组单核苷酸多态性( single nucleotide poly-morphisms, SNPs)的研究应运而生,并且得到迅猛的发展。SNPs数量大、分布广且在不同人群中的分布频率也有差异,这些差异可以代表某一种族或人群间的遗传差异[8]。SNPs是指基因组DNA序列中由于单个碱基(A、T、C、G)的变异而形成的多态性,并且这种变异人群中出现的频率大于1 %[9]。SNP的位点及其丰富,几乎遍及整个基因组。据估计基因组中大约平均每1 000 bp,就会出现一个SNP,这样SNP在整个基因组的分布就会达到300万个。
由于SNP在基因组中的高密度的特点,与以前的微卫星或其它遗传标记相比,利用SNP可以在上述的研究中对目的片段或基因作出更加精细的标定,从而使研究不断深入。目前,几个相对有前景的半自动或全自动地进行大量SNP检测的方法已经初露端倪。包括小型测序、多重反向点杂交、DNA芯片或微列阵,以及TaqMAN的方法[10]。
4.基因芯片:基因芯片的基本原理是应用已知的核苷酸序列作为探针与标记的靶核苷酸序列进行杂交,通过对信号的检测进行定性与定量分析。它将许多探针同时固定在同一芯片上,在一次试验中,可以同时平行分析成千上万个基因[11]。因此它和传统杂交法相比具有操作简单、效率高、成本低、自动化程度高、检测靶分子种类多、结果客观性强等明显的优点。
基因芯片现已广泛使用于基因表达分析,疾病诊断与治疗等方面。例如基因芯片技术对血友病、杜氏肌营养不良症、地中海贫血、异常血红蛋白病、苯酮尿症等的检测均已取得了较大的成功[12]。随着“人类基因组计划”和“后基因组计划”的开展,越来越多的遗传病相关基因会被揭示出来,这为在基因水平上揭示遗传病,并进行早期诊断奠定了基础。
二、全基因组扫描数据分析方法
1.连锁分析:在遗传过程中,2个基因或遗传标志被一起分配到子代而不发生交换,称为连锁(linkage)。两个基因位点发生交换的可能性反映了这两个基因的遗传距离,所以由标记位点与疾病位点间的重组率可估算出两者间的遗传距离及连锁程度。根据疾病有无合适的遗传模式,可分别进行参数分析与非参数分析。(1)参数分析法。亦称模式依赖的连锁分析法,即一般所指的连锁分析法。两位点连锁分析最常用的是LODS 连锁分析,即对数优势计分法(log odds score ,LODS) 是基于最大似然比检验的参数连锁分析方法[13],主要检测在两基因以某一重组率相连锁时,出现这种情况的似然性有多大。该分析方法利用一个家系中所有成员之间的遗传信息,适用于已知遗传方式的单基因遗传病的基因定位。目前该计算有相应软件包可供使用,如Linkage, Lipid,Vitesse,Gene, Hunter[14~17]等。(2)非参数分析法。此法不依赖于疾病的遗传模式,被认为是多基因疾病的理想分析法。其研究对象限于家系中成对的患病成员,常用的非参数分析法有患病同胞对法和患病家系成员法。但非参数分析法在检出效力及分析可靠性上较参数连锁分析低,它也不能象LODS法那样得出遗传标记和易感基因之间的距离。患病同胞对法(affected sibpair ,ASP)原理是,如同胞对均为患者,他们将共有带有致病基因的那段染色体,通过标记物确定个体的基因型,可找出染色体上共有超出理论值的区域,从而对疾病基因进行定位。患病家系成员法(affected pedigree member ,APM)原理与ASP法相同,只是把研究对象扩展到整个家系的所有成员(包括患病的成对远亲),从而解决ASP法分析时家系资料不足的问题,其分析遗传标记和易感基因连锁的有效性则比ASP低。它只能确定致病基因与一个较大的染色体区域的连锁关系,而不能用于致病基因的精细定位[18]。目前,APM法较多用于同胞对收集较困难的晚发性多基因遗传病的遗传分析。
2.人群相关性分析:在一个群体中设立病人组和对照组,确定遗传位标频率在两组中是否存在差别,即分析遗传位标基因型与性状基因间有否连锁不平衡,进而在该遗传位标附近寻找目标基因。选用隔离人群进行连锁不平衡分析更为理想。
3.传递- 连锁不平衡检验:染色体上遗传位标与疾病位点间的距离较近,它们在传递过程中一起传递给子代,表现为共分离,即连锁不平衡(linkage disequilibrium )[19]。由于群体相关分析可能产生因群体分层而导致的假阳性,近年来有人提倡用患者核心家系成员(双亲及同胞)作为相关分析对照组,即Spielman创立的传递- 连锁不平衡检验(transmission/disequilibrium test, TDT)[20]。TDT基于连锁不平衡的分析方法,一般用于亲代的标记等位基因是杂合型,观察可能的易感标记等位基因传递给患病子代的概率。一般情况下,当通过病例-对照研究已经揭示在人群水平上某标记位点与某性状(如疾病)间存在某种关联性(无论是真实还是虚假的关联)时,进行传递/不平衡检验可排除可能的虚假关联[20]。
三、展望
多基因病的遗传模式尚未确定,性状的变异往往受众多基因与环境的共同调控,相互间又存在一定程度的互作[21]。基因与基因间、基因与环境因素间的相互作用到目前为止还无法检测,所以多基因疾病的定位结果往往不尽如人意。然而SNP和DNA芯片等新技术的出现,为多基因遗传病易感基因的定位展示了广阔的前景。多基因疾病的发病存在种族、地区差异,所以易感基因的定位应开展国际性各地区多个实验室合作研究。我国地大人稠、民族众多,由于历史、地理、传统等原因,保存着许多相对隔离群体,这是我们开发人类疾病相关基因研究一项不可多得的资源优势。充分利用我国丰富的家系资源,迅速开展多基因疾病全基因组扫描和分型的连锁分析、相关分析研究,对推动我国多基因疾病研究和提高我国人类遗传学科研水平具有极为重要的现实意义。总之,重视遗传统计学和生物信息学的发展,易感基因的定位才能有所突破。
【参考文献】
1张奎星,朱鼎良,黄薇. 多基因遗传病基因研究的策略和方法[J]. 生理科学进展,2001,3:215219.
2孙玉琳,赵晓航. 复杂疾病基因定位策略与肿瘤易感基因鉴定[J]. 生物化学与生物物理进展,2005, 32 (9):803809.
3Rimion DL. Principles and practice of medical genetics [M].3rd, New York: Church ill Livingstone Inc,1996.3132.
4Weeks DE, Lathrop GM. Polygenic disease: methods for mapping complex disease traits[J]. T rend Genet,1995,11(2):513519.
5Devies JL, Kawaguchi Y, Bennett ST, et al. A genomewide search for human type 1 diabetes susceptibility genes [J].Nature,1994,371(6493): 130136.
6张安平,张学军,朱文元. 疾病相关基因定位的全基因组扫描策略和方法[J]. 疾病控制杂志,2001,6:5(2),135138.
7高敏, 张学军, 李明,等.全基因组扫描定位遗传性对称性色素异常症易感区域[J]. 中华皮肤科杂志,2003, 36(12):675678.
8席素雅.单核苷酸多态性的特点及其在医学中的应用进展[J]. 沈阳部队医药, 2007,5:20(3):197199.
9沈亚,刘嘉茵非综合征性唇腭裂部分基因SNPs研究进展[J]. 中国妇幼健康研究, 2007,18(1):7779.
10Collins F S,Guyer M S.Chakravarti A1 Variation on a theme : Cataloging human DNA sequence variation1[J]. Science,1997,278:15801581.
11Chang JC, Hilsenbeck SG. Fuqua SA1 Genomic approaches in the management and treatment of breast cancer [J]Br J Cancer,2005,92 (4) :618624.
12王娟娟,侯佩强. 基因芯片技术[J]. 预防医学论坛, 2008, 14(3):285287.
13赵春妮, 王彤. 小家系资料连锁分析参数方法及应用[J]. 山西医科大学学报,2007, 38 (3):247250.
14Huang Qingyang, Cheng Mengrong, JI SenLin.Linkage and Association Studies of the Susceptibility Genes for Type 2 Diabetes[J].Acta Genetica Sinica, 2006,33(7):573589.
15Levine DM, Sloan BJ, Donner JE, et al. Automated measurement of Lp(a) by immunoturbidimetric analysis[J]. Int J Clin Lab Res,1992,22:173178.
16Nauck M, Winkler M, Marz W, et al. Quantitative determination of high, low, and verylowdensity lipoproteins and lipoprotein(a) by agarose gel electrophoresis and enzymatic cholesterol staining[J].Clin Chem, 1995,41:17611767.
17GU Ming Min. Genome wide Scan for the Susceptibility Gene Loci to Ankylosing Spondylitis in Chinese Han Population Acta[J]. Genetica Sinica,2004,31(3):217220.
18Weeks DE, Hardy ID. The affectedpedigree member met hod: power to detect linkage[J]. Hum Hered,1995,45:1345.
19郭雪君. 哮喘的分子遗传学[J]. 中华结核和呼吸杂志,2000,6:376378.
关键词: 生物信息学 农业研究领域 应用
“生物信息学”是英文单词“bioinformatics”的中文译名,其概念是1956年在美国田纳西州gatlinburg召开的“生物学中的信息理论”讨论会上首次被提出的[1],由美国学者lim在1991年发表的文章中首次使用。生物信息学自产生以来,大致经历了前基因组时代、基因组时代和后基因组时代三个发展阶段[2]。2003年4月14日,美国人类基因组研究项目首席科学家collins f博士在华盛顿隆重宣布人类基因组计划(human genome project,hgp)的所有目标全部实现[3]。这标志着后基因组时代(post genome era,pge)的来临,是生命科学史中又一个里程碑。生物信息学作为21世纪生物技术的核心,已经成为现代生命科学研究中重要的组成部分。研究基因、蛋白质和生命,其研究成果必将深刻地影响农业。本文重点阐述生物信息学在农业模式植物、种质资源优化、农药的设计开发、作物遗传育种、生态环境改善等方面的最新研究进展。
1.生物信息学在农业模式植物研究领域中的应用
1997年5月美国启动国家植物基因组计划(npgi),旨在绘出包括玉米、大豆、小麦、大麦、高粱、水稻、棉花、西红柿和松树等十多种具有经济价值的关键植物的基因图谱。国家植物基因组计划是与人类基因组工程(hgp)并行的庞大工程[4]。近年来,通过各国科学家的通力合作,植物基因组研究取得了重大进展,拟南芥、水稻等模式植物已完成了全基因组测序。人们可以使用生物信息学的方法系统地研究这些重要农作物的基因表达、蛋白质互作、蛋白质和核酸的定位、代谢物及其调节网络等,从而从分子水平上了解细胞的结构和功能[5]。目前已经建立的农作物生物信息学数据库研究平台有植物转录本(ta)集合数据库tigr、植物核酸序列数据库plantgdb、研究玉米遗传学和基因组学的mazegdb数据库、研究草类和水稻的gramene数据库、研究马铃薯的pomamo数据库,等等。
2.生物信息学在种质资源保存研究领域中的应用
种质资源是农业生产的重要资源,它包括许多农艺性状(如抗病、产量、品质、环境适应性基因等)的等位基因。植物种质资源库是指以植物种质资源为保护对象的保存设施。至1996年,全世界已建成了1300余座植物种质资源库,在我国也已建成30多座作物种质资源库。种质入库保存类型也从单一的种子形式,发展到营养器官、细胞和组织,甚至dna片段等多种形式。保护的物种也从有性繁殖植物扩展到无性繁殖植物及顽拗型种子植物等[6]。近年来,人们越来越多地应用各种分子标记来鉴定种质资源。例如微卫星、aflp、ssap、rbip和snp等。由于对种质资源进行分子标记产生了大量的数据,因此需要建立生物信息学数据库和采用分析工具来实现对这些数据的查询、统计和计算机分析等[7]。
3.生物信息学在农药设计开发研究领域中的应用
传统的药物研制主要是从大量的天然产物、合成化合物,以及矿物中进行筛选,得到一个可供临床使用的药物要耗费大量的时间与金钱。生物信息学在药物研发中的意义在于找到病理过程中关键性的分子靶标、阐明其结构和功能关系,从而指导设计能激活或阻断生物大分子发挥其生物功能的治疗性药物,使药物研发之路从过去的偶然和盲目中找到正确的研发方向。生物信息学为药物研发提供了新的手段[8,9],导致了药物研发模式的改变[10]。目前,生物信息学促进农药研制已有许多成功的例子。itzstein等设计出两种具有与唾液酸酶结合化合物:4-氨基-neu5ac2en和4-胍基-neu5ac2en。其中,后者是前者与唾液酸酶的结合活性的250倍[11]。目前,这两种新药已经进入临床试验阶段。tang sy等学者研制出新一代抗aids药物saquinavir[12]。pungpo等已经设计出几种新型高效的抗hiv-1型药物[13]。杨华铮等人设计合成了十多类数百个除草化合物,经生物活性测定,部分化合物的活性已超过商品化光合作用抑制剂的水平[14]。
现代农药的研发已离不开生物信息技术的参与,随着生物信息学技术的进一步完善和发展,将会大大降低药物研发的成本,提高研发的质量和效率。
4.生物学信息学在作物遗传育种研究领域中的应用
随着主要农作物遗传图谱精确度的提高,以及特定性状相关分子基础的进一步阐明,人们可以利用生物信息学的方法,先从模式生物
中寻找可能的相关基因,然后在作物中找到相应的基因及其位点。农作物的遗传学和分子生物学的研究积累了大量的基因序列、分子标记、图谱和功能方面的数据,可通过建立生物信息学数据库来整合这些数据,从而比较和分析来自不同基因组的基因序列、功能和遗传图谱位置[15]。在此基础上,育种学家就可以应用计算机模型来提出预测假设,从多种复杂的等位基因组合中建立自己所需要的表型,然后从大量遗传标记中筛选到理想的组合,从而培育出新的优良农作物品种。
5.生物信息学在生态环境平衡研究领域中的应用
在生态系统中,基因流从根本上影响能量流和物质流的循环和运转,是生态平衡稳定的根本因素。生物信息学在环境领域主要应用在控制环境污染方面,主要通过数学与计算机的运用构建遗传工程特效菌株,以降解目标基因及其目标污染物为切入点,通过降解污染物的分子遗传物质核酸 dna,以及生物大分子蛋白质酶,达到催化目标污染物的降解,从而维护空气[16]、水源、土地等生态环境的安全。
美国农业研究中心(ars) 的农药特性信息数据库(ppd) 提供 334 种正在广泛使用的杀虫剂信息,涉及它们在环境中转运和降解途径的16种最重要的物化特性。日本丰桥技术大学(toyohashi university of technology) 多环芳烃危险性有机污染物的物化特性、色谱、紫外光谱的谱线图。美国环保局综合风险信息系统数据库(iris) 涉及 600种化学污染物,列出了污染物的毒性与风险评价参数,以及分子遗传毒性参数[17]。除此之外,生物信息学在生物防治[18]中也起到了重要的作用。网络的普及,情报、信息等学科的资源共享,势必会创造出一个环境微生物技术信息的高速发展趋势。
6.生物信息学在食品安全研究领域中的应用
食品在加工制作和存储过程中各种细菌数量发生变化,传统检测方法是进行生化鉴定,但所需时间较长,不能满足检验检疫部门的要求,运用生物信息学方法获得各种致病菌的核酸序列,并对这些序列进行比对,筛选出用于检测的引物和探针,进而运用pcr法[19]、rt-pcr法、荧光rt-pcr法、多重pcr[20]和多重荧光定量pcr等技术,可快速准确地检测出细菌及病毒。此外,对电阻抗、放射测量、elisa法、生物传感器、基因芯片等[21-25]技术也是未来食品病毒检测的发展方向。
转基因食品检测是通过设计特异性的引物对食品样品的dna提取物进行扩增,从而判断样品中是否含有外源性基因片段[26]。通过对转基因农产品数据库信息的及时更新,可准确了解各国新出现和新批准的转基因农产品,便于查找其插入的外源基因片段,以便及时对检验方法进行修改。目前由于某些通过食品传播的病毒具有变异特性,以及检测方法的不完善等因素影响,生物信息学在食品领域的应用还比较有限,但随着食品安全检测数据库的不断完善,相信相关的生物信息学技术将在食品领域发挥越来越重要的作用。
生物信息学广泛用于农业科学研究的各个领域,但是仅有信息资源是不够的,选出符合自己需求的生物信息就需要情报部门,以及信息中介服务机构提供相关服务,通过出版物、信息共享平台、数字图书馆、电子论坛等信息媒介的帮助,科研工作者可快速有效地找到符合需要的信息。目前我国生物信息学发展还很不均衡,与国际前沿有一定差距,这需要从事信息和科研的工作者们不断交流,使得生物信息学能够更好地为我国农业持续健康发展发挥作用。
参考文献:
[1]yockey hp,platzman rp,quastler h.symposium on information.theory in biology.pergamon press,new york,london,1958.
[2]郑国清,张瑞玲.生物信息学的形成与发展[j].河南农业科学,2002,(11):4-7.
[3]骆建新,郑崛村,马用信等.人类基因组计划与后基因组时代.中国生物工程杂志,2003,23,(11):87-94.
[4]曹学军.基因研究的又一壮举——美国国家植物基因组计划[j].国外科技动态,2001,1:24-25.
[5]michael b.genomics and plantcells:application ofgenomics strategies to arabidopsis cellbiology[j].philostransr soc lond b bio sci,2002,357(1422):731-736.
[6]卢新雄.植物种质资源库的设计与建设要求[j].植物学通报,2006,23,(1):119-125.
[7]guy d,noel e,mik
e a.using bioinformatics to analyse germplasm collections [j].springer netherlands,2004:39-54.
[8]郑衍,王非.药物生物信息学,化学化工出版社,2004.1:214-215.
[9]俞庆森,邱建卫,胡艾希.药物设计.化学化工出版社,2005.1:160-164.
[10]austen m,dohrmann c.phenotype—first screening for the identification of novel drug targets.drug discov today,2005,10,(4):275-282.
[11]arun agrawal,ashwini chhatre.state involvement and forest cogovernance:evidence from the indianhmi alayas.stcomp international developmen.t sep 2007:67-86.
[12]tang sy.institutionsand collective action:self-governance in irrigation [m].san francisco,ca:icspress,1999.
[13]pungpo p,saparpakorn p,wolschann p,et a.l computer-aided moleculardesign of highly potenthiv-1 rt inhibitors:3d qsar and moleculardocking studies of efavirenz derivatives[j].sar qsar environres,2006,17,(4):353-370.
[14]杨华铮,刘华银,邹小毛等.计算机辅助设计与合成除草剂的研究[j].计算机与应用化学,1999,16,(5):400.
[15]vassilev d,leunissen j,atanassov a.application of bioinformatics in plant breeding[j].biotechnology & biotechnological equipment,2005,3:139-152.
[16]王春华,谢小保,曾海燕等.深圳市空气微生物污染状况监测分析[j].微生物学杂志,2008,28,(4):93-97.
[17]程树培,严峻,郝春博等.环境生物技术信息学进展[j].环境污染治理技术与设备,2002,3,(11):92-94.
[18]史应武,娄恺,李春.植物内生菌在生物防治中的应用[j].微生物学杂志,2009,29,(6):61-64.
[19]赵玉玲,张天生,张巧艳.pcr 法快速检测肉食品污染沙门菌的实验研究[j].微生物学杂志,2010,30,(3):103-105.
[20]徐义刚,崔丽春,李苏龙等.多重pcr方法快速检测4种主要致腹泻性大肠埃希菌[j].微生物学杂志,2010,30,(3) :25-29.
[21]索标,汪月霞,艾志录.食源性致病菌多重分子生物学检测技术研究进展[j].微生物学杂志,2010,30,(6):71-75
[22]朱晓娥,袁耿彪.基因芯片技术在基因突变诊断中的应用及其前景[j].重庆医学,2010,(22):3128-3131.
[23]陈彦闯,辛明秀.用于分析微生物种类组成的微生物生态学研究方法[j].微生物学杂志,2009,29,(4):79-83.
[24]王大勇,方振东,谢朝新等.食源性致病菌快速检测技术研究进展[j].微生物学杂志,2009,29,(5):67-72.
[25]苏晨曦,潘迎捷,赵勇等.疏水网格滤膜技术检测食源性致病菌的研究进展[j].微生物学杂志,2010,30,(6):76-81.
1.树立生态道德观
生态道德观是人们在生态环境问题上对是非、善恶、荣辱的认识、判断和评价。生态道德观,决定着人们的行为方式和对待生态问题的态度。
结合生物教学知识,在知识掌握和理解的基础上,加强生态道德观念的培养。
1.1光合作用的过程和原理,使学生认识光合作用的重要意义,认识植物对人类乃至自然界的重要意义,进而引导学生认识保护植物,植树造林,绿化环境是一切生命之基的生态道德价值观。
1.2在生态系统的学习中,通过生态系统的结构和功能,及生态平衡知识的教学,使学生认识到自然是一个有机整体,各部分之间的物质和能量交换存在着其固有的内在的平衡,只有遵循自然规律,有效规划自己的活动和控制自身的行为,避免破坏自然整体平衡,才能保证人类发展的健康,安全和持续,从而形成动态的、生态学的、平衡的自然生态观。
1.3通过食物链和食物网中各生物成分的动态分析,使学生形成各种生物是一种相互依存,相互制约和相互作用的生态整体观。
1.4通过生物与环境关系的学习,使学生认识到人类作为自然界的一员,虽然能够适应和改造生态环境,但从根本上讲人类必须要依靠生产者提供的生态资源,摆脱不了生态环境中错综复杂的关系,人类与自然处于一个统一整体之中,但人类在征服自然过程中又被自然所征服,因此人与自然共生共存共荣的思想应该是人类价值体系的中心,追求人类活动与自然协调是人类最高尚的思想道德境界。
1.5随着地球人口剧增和社会工业化程度加重,人类对自然资源进行掠夺性开发,大规模无节制的消耗自然资源,严重的工业污染,土地荒漠化,水资源利用不当,草场遭破坏,森林被砍伐,从而造成全球性生态环境急剧恶化,地球所能维持人类生存的能力正在衰减。为此加强环境保护,减少资源浪费,坚持经济建设,城乡建设和环境建设同步规划,同步实施,同步发展的方针,控制和治理工业污染,搞好环保宣传,增强全民环保意识,改变人们的生活方式和思维方式,建立可持续发展的生态世界观。
2.生物技术与生命伦理道德观
生命伦理的兴起反映了社会对新技术的使用要进行社会控制的要求。
由于现代生物技术和现代生物医学技术迅猛发展使人文伦理受到越来越大的冲击与挑战,对人们的道德观念产生强烈冲击,带来一系列消极的影响,人们要求这项技术的使用符合人类道德价值观念,限制滥用,鼓励优化利用。
2.1克隆羊
1997年,“克隆羊”的问世,是20世纪生物遗传工程研究的重大突破,体现了人类智慧的光芒,但同时人们担心这项技术会不会用于人类自身,一旦“克隆人”成为现实,现存人类将难以避免一场生存危机。
“克隆人”的出现,就意味着人类接受了低等动物的这种无性生殖方式,无疑是人类的倒退,影响着人类的进化,克隆技术的滥用有悖于社会伦理,人类的尊严将荡然无存。同时,对人类自身的生存也构成巨大威胁。人类所建立的世界观、人生观、价值观、社会规则、生存法则、法律制度等都将受到巨大冲击,动摇人类生存的社会基础,人类生命将无神秘、灿烂、美好可言。
2.2人类基因组计划
“人类基因组计划”的目标是把人的46条染色体上的基因都画出来,不仅从整体上阐明人类遗传信息的组成,而且要识别人类基因的结构,包括所有与生殖有关的遗传疾病及其若干有遗传背景多因素疾病的相关基因,并研究其功能和表达调控方式,破译生命之书在人类掌握自身密码之时,也潜在地引发伦理道德问题。
如果有人想根据自身愿望来选择未出世孩子的特征,这种人为干预就会打破自然生殖规律,使生命的产生具有“人为”的色彩,从而改变传统的生育观念,使传统的伦理道德观念迎来新的挑战。
2.3转基因生物
转基因生物是指在生物自身基因组中带有用转基因技术插入的外源基因。生物个体能将它传递给后代,并表现出该基因的生物活性,转基因生物回归自然必须带来风险。