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中图分类号:R285.1 文献标识码:A
文章编号:1007-2349(2009)05-0039-02
明代《本草纲目》将有毒中药细分大毒、中毒、小毒、微毒四级,历代医家使用有毒中药治疗疑难重症常获良效,挽救了许多生命。而由于中药的毒副作用导致患者死亡的屡屡出现,如何发挥有毒中药的治疗作用,变弊为利?笔者提出管窥之见,请同道指正。
1 有毒与无毒的源流
有毒无毒是中药药性理论的重要组成部分。在原始社会,先祖通过生产和生活医疗实践,对药物的有毒和无毒已有初步了解,在周代医药学家已学会用药物的“毒性”治病。汉代,药物的有毒无毒理论,同四气五味一样,已成为指导临床用药的基本原则。《神农本草经》在序例中论述了毒药的配伍、炮制和使用方法;在正文记载365种药物中,按其有毒无毒分为上中下三品;上品《无毒》,大多为补虚扶正之品;中品《有毒或无毒》为补虚扶弱或祛邪抗病之品,下品多《毒》,祛邪攻积之品。唐代王冰《次注黄帝素问・五常政大论》提出在使用药物时要做到;“能毒以厚药、不胜毒者以薄药”;“大毒治病十去其六,常毒治病十去其七,小毒治病十去其八,无毒治病十去其九。”这些论述,至今仍为指导临床用药的重要原则。
2 有毒与无毒的含义
“毒”有狭义与广义两说,若单从药物对人体伤害的狭义角度看,中药学中所谓有毒与无毒,是指药物对人体能否造成伤害。一般说,凡标明有毒者,均表明该药会对人体造成明显的伤害。而无毒者,则说明该药对人体伤害较小或根本不会伤害人体。而广义的“毒”是指药物的总称或者药物的偏性,它既包括了药物对人体的毒害作用,又包括对人体的治疗作用。所以药物的有毒与无毒除表示其能否对人体造成伤害外,还表示了其对人体治疗作用的强弱,一般说,有毒者力强,无毒者力弱。
3 确定药物有毒无毒的依据
药物的有毒或无毒,是通过临床实践与实验研究得知,一味中药是否有毒性,应主要靠下述几点确定。
3.1 含不含有毒成分 医药学家运用化学的手段,从许多药里提取分离出有毒成分,为确定药物的有毒无毒提供了可靠的依据。即药物的有毒或无毒是由其所含物质成分对人体有无毒性而决定的,一般不含有毒成分的药物对人体无毒,即无毒之物,如芦根、蜂蜜、茯苓等;而含有毒成分的药物对人体有害,即为有毒之品,如马钱子有大毒是因其含有士的宁;香加皮含有强心苷有毒,砒霜含有砷元素有剧毒等。
3.2 整体是否有毒 由于中药大多是多成分的天然药物,每种成分又受到所含其他成分的制约,有毒成分也不例外,致使有些含有毒成分的中药,在整体上并不显示有毒。中药在有毒成分存在的同时,含有某些相应的拮抗成分。如人参皂苷B、C有溶血作用,但人对皂苷A则有抗溶血作用。故人参总体并不显示溶血作用。有的中药,所含的糖类,维生素C、某些蛋白质及胶质成分,又有程度不同的缓解毒性作用。有的中药,虽含有毒成分,但因含量微小,作为整体中药往往不显示毒性,如甜杏仁、桃仁、郁李仁等。由此可知,中药的毒性成分与整体毒性,既有内在联系,又有差异。所以在判定某味中药是否有毒时,除注意研究其是否含某种毒性化学成分外,还应从整体角度去研究它是否能毒害人体。
3.3 用量是否适当 中药的使用剂量适当与否,是确定中药整体有无毒性的又一依据。有不少中药,在一定的条件下,随着药量的适宜或超过,可对人体表现出无毒或有毒,如关木通,古本草对其记载并无毒性,成人常用量3~10g,但据今人临床报道,若一次用量达60g,即可引起中毒,导致急性肾衰竭。一般使用中药治疗,只要用量适宜,未超出人体对其最大承受量,就不会对人体产生明显的毒害作用,即为“无毒”。若用量已超出人体对其最大承受量,即会对人体产生毒害,出现中毒反应,称为“有毒”。故人体所能承受的最大剂量,就成为药物有毒与无毒的分界线。药量小而不及病,则无济于事;药过于病,则反伤其正而生他疾。如苦杏仁有小毒,主要因其含苦杏仁苷,在苦杏仁酶的作用下能分解出氢氰酸所致。1g生苦杏仁大约产生2.5g氢氰酸,而氢氰酸为剧毒物质,极微量应用,能轻度抑制呼吸中枢而显示止咳平喘作用;稍大量应用,即对人体产生毒害,致死量为0.05g。成人最大耐受量(一次量)是20g,还有报道,1岁女婴,一次口服20余粒(大约10g)生苦杏仁末而至中毒死亡即为过量服用所致。
4 全面认识有毒无毒
有毒与无毒是针对药物间的不同性效对比而言,它表示了不同药物在适量应用时,其性能的峻缓及对人体的毒害大小,据此,可将药物分为有毒与无毒两大类。但是,仅仅认识到此还不够,这是因为药物的有毒与无毒,有时是针对某药因用量及使用方法的不同所表现出的性效变化而言。许多中医,无论“有毒”或“无毒”,它的治疗效果与副作用,既是相对的,又是密切相关的,在一定条件下又可以相互转化。有些无毒的药,因过量或不合理应用,即可毒害人体,转化为“有毒”之物。比如,甘草与人参无毒,《本经》列为上品,若甘草蜜炙和常量服用,可收补中益气之功,若恃其无毒而大量久服,即可出现毒副反应,如脘腹痞满或水肿。人参常用量可收补气强壮之效,若恃其大补而滥用久服,轻则出现口鼻出血,烦躁不安等不良反应,重则导致死亡。反之,有些有毒或大毒的药物,只要适量合理应用,则能化毒为利,疗沉疴去痼疾而不毒害人体。转化为“无毒”之药。如乌头有大毒、巴豆有大毒,《本经》列为下品,乌头在使用量与先下久煎等合理应用条件下,不但不会毒害人体,反而可收散寒逐湿止痛之功;巴豆在使用常量与去油用霜等合理应用的条件下,亦可收既不毒害人体,又能消积导滞通肠之效。
性能相异的有毒药物,对人体的毒害程度有别,一般说,在等量应用条件下,有大毒的药物对人体损害较大,常毒的药对人体损害较小;小毒的药对人体损害更小。
限于历史条件,古代对药物毒性的认识,多数是通过临床直接观察而获得的,对于急性中毒反应容易发现,而对慢性中毒反应则往往认识不足。如黄药子,近代用其治疗甲状腺肿及某些肿瘤取得一定疗效,但在应用过程中发现它能引起中毒性肝炎,且多在连服一个月以后出现,这就了古本草云黄药子无毒的错误认识。因此,对文献上尚无毒性记载而现今发现具有一定毒性的某些药物也应慎用。
【关键词】中药 有毒 炮制
中图分类号:R283 文献标识码:A 文章编号:1005-0515(2011)6-014-02
Reasonable processing of toxic Chinese medicines
Li Dejun
(Jintang County, Chengdu, Sichuan, Second People's Hospital, Chengdu 610404)
【Abstract】Objective To investigate the rationality of toxic processing methods of Chinese medicine, Chinese medicine to ensure patient safety. Methods 6 common toxic system of medicine processing methods, including water law, the system discussed frost law, summary. Results The method of processing more toxic traditional Chinese medicine, through processing to eliminate or reduce toxic substances in toxic components or parts. Conclusion The most essential purpose of processing to eliminate or reduce toxic substances in toxic components or parts. Chinese medicine for the protection of patient safety, we must increase the reasonable standard of processing methods of Chinese medicine research, but also a variety of new technological equipment to be introduced to Chinese medicine processing, in order to improve the level of modernization of Chinese medicine processing and benefit the masses.
【Key words】traditional Chinese medicine toxic processing
近些年,随着中药应用范围的广泛,一些因中药所致毒性事件获得了人们的广泛关注,有毒中药、中药毒性问题也成为了人们讨论和研究的焦点。为确保患者中药用药安全,必须加强对中药尤其是有毒中药的合理炮制和质量控制。其中炮制是消除或减少有毒中药毒性的重要手段,通过合理炮制,有毒中药还能达到最佳辩证用药,从而提高其临床治疗疗效。在长期的有毒中药医疗实践中,笔者积累了一些关于有毒中药的合理炮制方法,现作以总结,以期为同道提供一定参考意义。
1 水制法
水制法去毒其原理是根据某些有毒中药所含毒性成分能溶于或易溶于水而应用。水制法主要有浸泡法、水飞法。
1.1 浸泡法
浸泡法去毒即用长流水进行长时间浸泡,以达到去除毒性的目的。如生天南星,其有剧毒,但其毒易溶于水,故通常在进行各种炮制前都将用水浸泡,并每天换水,直到生天南星白心消失,生尝稍微有麻辣感为止。采用该种方法炮制的有毒中药还有生草乌、生川乌等。
1.2 水飞法
某些有毒中药其有效药物成分不能溶于水,而其毒性成分能溶于水,如将这些药物加入水后进行反复研磨,将可将其毒性去除。这即是水飞法的应用原理。最常用水飞法去毒的有毒药物即雄黄、朱砂等,其中雄黄有毒成分三氧化二砷易溶于水,而有效成分二硫化二砷却不溶于水,故将雄黄加水后磨成粉末,可将其中毒性成分去除。且有实验结果认为,加水越多,其毒性成分越少。
2 制霜法
制霜法去毒具体炮制方法即将某些种子类有毒中药进行压榨,通过压榨去除其毒性油脂,并成为松散粉末类药物。其主要针对种子类有毒中药,如巴豆、千金子、木鳖子等。巴豆中[1]含有巴豆毒蛋白、巴豆油,这两种物质中前者能溶解红细胞,使细胞破裂坏死,后者据相关文献[2]报道,20滴巴豆油即能致死,而通过压榨能将大部分巴豆油去除。但在应用该法炮制时要注意戴上口罩、胶皮手套等,以避免制霜过程中发生接触性中毒,同时制霜法炮制并非压榨越厉害越好,应检测其含油量,并以含油量15%为宜。
3 加热法
加热法去毒即通过加热将毒性成分分解、破坏或变性、升华,以达到毒性去除目的。采用本炮制方法的有毒药物主要包括马钱子、蜈蚣、红娘、斑蝥等。其中马钱子含有马钱子碱、木鳖碱等,当砂烫、油炸马钱子时,温度上升到270摄氏度后,马钱子中马钱子将极大降低,制炭后木鳖碱将全部去除。而蜈蚣中[3]组胺类、溶血性蛋白在加热后因变性失活而毒性大大降低,红娘、斑蝥含有斑蝥素,能对皮肤产生强烈刺激作用,进行米炒后可发生升华而散失。但值得注意的是,马钱子中木鳖碱同时又是其有效成分,有研究[4]认为,一次服用木鳖碱含量为6mg的马钱子中成药,能在保证服用安全的同时获得治疗疗效。
4 净制法
净制法[5]指的是通过净制的方法去除或减少有毒药物的毒性部分,即直接将有毒部分分离摘除,该方法通常多应用在动物类有毒中药上,如去头、去翅膀、去足等。如蕲蛇头部有毒腺,毒腺内有大量溶血性、出血性毒液,故入药时应将其头部去除。如蛇虫、红娘等应将头、足、翅去除。如蛤蚧眼睛为毒性部位,入药时也应去除。此外,部分植物类有毒中药如白首乌也可采用该方法,白首乌外皮中含有有毒金属,去皮将能大大降低该有毒金属元素含量。
5 加辅料法
有些有毒中药其毒性成分可加入辅料炮制后去除,但根据药物药效不同,其加入的辅料也不同。一般辅料通常有白帆、豆腐、醋等。
5.1 白帆制毒
白帆能溶于水,并水解为氢氧化铝,而氢氧化铝成凝胶状,其带有一定电荷,具有吸附能力,如用于炮制半夏,氢氧化铝可吸附半夏有毒成分而减少其毒性。
5.2 豆腐制毒
豆腐含蛋白质丰富,且其蛋白质可与鞣质、生物碱、重金属等结合并形成沉淀而使药物毒性降低。同时豆腐蛋白质加热变性后还能形成多孔性凝固蛋白,能吸附有毒成分而达到解毒目的。豆腐制毒通常用于藤黄、硫磺炮制中。
5.3 醋制毒
醋为酸性物质,其有利水、解毒、降低毒性等功能。如甘遂、芫花等不经炮制前因其较强毒副作用而应用受限,如将其用醋制法炮制,其毒性将显著降低。有研究[6]报道,煎剂、水浸剂生芫花毒性是醋酸炮制的芫花毒性的一倍;醇浸剂芫花毒性更高,是醋酸炮制芫花的7倍以上。因为这些中药中含有甘遂醇等三萜类物质,其能产生较强巴豆样利水作用,而这些有毒物质能与醋酸反应生成衍生物,故醋酸能降低甘遂、芫花等产生的不良反应而对其疗效无影响。
6 水火共制法
水火共制法即用水、火一起来炮制药物,将其毒性成分去除或减少。具体包括煮法、(氵+单)法等。
6.1 煮法
(氵+单)具体方法即将有毒药物放入容器内,并加入适量清水进行长时间煮沸,以去除去毒性。用该法炮制的有毒药物包括川乌、藤黄等。煮法能使生川乌毒性物质双酯型乌头碱转为苯甲酸单酯型生物碱,该物质毒性要比前者降低150~500倍,再继续进行煮法炮制,双酯型乌头碱将转为氨基醇类乌头原碱,该物质毒性为双酯型的12000~4000分之一。故煮法对某些有毒中药而已是去毒的最有效方法。
6.2 (氵+单)法
法即将有毒药物放置在沸水中,净煮一段时间后分离种皮。该方法主要用于杏仁等,由于杏仁中苦杏仁苷能在杏仁苷酶及适宜条件下水解为杏仁腈,并进一步分解为氢氰酸。而进行(氵+单)法炮制后,杏仁苷酶将变性失活而不再能产生氢氰酸而对人体造成毒性。
总之,有毒中药炮制的方法较多,而各炮制方法对具体有毒药物的减毒机制目前尚不十分清楚。炮制的最本质目的在于消除或减少有毒药物中的毒性成分或部位。但通过炮制,有些有毒药物其药效不受影响,而有些药物则在进行炮制同时,其药效也将有一定程度的降低;甚至有些药物其毒性成分本身又是有效成分,而其炮制过程则将有一个控制量,以确保其安全同时保证其疗效。故中药的合理规范炮制是一个需深入研究的方向。为保障患者中药用药安全,必须加大对中药的合理规范炮制方法学研究,同时也有待于将各种新科技设备引入中药炮制,以提高中药炮制的现代化水平并造福于广大人民群众。
参考文献
[1] 梁英,潘英明.巴豆种子油的GC―MS分析[J].光谱实验室,2004,19(6):748.
[2] 王琳琳等.有毒中药饮片炮制的研究概况[J].中国药房,2008,19(3):228-231.
[3] 吴宇坤.浅谈有毒中药的加工炮制[J].陕西中医,2008,29(8):1065-1066.
[4] 伏祥团.有毒中药的合理炮制方法研究[J].中国民族民间医药,2010,16:4l.
【摘要】目的 初步探讨有毒中药的合理炮制方法,以确保患者中药用药安全。方法 对常用的6种有毒中药炮制方法包括水制法、制霜法等进行探讨、总结。结果 有毒中药炮制的方法较多,通过炮制可消除或减少有毒药物中的毒性成分或部位。结论 炮制的最本质目的在于消除或减少有毒药物中的毒性成分或部位。为保障患者中药用药安全,必须加大对中药的合理规范炮制方法学研究,同时也有待于将各种新科技设备引入中药炮制,以提高中药炮制的现代化水平并造福于广大人民群众。
【关键词】中药有毒炮制
近些年,随着中药应用范围的广泛,一些因中药所致毒性事件获得了人们的广泛关注,有毒中药、中药毒性问题也成为了人们讨论和研究的焦点。为确保患者中药用药安全,必须加强对中药尤其是有毒中药的合理炮制和质量控制。其中炮制是消除或减少有毒中药毒性的重要手段,通过合理炮制,有毒中药还能达到最佳辩证用药,从而提高其临床治疗疗效。在长期的有毒中药医疗实践中,笔者积累了一些关于有毒中药的合理炮制方法,现作以总结,以期为同道提供一定参考意义。
1水制法
水制法去毒其原理是根据某些有毒中药所含毒性成分能溶于或易溶于水而应用。水制法主要有浸泡法、水飞法。
1.1浸泡法
浸泡法去毒即用长流水进行长时间浸泡,以达到去除毒性的目的。如生天南星,其有剧毒,但其毒易溶于水,故通常在进行各种炮制前都将用水浸泡,并每天换水,直到生天南星白心消失,生尝稍微有麻辣感为止。采用该种方法炮制的有毒中药还有生草乌、生川乌等。
1.2水飞法
某些有毒中药其有效药物成分不能溶于水,而其毒性成分能溶于水,如将这些药物加入水后进行反复研磨,将可将其毒性去除。这即是水飞法的应用原理。最常用水飞法去毒的有毒药物即雄黄、朱砂等,其中雄黄有毒成分三氧化二砷易溶于水,而有效成分二硫化二砷却不溶于水,故将雄黄加水后磨成粉末,可将其中毒性成分去除。且有实验结果认为,加水越多,其毒性成分越少。
2制霜法
制霜法去毒具体炮制方法即将某些种子类有毒中药进行压榨,通过压榨去除其毒性油脂,并成为松散粉末类药物。其主要针对种子类有毒中药,如巴豆、千金子、木鳖子等。巴豆中含有巴豆毒蛋白、巴豆油,这两种物质中前者能溶解红细胞,使细胞破裂坏死,后者据相关文献报道,20滴巴豆油即能致死,而通过压榨能将大部分巴豆油去除。但在应用该法炮制时要注意戴上口罩、胶皮手套等,以避免制霜过程中发生接触性中毒,同时制霜法炮制并非压榨越厉害越好,应检测其含油量,并以含油量15%为宜。
3加热法
加热法去毒即通过加热将毒性成分分解、破坏或变性、升华,以达到毒性去除目的。采用本炮制方法的有毒药物主要包括马钱子、蜈蚣、红娘、斑蝥等。其中马钱子含有马钱子碱、木鳖碱等,当砂烫、油炸马钱子时,温度上升到270摄氏度后,马钱子中马钱子将极大降低,制炭后木鳖碱将全部去除。而蜈蚣中组胺类、溶血性蛋白在加热后因变性失活而毒性大大降低,红娘、斑蝥含有斑蝥素,能对皮肤产生强烈刺激作用,进行米炒后可发生升华而散失。但值得注意的是,马钱子中木鳖碱同时又是其有效成分,有研究认为,一次服用木鳖碱含量为6mg的马钱子中成药,能在保证服用安全的同时获得治疗疗效。
4净制法
净制法指的是通过净制的方法去除或减少有毒药物的毒性部分,即直接将有毒部分分离摘除,该方法通常多应用在动物类有毒中药上,如去头、去翅膀、去足等。如蕲蛇头部有毒腺,毒腺内有大量溶血性、出血性毒液,故入药时应将其头部去除。如蛇虫、红娘等应将头、足、翅去除。如蛤蚧眼睛为毒性部位,入药时也应去除。此外,部分植物类有毒中药如白首乌也可采用该方法,白首乌外皮中含有有毒金属,去皮将能大大降低该有毒金属元素含量。
5加辅料法
有些有毒中药其毒性成分可加入辅料炮制后去除,但根据药物药效不同,其加入的辅料也不同。一般辅料通常有白帆、豆腐、醋等。
5.1白帆制毒
白帆能溶于水,并水解为氢氧化铝,而氢氧化铝成凝胶状,其带有一定电荷,具有吸附能力,如用于炮制半夏,氢氧化铝可吸附半夏有毒成分而减少其毒性。
5.2豆腐制毒
豆腐含蛋白质丰富,且其蛋白质可与鞣质、生物碱、重金属等结合并形成沉淀而使药物毒性降低。同时豆腐蛋白质加热变性后还能形成多孔性凝固蛋白,能吸附有毒成分而达到解毒目的。豆腐制毒通常用于藤黄、硫磺炮制中。
5.3醋制毒
醋为酸性物质,其有利水、解毒、降低毒性等功能。如甘遂、芫花等不经炮制前因其较强毒副作用而应用受限,如将其用醋制法炮制,其毒性将显著降低。有研究报道,煎剂、水浸剂生芫花毒性是醋酸炮制的芫花毒性的一倍;醇浸剂芫花毒性更高,是醋酸炮制芫花的7倍以上。因为这些中药中含有甘遂醇等三萜类物质,其能产生较强巴豆样利水作用,而这些有毒物质能与醋酸反应生成衍生物,故醋酸能降低甘遂、芫花等产生的不良反应而对其疗效无影响。
6水火共制法
水火共制法即用水、火一起来炮制药物,将其毒性成分去除或减少。具体包括煮法、(氵+单)法等。
6.1煮法
(氵+单)具体方法即将有毒药物放入容器内,并加入适量清水进行长时间煮沸,以去除去毒性。用该法炮制的有毒药物包括川乌、藤黄等。煮法能使生川乌毒性物质双酯型乌头碱转为苯甲酸单酯型生物碱,该物质毒性要比前者降低150~500倍,再继续进行煮法炮制,双酯型乌头碱将转为氨基醇类乌头原碱,该物质毒性为双酯型的12000~4000分之一。故煮法对某些有毒中药而已是去毒的最有效方法。
6.2(氵+单)法
法即将有毒药物放置在沸水中,净煮一段时间后分离种皮。该方法主要用于杏仁等,由于杏仁中苦杏仁苷能在杏仁苷酶及适宜条件下水解为杏仁腈,并进一步分解为氢氰酸。而进行(氵+单)法炮制后,杏仁苷酶将变性失活而不再能产生氢氰酸而对人体造成毒性。
总之,有毒中药炮制的方法较多,而各炮制方法对具体有毒药物的减毒机制目前尚不十分清楚。炮制的最本质目的在于消除或减少有毒药物中的毒性成分或部位。但通过炮制,有些有毒药物其药效不受影响,而有些药物则在进行炮制同时,其药效也将有一定程度的降低;甚至有些药物其毒性成分本身又是有效成分,而其炮制过程则将有一个控制量,以确保其安全同时保证其疗效。故中药的合理规范炮制是一个需深入研究的方向。为保障患者中药用药安全,必须加大对中药的合理规范炮制方法学研究,同时也有待于将各种新科技设备引入中药炮制,以提高中药炮制的现代化水平并造福于广大人民群众。
参考文献
[1] 梁英,潘英明.巴豆种子油的GC―MS分析[J].光谱实验室,2004,19(6):748.
[2] 王琳琳等.有毒中药饮片炮制的研究概况[J].中国药房,2008,19(3):228-231.
[3] 吴宇坤.浅谈有毒中药的加工炮制[J].陕西中医,2008,29(8):1065-1066.
[1]伏祥团.有毒中药的合理炮制方法研究[J].中国民族民间医药,2010,16:4l.
作者单位:150060 黑龙江天龙药业有限公司
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西医则是针对病毒感染进行抗病毒的治疗,同时给予患者镇痛药,维生素B治疗神经末梢,但取得的临床效果不是非常理想,根据本文研究可以知道,虽然总有效率达97.1%,但取得有效的临床结果的患者远远低于观察组患者。中医的优点在于,可以根据患者的实际情况对症下药,调理身体的内分泌,帮助体内达到平衡。其中本文的药方中的车前草、、泽泻等是针对患者体内湿热,目的是祛走体内的湿热;黄芩、焦栀子等是清肝胆之热;而全蝎入药则是用于止痛,疏通经脉;生地则是起到行血护阴的功效。
龙胆泻肝汤加减治疗带状疱疹能取得较为满意的结果,通过本文研究可知,龙胆泻肝汤对于带状疱疹是有很多的治疗价值,因此值得在临床上推广使用。
参考文献
[1] 吕卫华. 龙胆泻肝汤合桃红四物汤加减治疗艾滋病带状疱疹33 例[J]. 河南中医.2011.7.31(7):750.
人们对中药毒性的认识,可上溯到远古时代。《淮南子・修务训》所云:“神农尝百草之滋味,水泉之甘苦,……一日而遇七十毒。”说明我们的祖先早在原始社会,通过生产、生活和医疗实践,在发现药物治疗作用的同时,对药物的毒性已经有了初步的了解。周代,医药学家已经学会了利用药物的毒性治病,故《周礼・天官冢宰》有“医师掌医之政令,聚毒药以供医事”之说。成书于战国秦汉之间的《黄帝内经》即有关于药物有毒、无毒的论述,说明当时的医药学家进一步认识到药物分为有毒与无毒两类。如《黄帝内经素问・五常政大论》中明确提出:“能毒者以厚药,不胜毒者以薄药。” “大毒治病十去其六,常毒治病十去其七,小毒治病十去其八,无毒治病十去其九。谷肉果菜,食养尽之,无使过之,伤其正也。”以上理论至今仍是指导中医临床用药的重要原则。
祖国医学确定药物毒性的依据
祖国医学对药物毒性的认识首先是从中医大夫长期临床实践和实验室验证而来的。一般来说,药物有无毒性,主要从下述几点来确定。
1. 含不含有毒成分 祖国医学认为,一般不含有毒成分的药物对人体无毒,即无毒之物,如芦根、蜂蜜、茯苓、猪苓等;而含有有毒成分的药物对人体有毒,即有毒之品,如马钱子有大毒是因其含番木鳖碱,巴豆有大毒是因其含有巴豆毒素等,北五加皮有毒是因其含强心甙,砒霜有剧毒是因其化学成分是三氧化二砷,斑蝥有大毒是因其含有斑蝥素,等等。
2. 整体是否有毒 由于大多数中药含有多种天然成分,每种成分又受其他成分的制约,有毒成分也不例外,使一些含有毒成分的中药在整体上并不显示有毒。其中有的中药在有毒成分存在的同时,还含有某些相应的拮抗成分。如已知人参中,人参皂甙B、C有溶血作用,但人参皂甙A有抗溶血作用,故人参并不显示溶血作用;有的中药所含的“无效”成分,如糖类、维生素C、某些蛋白质、胶质等,可不同程度地缓解其有毒成分的毒性;有的中药虽含有有毒成分,但量微小,往往不显示毒性,如甜杏仁、桃仁、郁李仁等。
3. 使用剂量是否适当 中药使用剂量适当与否,是确定其整体有无毒性的一个依据。量变可以导致质变。有不少中药,在一定条件下随着药量的增减,对人体可表现出有毒或无毒。《诸病源候论・卷二十六・ 服药失度候》云:“凡合和汤药,自有限制,至于圭铢分两,不可乖违,若增加失宜,变生他疾,……亦能致死。” 如益母草小剂量可活血调经,为妇科之要药,大剂量则导致多脏器出血甚至死亡。
4. 使用中有无混淆 由于使用不当,造成治疗上的失误,甚至出现严重毒副作用的例子屡有发生。如: ①将马兜铃科马兜铃属的关木通误当作木通科的木通使用。木通科的木通毒性很小,药物安全性较高,可广泛应用于临床;但关木通含有马兜铃酸而毒性较大,可引起严重的肾小管间质病变,导致肾功能衰竭。②将马兜铃科植物广防己(有毒)误当作防己科植物粉防己(无毒)使用。
影响中药毒性的因素
由于中药所含的有毒成分及总体毒性受多种因素制约,专家建议了解这些因素,以尽量避免中药毒性的侵害。
1. 品种 中药有毒或无毒,有时受药物品种的影响很大。目前一些中药品种混乱,相同或相似名称的就有几个甚至几十个植物品种,其中有的有毒,有的无毒,有的有大毒,有的有小毒。如上所述的木通有不同的科属,马兜铃科的关木通已被证明有明显的肾毒性;而木通科的植物,如白木通、川木通等没有肾损害的报道。又如防己,有广防己、木防己、粉防己等等。近年来,在比利时有人误把广防己当作粉防己用于减肥药中,在国际上引发了“中草药肾病”的轩然大波。
2. 炮制 不少中药通过合理的炮制,可消除毒性,使有毒之品变为无毒。消除毒性的炮制方法很多,传统的方法主要有加热法、水漂法、制霜法及加辅料法等。如生半夏有毒,有刺激咽喉导致失音的副作用,通过115℃~121℃ 加热或白矾水浸泡,可消除这种毒性;甘遂有毒,醋制可降低其毒性。相反有的药物若炮制不当,反可能增毒,如雄黄有毒,火煅则生成砒霜,使毒性剧增。
3. 配伍 《本经・序例》云:“若有毒宜制,当用相畏、相杀者。”说明药物通过合理的配伍,可消除某种毒性,使有毒变无毒,使大毒变小毒。如甘草与附子同用,可减缓附子的毒性;槟榔与常山同用,可使常山的致吐作用减轻;大黄与巴豆同用,可监制巴豆辛热之毒;蜂蜜与乌头同用,可制约乌头的毒性等等。文献记载,也有因配伍不当而产生毒性或增加毒性的,如“十八反”等。
4. 剂型 中药在不同的剂型如汤、丸、散、酊剂中,所显示的总毒性不同。一般认为,有毒药以丸、散剂型为宜,实际上并不全面。因为这只能控制其有毒成分的剂量,而不能达到消除毒性的最终目的。近年有因服用含乌头的小活络丹而致中毒的报道,原因即此。因此,具体药物各有所宜, 如使用生品乌头类药,汤剂可消除或减弱其毒性,而散剂或酊剂则毒性不减,这是因为这类药所含的有毒成分乌头碱水煎煮时易被水解。
5. 煎法 煎煮时间的长短对中药的毒性也有影响, 如前所述含乌头碱的乌头等药,先下久煎,可使其毒性大减或消除,故临床用乌头、附子必须先下久煎,若煎煮时间不够,乌头碱未被分解为毒性较小或接近无毒的乌头次碱或乌头原碱,即可毒害人体甚至毙命。临床常有因食用用大量附子炖鸡而中毒死亡的报道。但也有的中药久煎可增加其毒性,如山豆根等。
6. 服法 服药方法恰当与否,也直接影响药物的毒性。因为合理的服药方法能有效地控制药物的剂量。对有毒之药,若按合理的方法服用,就等于严格地控制了药物的剂量,从而消除或减少对人体的毒害。中草药常需要自己煎制,如不按医嘱执行,可能会导致不良后果。一些患者因为不懂得这个道理,造成惨痛教训的也不少。我们在急诊科曾遇到过这样一位患者,因两膝关节肿痛行走困难1年余,请医生诊治,嘱用马钱子60 克,黄酒500毫升,浸泡7天后服用,每次半酒盅(约10毫升)。但患者不知马钱子有剧毒,又求治心切,遂于药酒泡好后的当晚,一次服下3酒盅(约60毫升),2小时后出现头晕、头痛、全身紧束、烦躁不安等症状,次日凌晨病情加重,出现四肢抽搐、牙关紧闭、不省人事,送医院抢救无效死亡。
中药炮制是根据中医药理论,按照医疗调配、制剂的要求,以及药材自身的性质,所采用的一项制药技术。广大医药工作者在长期的工作实践中总结探索,证明中药炮制能消除或降低部分中药的毒性,提高中医临床用药的安全系数,扩大中药资源。中药炮制解毒机理成为广大医药工作者研究课题之一,现笔者就中药炮制解毒的一些机理试行分析。
1 加热解毒
加热需要火,而“火”与中药炮制关系密切,如煮、蒸、炒、焙、炙、炮、煅、炼等炮制方法都与火有关,绝大部分中药都需经“火”炮制。现代科学证明,加热能使中药所含的某些毒性成分解破坏、凝固变性、升华散失或部分减少,以达到解毒的作用。
1.1 加热使中药有毒成分分解破坏 中医认为马钱子有大毒,临床服用前必须炮制,以减少有毒成分士的宁的含量,经过高温砂炒后,士的宁部分分解破坏,砂烫后马钱子中士的宁含量降为1.85%左右,毒性降低,提高了临床用药的安全性和疗效[1]。干漆含干漆酚50-60%,具有强烈的刺激性和毒性,不能生用,焖煅后,干漆酚约减少70%,毒性、刺激性显著降低[2]。川楝子生用有毒,炒制后毒性蛋白被分解破坏,降低了毒性。
1.2 加热使中药有毒成分凝固变性 蜈蚣的毒液内含有两种类似蜂毒成分,即组胺样物质及溶血性蛋白质,此外尚含有酪氨酸、蚁酸、脂肪油及胆固醇等,其中蚁酸对皮肤有强烈的腐蚀作用。小蜈蚣咬伤可产生局部刺痛及红肿,大蜈蚣咬伤可引起局部坏死、发热、头晕、头痛、恶心、呕吐等,严重时发生昏迷及过敏性休克[3]。加热可使其有毒成分凝固变性而失去活力,所以蜈蚣使用前都要用烘焙法加工炮制,以降低毒性。白扁豆含有一种植物蛋白质(红细胞非特异性凝集素),对人体有害,炒制或炼制后,该成分凝固变性而失去活力,达到降低毒性效果。
1.3 加热使中药有毒成分升华挥发或减少 红娘子、斑蝥均有大毒,有毒成分斑蝥素对皮肤粘膜有强烈的刺激作用,口服斑蝥素量超过30mg即中毒死亡。斑蝥素在84℃升华[2],伴炒红娘子、斑蝥后所含斑蝥素部分升华散失,毒性降低。苍术生用辛温苦燥,所含挥发油量大对中枢神经呈麻痹作用[3],麦麸炒后,挥发油减少约15%,缓和了燥性,降低了副作用。没药、乳香等树脂类药材含有一定的挥发油,对胃肠道有强烈的刺激,炒制后,挥发油挥发散失,副作用大大降低。水蛭生品药性峻猛,属破血之品,气腥味烈,多入煎剂,经滑石粉烫制后,主要活性成分水蛭素含量减少,可入丸散,可直接内服,可相对温和地治疗内损瘀血、心腹疼痛等症[4]。
2 辅料解毒
通过用水或加特殊辅料,长时间浸泡、煎煮等方法加工炮制有毒中药,使有毒成分溶出随水漂流除去或与有毒成分结合、或使有毒成分溶于辅料中,以达到解毒目的。
半夏含有刺激性成分生用可致舌、咽喉和口腔麻木、肿痛,呕吐及窒息,清半用白矾制既降低毒性,且长于化痰,用姜制起协同作用,善于止呕;法半夏用甘草和石灰制,毒性更为减弱,并能缓和药性,适于配散剂内服[5]。雄黄醋制后,所含砷盐溶于液体辅料中,降低了铅、汞、镉等对人体危害较大的几种金属元素的含量。芫花、甘遂均为峻泻逐水药,作用较猛,毒性较大,醋炙能降低毒性,缓和泻下作用和腹痛症状,提高临床用药安全系数。硫磺、藤黄与豆腐一同煎煮,豆腐部分吸收了其毒性成分,而使药材毒性降低[2]。附子生品含有毒性很强的苯甲酰乌头碱,现代用盐卤水浸,甘草黑豆同煮,经炮制后分解为毒性较小的苯甲酰乌头胺和乌头胺[6]。
3 制霜法解毒
巴豆是剧烈的泻下药,含脂肪油40-60%[2],它既是有效成分也是有毒成分,口服20滴巴豆油即中毒死亡。临床使用前须除去部分脂肪油才能入药。此外,巴豆毒素能溶解红血球,使局部细胞坏死,但遇热则会丧失毒性。可采用加热制霜法榨去部分脂肪油,使含油量在18-20%之间,即可安全使用。柏子仁榨油制霜后,可减少润肠至泻的副作用。
4 高压蒸汽蒸制解毒
草乌、川乌生用有大毒,所含有毒成分为乌头碱,口服乌头碱0.2mg就会令人中毒,3-4mg就会将人毒死。乌头碱性质不稳定,遇水、加热则容易水解程毒性较小的生物碱。传统用煮法工艺炮制,时间长,辅料浪费大,降毒效果不明显。根据水解去毒原理,可改用高压蒸汽蒸制(压力1.5kg/cm2,温度115℃,时间40分钟)即可达到解毒的效果,毒性降为原来的1/200[2]。桑螵蛸生用令人泄泻,高压蒸制后可消除其致泄的副作用。
综上所述,中药炮制之所以能降低或消除药物的毒性,减少副作用,提高药物使用的安全性。其机理有:使药物有毒成分分解破坏,凝固变性,升华挥发,使有毒成分改变成为无毒或毒性较小的的成分;使有毒成分的含量减少。但是,由于中药成分复杂,许多药物的有效成分与有毒成分尚不明确,使得中药炮制解毒机理的研究比较复杂,需要广大的医药工作者在以后的工作中继续研究探讨。
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关键词:中药;毒性;原因;对策
随着中药的广泛使用,人们对中药的安全性也日趋关注和重视。中药的“毒”性是在功效的表征过程中逐渐被发现的,其毒性受到诸多因素的影响,通过准确辨证、配伍使用可达到减毒增效的目。有“毒”中药是在中药毒性理论指导下使用的,其有别于化药毒性。
1 中药毒性的认识与争议
目前,有关中药有毒无毒的区分及其分级均是沿用传统经验和中医药古代文献记载,然而我们对古代有关有毒中药的界定范围及其分级标准目前并不十分明了。有的学者建议根据现代毒理学的研究结果并结合有关毒性强弱的分类的参考标准,明确有毒中药的定义并制定毒性分级标准,并对《药典》的有毒中药及其分级重新修订[1]。
中医先贤在与疾病作斗争中不仅认识到中药的毒性,而且还注意到了药物间相互作用产生的毒性及其对药效的影响,总结了中药配伍用药的禁忌,即“十八反”和“十九畏”。我国近代学者采用现代药理学和毒理学方法对上述配伍禁忌进行了研究。有报道,乌头与半夏、瓜蒌、贝母、白及、白蔹,甘草与大戟、芫花、甘遂、海藻配伍后毒性有不同程度的增加,表明十八反具有一定的科学依据[2]。但也有些学者认为,十八反、十九畏并非绝对,在治疗某些特殊疾病时相互配伍亦可能会达到意想不到的治疗效果,如樊氏[3]收集了乌头(附子)与半夏、海藻与甘草、人参(党参)与五灵脂临床合用的大量中药处方没有发现明显的毒性;此外,尚有中医临床大家善用中药十八反以治疗一些疑难杂病[4]。目前,中药配伍的十八反和十九畏问题并未形成共识,尚需进一步的系统研究。
2 中药毒性分级
2010年版《中华人民共和国药典》根据中药毒性的强弱,将有“毒”中药分为大毒、有毒、小毒3个不同的等级。笔者认为分为四个等级更加合适。
2.1小毒指有一定毒性,约有70种。这类药治疗量与中毒量差距较大,只有在过量或使用不当时可能出现毒副作用,如临床常用于止咳平喘的苦杏仁和祛寒除湿的艾叶等。
2.2有毒也称常毒,约有90种。这类药治疗量与中毒量比较接近,应注意用法和剂量,如制川乌、制附子、苍耳子、朱砂等。
2.3大毒是指毒性剧烈,约有30种。这类药治疗量与中毒量接近,必须严格遵医嘱使用,如雷公藤、马钱子等。
2.4极毒也称剧毒,约有10种。这类药毒性剧烈,生品常用量很小或不宜内服,如砒石、生川乌、生草乌等。
3 影响中药毒性的因素
3.1品种不同 不少中药的植物基原不是一种植物,而是两种甚至多种植物,这就意味着在同一个中药名称下会有两种或更多的不同植物。这些同一个中药名称的不同植物,它们或是同属不同种、或是同科不同属,甚至不同科的植物。其中有的有毒,有的无毒,有的毒大,有的毒小。国外发生的中药防己肾毒性就是由于品种混淆而导致的严重不良反应[5]。
3.2工艺差别 不同的提取制备工艺将会得到中药的不同提取物,例如水提物、乙醇提取物等,这些不同提取物的毒性可能有较大的差别。由于千里光中有毒成分不饱和的吡咯里西定生物碱是水难溶的,因此采用中医药传统的水煎煮制备工艺,千里光有毒成分的得率就很低,中成药千柏鼻炎片是采用水提取的制备工艺,因而该药几乎检测不到不饱和的吡咯里西定生物碱,甚至有人报道,我国药用千里光的水提取物不仅没有肝毒性作用,反而在一定剂量下还有保肝作用[6]。
3.3证型不对 中医用药注重辨证施药。如药证不符则易于出现不良反应,只要用药对证,其毒性则明显减轻,正如古人所云“有故无殒,亦无殒矣”。如附子的《药典》推荐用量为3~15g,但对于阴(寒)证患者,有医家常超量使用附子,并延长附子的煎煮时间进行控毒[7]。
中医治病讲究因时、因地、因人而异。因此,除了上述影响因素之外,中药材的产地、时令、地区、患者个体差异等因素也会影响中药的毒性[8]。
3.4药物相互作用 近年来,随着中西药联合应用和中西复合制剂的出现,药物配合不当,亦可引起不良反应。如含水合型鞣质的诃子、五倍子、地榆等不宜与对肝脏有一定毒性的红霉素、利福平、氯丙嗪等西药联用,因联用后会加重肝脏的毒性,导致药源性肝病的发生。含钙较高的石膏、牡蛎、珍珠等不宜与洋地黄、地高辛等强心苷类药合用,因钙离子为应激性离子,能增强心肌收缩力,与强心苷有协同作用,从而增加强心苷的作用和毒性。
4 对策
为了避免出现严重的毒副作用,有必要加强中药基础研究,提高医药工作者对于中药不良反应的认识和防范能力,合理指导临床用药,提高临床用药的安全性,最大限度地降低不良反应的发生率。需严格控制毒性较大中药的使用,特别是要注意其用量的正确与合理。即使对于毒性较低的中药,也要避免长期服用,以免蓄积中毒。要加强、规范中药市场的管理,严格按照《中国药典》和各省市《中药饮片炮制规范》的要求进行炮制。尽量减少中药注射剂型,能肌肉注射的尽量不使用静脉注射,避免增加临床用药的不安全因素。医生应根据患者的体质、性别、年龄的不同合理用药,并根据中药的药性,正确辨证配伍组方,不给患者长期使用同一种药物以避免引起中药在体内的蓄积和身体对药物的依赖性。
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关键词:中药;不良反反应;应对措施
1中药毒性的概念
中药的毒性有着广义和狭义之分,最早在《内经》里就有出现,指的就是中药的治疗性能,后来演变成了中药的偏性,即药物的寒、热、温、凉四性。而今天的中药毒性大多指的就是毒副作用(是以其化学成分为依据而界定),也就是临床上所指的药物不良反应(ADR),这就是中药毒性狭义的概念。
其实广义毒性与药物的治疗作用密切相关,中医认为人体的疾病最终可归结于“阴阳失调”,而中药就是利用其偏性“损其有余而补其不足”,从而达到人体“阴平阳秘”的状态,而狭义的中药毒性正是临床使用时应尽力避免的,他是指人体服用后直接或间接产生一些不良反应,目前人们探讨的中药不良反应一般都指狭义的毒性。
毒性是最早总结出的中药药性内容之一,主要用以概括药物对机体的损害性。正确认识中药毒性,对指导临床有效治疗,确保用药安全,具有十分重要的意义。毒,《说文解字》释为“厚也”,段玉裁《说文解字注》云:“毒兼善恶之辞,犹祥兼吉凶,臭兼香臭也。”可见,“毒”字初为中性词,兼表善恶之义,随着汉语词汇的逐渐充实,毒字专指恶而厚,为贬义。历代本草谓药之毒,亦同毒字本身一样,经历了由中性至贬义的发展过程,而非仅今“毒害”之义。《周礼・天宫》云:“医师掌医之政令,聚毒药以供医事。”《素问・移精变气论》云:“今世治病,毒药治其内,针石治其外。”《神农本草经・序录》云:“上药一百二十种为君,主养命以应天,无毒……中药一百二十种为臣,主养性以应人,无毒有毒,斟酌其宜……下药一百二十五种为佐使,主治病以应地,多毒,不可久服。”可知最初中药有毒、无毒并非专指毒害之有无,而主要是指药物偏性之强弱、缓烈。正如张子和《儒门事亲》所云:“凡药皆毒也,非止大毒、小毒谓之毒,虽甘草、人参,不可不谓之毒,久服必有偏胜。”张介宾于《类经》中则明确指出:“药以治病,以毒为能。所谓毒者,因气味之偏也……所以祛人之邪气。”也就是说,毒是指药物所具有的偏性,是药物所以能补偏救弊、治疗疾病的物质基础。这种“毒”与上古毒药通称之毒有相同的一面,亦有相异的一面。相同的是均指药物的基本特性,不同的是上古因为认识药物的种类较少,药物多毒,具有一定的毒副作用,且较笼统,而后一种对毒的认识是指药物所具有的偏性,不一定兼具毒副作用,主要是指诸如“寒能胜热、热能胜寒”之类的特性。
2中药的使用情况
中药不仅擅长治疗体虚病、慢性病,对痈肿疮毒,跌打损伤等较急的疾病也有很好的疗效,往往被国人所喜用,而笔者认为从现代药理学角度看,中药缺乏准确含量指标,药理指标,在使用时随意性较大,有不少中药服用后也产生了较多的不良反应。例如:乌头用量稍大则出现“如醉状”反应,肉豆蔻可出现“幻觉”反应,苍耳子出现“麻喉”反应,还有巴豆的“致泻”反应,马钱子的“欲奔舞”症状等,这些似乎又说明了中药不良反应并不低。
笔者认为任何药物都具有两重性,“凡药三分毒”,我们应该正视中药的不良反应,并可以通过以下几方面来减少或避免。
2.1正确辨证地使用中药可避免中药不良反应的产生
辨证论治是中医的灵魂,而中药正是在中医理论指导下使用的物质,例如甘草,主方或为清热解毒,或为止咳化痰,或为缓急止痛,或为缓和药性,都应付给生甘草;若主方为益气补中则应付给炙甘草,不能传统认为,甘草在《神农本草经》中列为上品就笼统地付给生品或炙品。通过现代药理研究生甘草有类似肾上腺皮质激素样作用,长期服用可引起水钠在体内潴留而产生水肿。还有麻黄治疗外感,非外感风寒不用,有汗不用,体虚不用,出血者不用,夏天不用。这些因人、因地、因时的辨证措施,都是避开麻黄不良反应的方法。汉代名医张仲景在使用桂枝汤时也说到“温覆令一时汗,遍身执水执水微汗似有汗者益佳,不可令如水流,漓病必不除,若一股汗出病差,停后服,不必尽剂”这些都体现了中医辨证灵活地决定用药的品种和剂量,以防滥用、过用而引起药物的不良反应。
2.2 加热炮制可以除去不良反应
有些中药经加热炮制后,可以破坏其中的毒性成分。例如川乌所含的乌头碱是毒性很强的双酯型生物碱,经4~6 h的煮制处理,则生成醇胺型生物碱-乌头胺其毒性就极弱。白扁豆中含红细胞非特异聚集素为一种毒性蛋白,经炒黄等方法炮制后使之凝固变性而失去活力。斑蝥中含有斑蝥素,口服30 mg即可致死,但它在加热到84℃时将升华而使斑蝥毒性降低。
2.3加辅料炮制以消除不良反应
炮制中所用的解毒辅料,大多从有毒中药中毒后解救药中引伸出来。常用的辅料有甘草、明矾、生姜、黑豆、蜂蜜、米醋、石灰等,原理是利用辅料中所含的成分在加热或浸泡过程中溶解出来,并与有毒成分结合,以达到去毒或减毒的目的。例如甘草汁炮制解毒就利用了甘草酸水解后生成葡萄糖醛酸的特性而解毒。甘遂加醋炮制,因乙酸与甘遂中的树脂结合,影响了人体对其的吸收,从而缓和了泻下作用。
2.4水处理炮制以去除不良反应
将中药通过淘洗、淋润、浸泡、水漂、水飞等方法进行处理,往往可使中药中的有害成分溶失于水中,以除去不良反应。例如,半夏需在水中浸泡7天左右,干姜切制用热水浸泡可减少对胃的刺激,雄黄研细后用水飞法处理可以减少三氧化二砷的量等。
2.5适当配伍,可以抵制中药的不良反应
中药配伍不仅仅是治疗复杂疾病之所需,更是提高疗效之所需,同时也是降低中药不良反应的有力措施。例如,相畏和相杀两配伍。相畏即一种药物的不良反应能被另一种药物减轻,相杀即一种药物能消除另一种中药的不良反应。例如,生姜与半夏、生南星配伍。生半夏、生南星的毒性能被生姜减轻或消除。四逆汤是由附子、干姜、甘草等组成。其中附子具有毒性,配上干姜、甘草可使毒性大为降低,且强心升压作用增强并缓和持久。
3体会
中药因具有寒、热、温、凉等偏性,并不是完全没有毒副作用,而有些中药本身就含有毒性成分,必须经过炮制配伍,在中医辨证论治的指导下,在适宜的剂量范围内才能避免其不良反应,笔者建议医者应大胆而谨慎、理性地去认识中药的毒性,以中药现代化为契机,加强对中药不良反应的研究,这样使中药作为天然药物,绿色疗法走向世界,更好地服务于人类。
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中药是我国传统药物的总称,是我国几千年劳动人民智慧的结晶。从古代《神农本草经》、《唐本草》、《本草纲目》到现在的《中国药典》,中药在作为传统药物的同时也逐步走向了中国现代化[1]。而随着中药现代化的发展和使用范围的扩大,中药的药物不良反应(ADR)也渐渐引起国内外社会各界的重视。
1 中药不良反应的特点
1.1 多种活性
临床使用中药以复方为主,成分复杂,多种成分生理活性物质、多靶点起作用是中药ADR发生的物质基础和根本原因。因此,从理论上来讲任何中药都会发生ADR,只是当中药用于特定的病人,在特定的时间才表现出来。在治疗特定病症时,其他活性便表现为ADR,如当归养血、活血、润肠,用其养血、活血时,润肠的功能便成为副作用,可引起腹泻或慢性腹泻加重[2]。
1.2 中药ADR发生率低且总体程度较轻
在中医理论指导下经辨证使用中药,注意症候禁忌,正确使用,则ADR发生率低。据专家表示中药造成的ADR仅为西药的1/6。此外,中药ADR一般较轻,罕见大规模损害。
1.3 中药ADR难于被发现
1.3.1 中药的安全性基于长期临床实践,临床较少使用单味中药,ADR难以暴露。
1.3.2 因缺乏循证医学的大样本研究,临床疗效很大程度取决于临床辨证用药的准确性,中药研发中动物实验和临床试验样本有限,上市前ADR很少发现。
1.3.3 病人存在个体差异,现在药理学认为,千差万别的个体,对药物作用的反应不同,有的人机体应激性强,有的人机体应激性弱,有的人对药物耐受性大,而有的人则属高敏体质等。同一药品在不同病人身上可产生不同反应,表现的无规律性往往不被重视。
1.3.4 中西药、多种药物合用,有些中药成方制剂之间、中西药之间配伍应用,无法从活性成分、体内过程、作用靶点等角度判断两者配伍应用的合理性,药物相互作用也易导致ADR,但诱因难以确定,使得中药ADR难以被发现。
1.4 异药同症
不同病人使用不同中药,可产生相同ADR,如苦参和地龙都可引起过敏性厥证,许多中药都可引起病人恶心、呕吐等[2]。
2 引发中药ADR主要的因素
2.1 药物本身有毒和药物活性强烈
中医临床治疗的基本法则之一是取药毒,攻病毒,用一些有毒的中药治疗怪疴顽疾:如雄黄有毒,能攻毒杀虫,疗恶疮、蛇伤;砒石有大毒,能攻毒定喘,疗癌肿、哮喘等。这些有毒之品极易毒害人体,使用不当可使人致命。药力竣猛者易发生ADR,如麝香、乌头、蟾酥、甘遂、附子等ADR发生率均较高,六神丸甚至可引起中毒性休克。
2.2 药物质量相对性和剂型因素
中药质量标准严格程度与科技发展水平有关,由于药材来源的复杂性及其质量控制水平不高,合格药品只是合乎现有标准即可,而有些问题中药也符合现有标准,如桑寄生本无毒,但寄生在有毒植物上就会含有毒性成分。有些中药重金属(铅、铬、砷、汞)含量、农药(有机氯、有机磷)等残留量偏高,尽管外观形状合乎要求,但缺乏含量评价,仍被作为合格药品,用于临床而发生不良发应。有些中药ADR的发生与剂型有关,中药剂型有汤、丸、散、注射剂等,注射剂因速效而具有优势,但容易出现呕吐、发热、头昏头痛、甚至过敏性休克。有些注射剂ADR的发生往往是由于工艺的种种差异,导致生产批号不同性效不同。
2.3 长期用药,导致慢性中毒
病情因人而异,按照病情轻重缓急用药是常识,临床用药以药典为依据,但药典用量幅度较宽,是大众化的剂量,病人所需的具体剂量的把握非常有讲究。成人体强,高大肥胖的人耐药性较强,则宜守常量或稍增用量;而体弱或久病多病、矮小瘦弱或婴幼儿、老人耐药性较差,宜用作用较缓或毒性较小的中药,且宜仅守常量或低于常量。对于不同病态个体其阴阳盛衰等各有不同,用药亦当有别。临床往往忽视上诉原则而导致ADR的发生。在人们的传统意识里,认为中药是“有病治病,无病强身,”多吃也无碍,少吃也无妨,中药比西药好,毒副作用小,不必严格控制剂量,在求愈心切的心里支配下,盲目加大剂量,导致中毒。如有人过量服用人参或大面积涂敷斑蝥而致中毒死亡,有人服大量黄狗肾或新鲜龙眼肉而导致口鼻出血等。中药活性成分含量低,作用缓和而持久,但慢性病人长期服用,往往随之产生ADR。如大黄(1~5 g)作为泻药不能长期服用(连续服用不得超过1~2周),小剂量(0.05~0.3 g )表现为收敛活性,产生便秘;有人因失眠而长期服用朱砂,导致汞中毒;有人在治疗瘿瘤时大剂量使用黄药子1个月以上,导致患者肝功能受损;据报道:长期(2年)超量服用牛黄解毒片,可致肝小静脉闭塞症(因病人大便困难自服牛黄解毒片4片,4次/d,约2年)[3]。
2.4 未按中医药理论使用中药和联合用药
在中药应用时首先是按中医药理论和诊断方法,对疾患进行辨病与辨证综合分析;其次是在辨病与辨证的基础上,确定治则与治法,并依法选用对病或对证的药物组成方剂,进行整体治疗;最后达到调理人体,驱邪扶正,使人恢复健康之目的。辨证用药有误,会使机体阴阳偏盛或偏衰,以至病情更趋严重,如疮疡日久、淋证、失血病人即使有表证也应慎用解表药,表虚自汉、阴虚盗汗禁用解表发汗药;实热证,津血亏虚者忌用温里药。临床因辨证不准,寒热错投,攻补倒置,导致ADR案例时有发生,明为脾虚泄泻,反用大剂黄连,致使溏泻加重;虽为血虚,但兼便溏,仍投用大剂当归,致使溏泻不已。实践证明,无论关木通,还是其他含马兜铃酸的中药,在中医药理论指导下应用就是良药,而不按中医药理论使用,就是毒药。如近年来有人将张仲景《伤寒论》小柴胡汤按原方原量制成颗粒,用于临床治疗肝炎和肺炎,由于用药时不是以中医药理论为指导,而是依据西医药理论为指导,以药理研究结果为基础,结果导致严重不良反应。
联合用药合理配伍有利于治疗,但应注意多种药物合用会因药物相互作用增加ADR的发生率。①中药合用:中医用药组方中各味药即有适应证,又有禁忌证,十八反、十九畏、孕妇用药禁忌等不可忽视,合理组方非常重要。②中药与西药配伍:中药与某些西药联合应用可增加ADR的发生率,主要有体内相互作用和体外配伍。体内相互作用,如含蟾酥的制剂(如六神丸、麝香保心丸等)与奎宁丁、心律平等抗心律失常药合用,后者可延长心肌不应期,降低房室传导和心肌收缩力,蟾酥小剂量可加强心肌收缩力,可使奎宁丁等疗效降低;当大剂量时可使心脏骤停,增加了奎宁丁等毒性,患者有猝死的危险。复方甘草片、参茸片、鹿茸片等与胰岛素、优降糖等合用,因甘草和鹿茸均含糖皮质激素样物质,可使血糖上升,使降糖药物疗效降低。体外配伍,如复方丹参注射液与喹诺酮类、氨基糖苷类有配伍禁忌,与维生素B6、维生素C也有配伍禁忌,所以尽量单用。含有黄酮苷成分、分子有酚羟基的(如葛根素、银杏叶等)与硫酸镁、碳酸钙等金属离子药物合用可形成络合物,应避免配伍。
另外,一些中药服用时也有饮食上的配合禁忌,如发汗药禁生冷,调理脾胃药忌油腻,消肿理气药禁豆类,止咳平喘药禁鱼腥,服用地黄、何首乌、蜂蜜忌葱等,应加以注意,否则可能引发ADR。
2.5 个体差异和种族差别
中医治病因人、因地、因时而异,同一种族也存在着个体差异,年龄、性别、体质与基因多态性使得一些病人对某些药物耐受性较差或超敏,易出现变态反应。而且药物以异物形式进入人体,过敏体质者更易发生ADR,如少数病人口服鳖甲煎液可引起过敏性休克;服用藿香正气水导致胸闷、寒战、烦躁不安等。某些药物在人体内的吸收速度不仅存在着个体差异,而且与种族有关,黄种人吸收药物的速度普遍比白种人慢。一种兴奋剂在白种人体内产生最佳功效时间竟比黄种人快4 h。
2.6 误服毒药和用药依从性差
有些人盲目相信中药,迷信传说和文献错载误服有毒中药,致使中毒。如有人误将巴豆当花生米服用而导致腹泻不已。有人误信马钱子能避孕,取7粒捣碎服,遂致中毒身亡。而有些人依从性比较差,自作主张使用中药或未正确领会医嘱,想当然认为自己是慢性病,要长期用药,或因自己加用药物或不注意食忌,造成损害。如民间习惯用乌头泡酒治疗风湿性关节炎,某病人乌头中毒,在服用含有川乌成分的中药丸剂后,加服自制药酒(含草乌),除了乌头类药物用量叠加增大外,酒精也增加乌头生物碱的浸出和吸收,导致中毒。近40年乌头类药物中毒病例证明,这类药物无论是泡酒、酒煎、酒磨或酒送服,都会加重或促进中毒,此乃这类药物所含有毒的双酯类碱在乙醇中溶解度增大之故[4]。
2.7 品种混淆和炮制不当
中药的同名异物、同物异名现象比较严重,由于各地药材认识上的差异和使用习惯的不同,这些品种多数种属不同,来源不同,所含药物化学成分及药效有差异,而毒性大小强弱也不同。如不注意来源和掌握用量,容易造成毒性反应。某医院在配制中药制剂时,错把广豆根当作山豆根入药,造成众多患者中毒。很多中药需要经过炮制加工以增强疗效和降低毒性,但如果炮制不当则易引起中毒。忽视中药炮制造成中药饮片质量下降的情况比较严重,虽然药典和炮制规范有具体规定和要求,但实际上该制不制、生熟不分、炮制不合格仍比较突出。少数毒性和烈性药物合理炮制,更是确保用药安全的重要措施,若炮制不当毒性不减,即可引发毒性,如雄黄有毒,火煅则成砒霜,使毒性剧增;朱砂有毒,生用毒性小,火煅则生成汞而毒性剧增。
2.8 其他导致ADR的因素
药师的素质,首先是责任心和敬业态度。药师为药品质量把关,无论药材、饮片、配方颗粒,还是成药,都必须质量合格。此外,药师在发药的同时,还要提供充分的药学服务。药师要不断的学习业务知识和相关法律法规,提高为病人服务的水平,发现中药ADR则按规定上报。ADR监测部门缺乏对药品产销企业和医疗机构申报ADR的约束力,无法遏制不报、漏报现象。我国一些中成药说明书根本没有ADR一栏,饮片及中药配方颗粒没有任何ADR提示,病人无从获得警示。一些人认为中药安全,无毒副作用,再加上有些媒体广告所谓“中药纯天然无副作用”之类误导公众,造成中药的ADR问题往往被忽视。
以上所述中药ADR的几个因素,需要人们高度重视中药ADR,大力普及中药知识,树立正确认识,逐渐改变民间和有关媒体对中药用药安全及不良反应所存在的片面理解和错误认识。中药ADR是可以预防和控制的,对中药相对西药而言有安全性高、价格低廉、标本兼治、不污染环境等优点,但公众要正视中药ADR。对中药ADR应该持有辩证的观点,中药具有独特而完整的理论体系和长期大量临床应用基础,中医药理论符合21世纪的综合性、调整性、辩证性及终身性治疗要求,WHO也将传统药例入治疗手段。目前,国家已采取成立中药不良反应监测中心等措施,中药ADR的监测逐步纳入轨道,逐步建立中药ADR数据库,采用循证医学手段,建立中药早期预警系统,科学地预防中药ADR的发生,减轻严重ADR,以合理的风险最大限度地获得治疗效益,才有利于中药的现代化和国际化。
[参考文献]
[1]张燕花.重视中药不良反应[J].药学实验杂志,2006,24(4):248-249.
[2]王忠壮,胡晋红.中药不良反应及其发生因素[J].药学服务与研究,2004,4(3):188-192.
[3]李雷,王惠芬,林芳,等.牛黄解毒片致肝小静脉闭塞症[J].药物不良反应杂志,2006,8(5):389.
[4]常章富.论中药的有毒与无毒[Z].2005年度全国执业药师继续教育教材.128.