抗肿瘤药物
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抗肿瘤药物范文第1篇
抗肿瘤药物种类很多,每一种药物的药理作用不同,不良反应也多种多样,对体内不同的系统和器官造成了不同的影响,因而在临床上有着不同的表现。明确抗肿瘤药物常见的尤其是严重的不良反应,可以最大限度地减少其不良反应,更好地服务肿瘤患者。笔者结合临床实践,对我院临床上常见的抗肿瘤药物的不良反应分析归纳如下。
消化道反应:临床主要表现为恶心、呕吐、厌食、腹泻、便秘、胃炎等,严重时出现消化道出血,还有不同程度的肝损伤。临床观察表明,明显致吐的首推顺铂,较强致吐的为环磷酰胺、阿霉素,氟尿嘧啶、甲氨蝶呤中度致吐,长春新碱致吐性相对最弱。见表1。
心血管系统反应:临床主要表现为心肌缺血,出现心绞痛和心电图改变、心律失常、非特异性ST-T异常,少数患者可以出现延迟性进行性心肌病变。蒽环类药物心脏毒性反应较为突出,呈剂量累积性,经我院临床统计,如阿霉素积蓄量超过600mg/m2时,心肌病发生率可达15%以上。目前推荐阿霉素累计总剂量不得超过500mg/m2。
呼吸系统反应:临床主要表现有间质性肺炎、肺水肿、肺纤维化、急性呼吸衰竭等。急性型可发生在治疗期间的任何剂量之间,初期发生干咳,X线检查阴性,几天到几周X线显示快速进行性改变,血氧值降低而需要给氧。慢性型主要与剂量有关,开始时患者出现干咳但不发热,当X线显示进行弥漫性浸润性改变时,应进行肺活检并停止治疗。主要药物有甲氨蝶呤等。
神经系统反应:临床主要表现为外周神经症状如肢体麻木和感觉异常、可逆性末梢神经炎、腱反应消失、下肢无力。中枢神经症状包括短暂语言障碍、意识混乱、昏睡、很少惊厥和意识丧失。植物神经症状包括小肠麻痹引起的便秘、腹胀。
听神经包括耳鸣、耳聋、头晕等。引起神经系统毒性的常见药物有长春新碱、顺铂、卡铂、奥沙利铂等。
泌尿系统反应:临床主要变现为肾功能异常,肾小管损伤,血尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)升高或蛋白尿,甚至少尿、无尿,直至肾功能衰竭;还可发生尿频、尿急、尿痛及血尿、膀胱纤维化。代表药物为顺铂。
变态反应:临床主要变现为皮疹、血管性水肿、低血压、呼吸困难、过敏性休克等。常见药物主要有平阳霉素等。
局部组织刺激反应:主要临床表现为静脉炎,静滴时漏出血管外造成疼痛、引起局部皮肤组织溃疡,甚至坏死。常见药物主要有长春新碱、丝裂霉素、氟尿嘧啶等。
抗肿瘤药物范文第2篇
肿瘤是危害人类健康的重大疾病，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的化学治疗（简称化疗）是肿瘤治疗的重要手段。现对肿瘤化疗时常出现不良反应及临床表现、不良反应应对措施进行总结，指导用药。
市中心病例报告数据库共有抗肿瘤药物相关病例报告106例，均来源医疗机构。与抗肿瘤药物相关病例报告呈以下特点：一是近年来抗肿瘤药物涉及的病例报告呈增长趋势；二是不良反应表现：骨髓抑制（34%），消化道反应（24%），手足综合征（18%），口腔溃疡与黏膜炎（9.4%），皮肤干燥（7.5%），脱发（5.7%）过敏反应（1.9%）。
患者基本情况：106例病例报告中，男性68例，女性38例；平均年龄57岁， 65岁以上老年人11例（最大年龄79岁）；原患疾病：主要为白血病、骨癌、淋巴癌、肠癌、肝癌、胃癌、肺癌（包括纵隔癌）、乳腺癌、食道癌。
用药情况：病例均为注射用药，患者日用药剂量在规定范围。大部分单独用药，15例合并用药。逐例分析，基本排除合并用药影响。
不良反应结果：经停药对症治疗，患者预后情况良好，好转73例，治愈33例，无死亡病例。
在化疗过程中，抗肿瘤药物不良反应及临床表现、不良反应的应对措施总结如下：
1骨髓抑制：主要表现白细胞、血小板、红细胞计数和血红蛋白下降。骨髓抑制常常出现在给药后的7～10 d，但是某些药可出现得更晚，如卡莫司汀、洛莫司汀和美法仑。
应对措施：在每次治疗前必须检查外周末梢血象。如骨髓功能尚未恢复，酌情减少用药剂量或推迟治疗时间。对白细胞计数中性粒细胞减少或由此带来的发热患者，给予重组粒细胞集落刺激因子。
相关建议：注意观察有无牙龈出血，皮肤有无出血点，静脉穿刺后有无凝血障碍等现象。嘱咐病人随气温增减衣服，预防感冒。
2消化道反应：包括食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、便秘等。
应对措施：对轻度消化道反应，口服多潘立酮进行处理。对严重呕吐，给予5-羟色胺3受体拮抗剂；对化疗后的急性或延迟性恶心、呕吐发作给予神经激肽受体拮抗剂，提高对恶心和呕吐的控制。为预防迟发症状可口服地塞米松，地塞米松可单独使用亦可联合应用。
相关建议：化疗患者治疗期间活动量减少，恶心呕吐体液丢失，进食减少可导致胃肠蠕动减慢，引起便秘。在化疗期间注意补充水分，促进排泄减轻药物毒副作用。
3手足综合征：表现为疼痛、对称性红斑及掌心、足底红肿。
应对措施：对轻度患者避免站立，着棉袜、软鞋垫，以减轻局部压力，并应用20％尿素乳膏剂保湿。不耐受的患者，中断治疗可使反应缓解，重新治疗时须适当减量。
4口腔溃疡与黏膜炎：抗肿瘤药物的细胞毒性首先损伤上皮细胞，导致口腔黏膜反应，如咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎，黏膜反应是肿瘤化疗中常见的一种并发症。
应对措施：局部应用硫糖铝-利多卡因-苯海拉明组成的糊剂，并应用氯己定口腔溃疡膜、口腔溃疡软膏。
5皮肤干燥：部分抗肿瘤药物和酪氨酸激酶抑制剂治疗数周后，约35％患者的前臂和肢体关节(手、足、指趾)会出现干燥伴瘙痒，部分发展为皮脂缺乏性湿疹，尤其是老年人。
应对措施：避免使用肥皂，缩短淋浴时间；局部涂敷润肤乳、20％尿素乳膏剂、糖皮质激素制剂。
6脱发：抗肿瘤药物所引起的脱发几乎都在给药1～2周后发生。对于脱发，迄今尚无有效的防治方法。
相关建议：建议患者用帽子或假发，并告知此现象可逆。
7过敏反应：紫杉醇因其以特殊溶媒聚氧乙烯蓖麻油进行溶解而可致严重的超敏反应，几乎均发生在最初给药后10min，表现为皮肤潮红、瘙痒、皮疹、呼吸困难、低血压、胸痛、血管神经性水肿等。
抗肿瘤药物范文第3篇
【关键词】 抗肿瘤药物；用药频度；日均费用；限定日剂量；合理用药
Analysis of antineoplastic drugs used in our hospital in 2010
FAN Gao-lu, LIU Ling. The Third People’s Hospital of Luoyang, Luoyang,471002,China
【Abstract】 Objective To investigate the antineoplastic drugs used in 2010 in our hospital and analyze the current situation and future trend of antineoplastic use. Methods The data of frequency and cost of antineoplastic based on DDDs methods were analyzed. Results There were 6 categories,34 kinds of antineoplastic drugs used in 2010.Cisplatin injection, Fluorouracil injection and Cyclophosphamideinjection were the top 3 drugs in all antineoplastic DDDs. Conclusion Antineoplastic plant medicament and its ramification, the other antineoplastic and assistant drugs, antineoplastic antibiotics, alkylation drugs and antimetabolite drugs are the main kinds for tumor treatment in our hospital.
【Key words】 Antineoplastic drugs; DDDs; DDC; DDD; Rational drug use
肿瘤是对人类健康危害最严重的疾病之一，随着人类生存环境和生活习性的改变，在不良外部环境和一些不利因素的作用下，肿瘤患者呈总体增长趋势，临床上对于抗肿瘤药需求量急剧上升。因此，安全、有效、经济地利用药物资源，延长肿瘤患者的生存期，提高其生存质量，是医务工作者面临的重要课题。化学治疗是肿瘤综合治疗的重要手段。合理用药对提高有效治愈率、延长肿瘤患者的生存期、提高其生命质量具有重要的意义。目前，抗肿瘤药物主要分为六大类，即烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、植物药、激素类和其他类。为了解抗肿瘤药物的应用情况，对我院2010年用药情况进行分析，并为临床用药提供参考。
1 资料与方法
本文资料依据我院药品管理数据库提取2010年的原始用药数据，包括药品名称、规格、剂量、用量、销售金额等。以药品销售金额排序、限定日剂量(DDD)、DDDs、DDC作为评价指标［1］。DDD值是指达到主要治疗目的用于成人的平均日剂量，其值主要参照《中国药典•临床用药须知》(2005年版)［2］、《新编药物学》(第16版)［3］，文献未收载的参考药品说明书。DDDs = 药品的年用量/该药的DDD值，DDDs越大，说明该药的使用频率越大。日均药费(DDC)= 药品销售金额/该药的DDDs［4，5］。
2 结果
2.1 我院2010年住院患者应用的抗肿瘤药物有6大类共34个品种，其中口服制剂4种，注射制剂30种。
2.2 各类抗肿瘤药物的DDDs销售金额构成比和品种数见表1。由此可以看出，我院抗肿瘤药物DDDs居前三位的分别为：其他抗肿瘤药及辅助治疗药、抗代谢药和抗肿瘤植物药及其衍生物。
2.3 2010年我院DDDs排列前10位抗肿瘤药物的DDDs销售金额和DDD费用见表2。
由此可以看出，2010年DDDs排列前三位是顺铂、氟尿嘧啶和环磷酰胺；销售金额排列前三位是吉西他滨、紫杉醇和吡柔比星。
3 讨论
3.1 表1中其他抗肿瘤药及辅助治疗药、抗代谢药和抗肿瘤植物药及其衍生物的销售金额位居前三位。抗肿瘤辅助治疗药多为对免疫机能有调节作用的药物，辅助用药可减少放疗、化疗的毒副作用，增加患者的耐受性，提高患者的生存质量，促进临床化疗方案的顺利进行，具有良好发展前景。但由于抗肿瘤辅助用药的新品种增加过快，且价位较高，造成了抗肿瘤辅助用药消耗金额的持续增长［6］。抗代谢药物通过拮抗细胞的正常代谢物，阻滞DNA生物合成、结果导致肿瘤细胞功能丧失，从而抑制了肿瘤的增殖。抗瘤谱较窄，选择性较小，但交叉耐药性较小，应用较广。植物药类是从天然植物中提取有效抗癌成分，因其能抑制瘤体生长，提高人体免疫力，且毒副作用较小，受到广大医药工作者的普遍关注。
3.2 几种常用的抗肿瘤药物如顺铂、氟尿嘧啶、环磷酰胺、卡铂、羟喜树碱等的DDDs较高,说明这些药物由于价格低廉、性质稳定、抗肿瘤效果明确，仍为目前抗肿瘤的基本药物。从表中看出顺铂和卡铂都为铂类化合物，顺铂的DDDs值最大，主要作用于DNA，形成DNA链内和链间交联, 从而抑制DNA的合成及复制，具有高效广谱的抗肿瘤作用, 为目前治疗多种实体瘤的一线用药。由于卡铂稳定性较高, 且肾毒性、神经毒性和胃肠道反应都较顺铂低, 亦可用于顺铂治疗无效的患者，同时日均费用和顺铂相当，故临床用量较大。
氟尿嘧啶和环磷酰胺的DDDs都较高，且价格低廉, 日费用低, 故应用数量一直很大。氟尿嘧啶用于治疗肿瘤已有40余年，可通过多种途径发挥作用，其中最主要的作用方式是作为胸苷酸合成酶抑制剂，阻断DNA复制的必需原料-胸腺嘧啶的合成。作用于全身各个系统，快速分裂的细胞(如肿瘤细胞，亦包括消化道上皮细胞以及生殖细胞)因其核酸合成活动活跃而受到的影响最大。环磷酰胺是氮芥类双功能烷化剂, 既是广谱抗肿瘤药, 又可作为免疫抑制剂, 是抗肿瘤周期非特异性药物烷化剂中最经典的一种，对实体肿瘤和白血病有明显的疗效。
卡培他滨是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂。卡培他滨本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成，从而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。5-氟尿嘧啶是基础药物，但需静脉注射给药，不良反应强，很多患者不能坚持全疗程。卡培他滨作为前体药物，本身无活性，对肿瘤组织有靶向性，且代谢生成活性物质较其他组织及血浆浓度高，加之可口服给药，是一种安全、有效、适应性强的抗肿瘤药，故其用量较大。
在抗肿瘤植物药中, 紫杉醇的DDDs排名第7，但由于价格较贵，所以销售金额排名第二。紫杉醇最初是从红豆杉树皮或红豆杉针叶中提取的新型抗肿瘤药。紫杉醇为新型抗微管药,其作用机制是在细胞分裂时能与细胞微管蛋白结合, 使细胞内形成稳定的微管束, 以干扰细胞周期的有丝分裂, 从而抑制肿瘤细胞的生长。国内、外临床应用结果表明, 其在治疗卵巢癌、乳腺癌和肺癌中有较好疗效, 是目前抗癌活性较强的化疗药。
吡柔比星和吉西他滨的DDDs 值排名靠后, 但由于其单支价格较贵, 销售金额排名靠前，日均费用较高。吡柔比星为细胞周期非特异性抗肿瘤药, 属蒽环类抗生素, 可直接嵌入 DNA 双链间, 抑制 DNA 聚合酶, 阻止核酸合成, 使肿瘤细胞不能从 G2 期进入 M期，从而导致肿瘤细胞死亡。吉西他滨是新型抗嘧啶核苷酸代谢化疗药物, 临床应用多与顺铂联合治疗非小细胞肺癌, 疗效肯定, 安全耐受性较好［7］。因价格昂贵, 且用量较大, 故销售金额排序第一, 这与我院收治的适应证病例增多有关。
3.3 金额排序与DDDs排序的比值是反映销售金额与用药人数是否同步的指标，比值接近1.0，表明同步情况良好，占有的市场份额较大，用药人数较多，具有较大的社会效益和经济效益［8］。顺铂、氟尿嘧啶和环磷酰胺的比值远远大于1.0，表明这两个药物用药人数多而价格较低廉。紫杉醇、吡柔比星和吉西他滨的比值小于0.5，因为其销售金额排名靠前，但DDDs排名却靠后。羟喜树碱和依托泊苷比值为接近1.0，说明其销售金额与用药量同步。
3.4 以上分析可以看出目前我院抗肿瘤药物治疗的现状及用药倾向，基本符合我国当前药品消耗总趋势，除一些新的抗肿瘤药及辅助药外，其余均为国家基本药物。随着市场经济的发展和医疗经费控制的加强，临床医师使用抗肿瘤药物应坚持以治疗为目的、提高疗效、降低毒性的用药原则，掌握临床治疗方案，防止滥用，不断提高用药质量，帮助患者坚持完成化疗，更好的为患者服务。
参 考 文 献
［1］ 李无忌.我院2008~2009年抗肿瘤药应用分析. 临床合理用药,2010,3 (13):99-100.
［2］ 国家药典委员会.中国药典•临床用药须知.2005年版.北京：人民卫生出版社，2005：457-569.
［3］ 陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学.第16版.北京:人民卫生出版社，2007:286-299.
［4］ 何秋霞.我院2008~2009年住院患者抗肿瘤用药治疗分析. 海峡药学, 2011,23(2):163-166.
［5］ 徐红,曾杰,陈昌玉,等.抗肿瘤药应用分析. 中国医院用药评价与分析,2011,11(1):12-14.
［6］ 郑海南.我院抗肿瘤辅助用药情况分析.实用中西医结合临床, 2011,11 (1):85-87.
抗肿瘤药物范文第4篇
1风险管理
1.1风险识别
在集中调配抗肿瘤药物前的准备阶段，由护士长、药学岗长、科室骨干及肿瘤护理小组、感控科核心成员组成风险控制小组，对所有涉及的相关人员进行访谈，并使用肿瘤护理小组提供的职业防护知识调查问卷进行调研，了解PIVAS人员防护知识掌握情况及需求。同时查询相关资料文献，采用“头脑风暴法”，讨论分析PIVAS抗肿瘤药物接触的所有环节，查找可能发生危害的部位。1.1.1识别抗肿瘤药物的危害相关研究发现，抗肿瘤药物可通过皮肤、呼吸道、消化道进入体内，导致脱发、月经失调、口腔溃疡等现象产生[3]。接触时间长短、抗肿瘤药物的类型及剂量大小与产生的危害程度有关[4]。抗肿瘤药物一旦发生溢出，处理不当将直接对操作人员的健康造成危害。1.1.2识别风险环节（1）抗肿瘤药品进入PIVAS：抗肿瘤药品由厂家生产，经流通经营渠道送至医院，存放库房等环节，终端运送至PIVAS进行使用。在运输、贮藏等环节均有可能发生药品破损。如果接触药品的人员在这些过程中未采取任何防护措施，尤其是在打开外包装发现药品破碎时，可直至导致工作人员吸入粉尘或被液体药物污染，导致职业暴露风险。虽然储运中产生危害的可能性比较小，却不容忽视。（2）抗肿瘤药品存放：抗肿瘤药品进入PIVAS后，需要按照药品的性质要求进行贮藏，药瓶表面可能残留部分粉尘，这与药物生产过程有关。因此，在抗肿瘤药物的贮藏保管环节中，若药品保管不当，未封闭贮存而长期暴露于敞开环境中，也存在人员职业暴露的风险。（3）排药核对：在排药、核对过程中，操作人员不可避免地接触药瓶，许多PIVAS人员的危险防护意识较差，尤其处于上述岗位人员，有些甚至徒手操作[5]。若未提前采取相应的防护措施，如不小心打碎药瓶，将直接造成呼吸道和皮肤的伤害。（4）抗肿瘤药物调配：调配过程中最容易发生抗肿瘤药物的溢出。针头从西林瓶拔出时，使用针头、针筒转移药物时，打开安瓿，从针管中排气，针管中药物过多（大于容积3/4）时，很容易造成药物喷溅或外泄溢出[6]。而在安瓿打开及注射器扎入输液袋口加入药液时，易发生利器伤害而导致职业暴露风险。（5）成品核对：仓内配制完毕的抗肿瘤输液需封入密封袋内，密封袋的包装均由仓内调配人员在每袋输液调配完毕时封袋，再放入药筐中传出仓外核对，此时接触密封袋和药框的手套上可能携带残余的抗肿瘤药物，若仓外核对者防护措施不到位，亦可能直接导致暴露污染。（6）抗肿瘤药物的输液打包运输至病区：核对完毕的输液，由专人负责打包封箱运送至病区，此环节操作人员若未采取合适的防护措施，也有可能象上述环节同样的原因导致暴露污染。（7）清场和清洁消毒环节：抗肿瘤药物调配完毕30min方可进行清场工作，配药仓内外各个有可能接触抗肿瘤药的角落都可能存在药物残留污染，往往重视仓内的清场工作，却对仓外的环境清场意识不足。（8）抗肿瘤垃圾处理环节：在上述的每一个环节中都会产生和抗肿瘤物品相关的垃圾，而国内普遍的“指南”只规范了仓内配药过程中产生的抗肿瘤垃圾的处理，《静脉用药集中调配质量管理规范》及《医疗废弃物管理条例》只提及医疗垃圾的处理，未具体提及关于抗肿瘤垃圾的特殊处理要求。因此，在处理垃圾的过程中，若处理人员没有较高的自我防护意识和相应的防护措施，发生垃圾处置不当、垃圾袋破损等情况，均可能导致职业暴露危害。（9）仪器维护：仪器维护人员多为仪器厂家或院内设备维护人员，对于抗肿瘤药物的危害及防护知识缺乏，往往不进行防护就作业，而仪器内面无法清洁部位，如生物柜排风管道即可能存在药物残留，易导致职业暴露危害。
1.2风险评估
以上9个环节，运用风险管理工具—FMEA风险指数评估系统进行风险评估，根据职业暴露风险发生的频度、严重度和风险可侦测度（风险易被发现的可能性）三个方面进行评价，计算：风险指数RPN值（riskprioritynumber）=发生频率（O）×严重度（S）×可侦测度（D），即RPN=O×S×D，确认风险指数大小，风险指数RPN越高，说明风险水平越高（见表1）。根据表1，风险控制小组人员讨论打分，记录每项均分，再计算风险指数，针对风险识别到的9个环节进行了风险评估，见表2。
1.3制定调配管理规范
针对各风险环节的分析评测，发现调配过程为风险评估指数最高的环节，因此重点加强调配过程中的风险管理，制定了相应的防护、操作规范，并且制订了药品发生溢出时的处理规范。严格按照《静脉用药集中调配质量管理规范》进行操作与防护，更加注重细节管理。1.3.1保证调配环境安全抗肿瘤药物调配必须在细胞毒药物调配专用的生物安全柜中进行，操作前确保仓内温度≤18℃，同时还需保证调配仓压力稳定，要求配药人员入仓前检查温度及压力，确保参数在正常范围内方可入仓操作。生物安全柜每季度进行检测，按要求定期更换滤过器，确保运行状态良好，以防止药物外泄。1.3.2抗肿瘤药调配人员资质管理调配抗肿瘤药物人员上岗前必须经过评估及专门培训，必须有充分的自我防护意识、熟练的药物调配技术及经验，经考核认证合格后方可从事抗肿瘤药物调配。1.3.3备齐完善的防护用物严格按防护要求备齐防护用物，包括一次性防护衣、双层无粉乳胶手套(中间加一层PE薄膜手套)、N95口罩、防护眼镜。并在调配间内备好无菌橡胶手套，要求操作中每30分钟更换一次橡胶手套。操作台上铺一次性一面防渗透、一面可吸收的垫巾，使用带鲁尔接口的螺口注射器，另备利器盒、封口袋、溢出处理箱等。1.3.4细化操作动作，提高安全操作水平人工调配要求：每次操作前首先旋紧针头，以避免注射器与针头脱落分离导致药液溢出。操作中尽量避免排气动作，若必须进行排气，用单手回套针帽的方法，套上护针帽后再进行排气，以防止排气过程中药液溢出。调配西林瓶药物时，操作中使用负压抽吸技术，进针时西林瓶应与针筒呈45°角，针头洞斜面向上，稍用力进针。一旦针头穿过橡皮塞后立即使针头和针筒呈垂直状态[7]。此动作可减少针头拔出时的药液喷溅溢出，同时在整个抽吸药液过程中始终保持瓶内负压，以减少药物喷溅。调配安瓿药品时，用纱布包裹安瓿，反向向对侧打开安瓿以避免药物向操作者方向喷溅。操作完毕用酒精棉片及时清除输液袋口残余药液，避免对仓外人员以及病区护士的危害。1.3.5操作后垃圾处理每调配完毕一袋输液，立即将空西林瓶弃入操作台内的利器盒内；安瓿瓶装入厚密封袋内封口后弃入利器盒内；注射器不必卸下针头，整体直接弃入利器盒内；其余所有用物除印章及笔以外，一律直接弃入利器盒中；垫巾由四周向中间卷起包裹后弃入利器盒内。所有药物调配完毕将利器盒完全封闭，从生物柜内取出后直接放入双层医疗垃圾袋中，同时脱下外层橡胶手套及防护服弃入垃圾袋中。防护服脱下时需注意不要用手接触防护服的外面，用内面包裹外面后脱下弃去。将两层垃圾袋逐层扎好从指定的传递窗传出，保证出仓垃圾袋完好，必要时外层加套垃圾袋，防止污染仓外人员。1.3.6发生溢出事件的处理（1）药物喷溅溢出于垫巾上的处理：对于调配过程中，发生药物喷溅溢出至垫巾上时，将污染垫巾由四周向中间卷起包裹后弃入利器盒，立即更换新的垫巾继续进行调配工作。除此以外的溢出事件一律按照溢出事件处理流程办理。（2）溢出事件处理：对于所有的溢出事件，首先应确定为大溢出或小溢出事件，再进行处理。国内常规是按照污染量进行区分,宜遵循ISOPP建议，根据污染面积大小区分，避免小剂量药物在泼洒后可能造成的较大面积污染。在调配仓内和摆药控制区均设置了溢出处理箱，箱内包括两付乳胶手套、护镜、N95口罩、胶带（标识污染面积）、吸附剂、塑料背面吸水垫、一次性毛巾及至少2只厚医疗垃圾袋、收集玻璃碎片的一次性刷子及利器盒。张贴了抗肿瘤药物溢出处理流程并配图说明，包括了11个步骤：①保持冷静；②按SOP操作；③穿防护服；④封闭污染环境，设置警示标志；⑤选用合适的方法清理；⑥二步清洁；⑦清理的废弃物丢弃在专用医疗垃圾袋；⑧防护服丢弃在专用医疗垃圾袋中；⑨仔细冲洗身体；⑩医生检查；輥輯訛记录。一旦发生溢出事件，只需根据流程操作应对处理。溢出处摆放警示牌，并用胶带围圈标识，严禁其他人员接近和扩大污染。溢出处理工作应首先从污染边界开始，逐渐向污染中心进行，以避免污染扩大。
1.险监控与系统管理
1.4.1建立职业暴露风险管控小组，并建立监督机制药学部、护理部、感染控制科，实施风险管理监督。由PIVAS护士长、药学岗长及科室骨干组成风险管理质控小组，定期检查各项防护措施的落实情况，讨论现存及潜在风险，按照PDCA的程序进行持续管控。1.4.2建立培训考核制度相关科室定期对所有人员进行职业防护知识的培训与考核，包括药师、护士、实习生、后勤维修人员等，考核内容包括理论知识和操作技能两方面，新进人员必须经过培训、认证考核后方可从事抗肿瘤药物调配。1.4.3防护要求制度化制定防护操作规范，要求所有人员在可能接触抗肿瘤药品的所有环节，必须戴橡胶手套，一次性口罩，一次性发帽。操作中动作轻柔，防止打碎药品导致职业暴露危害。1.4.4强化职业暴露后的支持系统，建立人员健康档案每年为工作人员进行体检，包括血常规、胸部X片、B超等，发生溢出或外泄事件直接导致皮肤或眼睛污染时，立刻进行检查，登记在溢出事件登记本上，同时上报保健科备案，并给予人文关怀。抗肿瘤药物调配岗位实行轮班制。对于怀孕、哺乳人员调离PIVAS岗位[8]。1.4.5建立反馈机制定期收集操作人员对于职业防护方面的意见和建议，并听取反馈意见，做好持续改进工作。
2统计学方法
应用SPSS20.0统计软件包，计量资料用均数±标准差（x±s）描述，风险管理应用前后风险指数（RPN）对比，均数比较应用Mann-Whitney秩和检验；计数资料用百分比描述，改进前后效果比较应用χ2检验；P<0.05或P<0.01表示差异有统计学意义。
3效果评价
我院PIVAS在集中调配抗肿瘤药物工作准备阶段即开始进行了风险管理，开展集中调配抗肿瘤药物工作以来，未发生一起和抗肿瘤药物相关的职业伤害事件，也未发生过与抗肿瘤药物相关的环境污染事件。3.1风险指数RPN值比较应用风险管理进行风险控制前及控制后6个月，计算风险指数RPN值并进行比较，见表2。结果显示应用风险管理后，PIVAS人员对于风险及风险环节有了正确认识，主动在各个风险环节采取正确防护手段，主动防护意识明显增强，评估出的风险指数明显降低，差异具有统计学意义（P<0.05）。3.2对抗肿瘤药物危害及防护知识认知率比较开展抗肿瘤药物集中调配工作前及风险管理实施后6个月，对PIVAS人员及相关工作人员进行针对性问卷调查，内容为专项知识5个方面，并统计每项内容答题正确率，见表3。结果显示，所有人员对抗肿瘤药物危害认知率和防护知识的认知率等明显提高，能做到主动缜密防护及规范调配操作，与应用前比较差异有统计学意义（P<0.01）。
4讨论
4.1本研究认为，风险管理可以增强操作人员的主动防护意识，而防护意识不足主要来源于对风险的认识不足。包健安等[5]对抗肿瘤药物职业暴露的研究显示，抗肿瘤药物对环境的影响随着PIVAS运行年限的增长，污染有自仓内向仓外扩散的趋势，且越来越严重，其结果和人员的防护意识不足及思想松懈明显相关。通过运用风险管理，通过风险的识别与评估，可以明显提高PIVAS人员对抗肿瘤药物危害的认知率，提高其对每个工作风险环节的主动防范意识，让每个人都能够主动采取有效应对措施，正确的应用防护用品，按规范标准进行调配操作。4.2通过长效的风险监控与系统管理，可以强化操作人员对抗肿瘤药物危害的风险认知，并对风险事件进行有效监管，对于人员的调度排班有明确的制度，有效地降低了抗肿瘤药物对接触人员的职业危害，保护了PIVAS的工作环境及操作人员的健康，可减少因职业危害所导致的经济损失。4.3风险管理的运用，调动了PIVAS人员的主观能动性，通过对风险识别、评估、制定实施对策以及风险监控与系统管理多个方面，学会了风险管理的方法及管理工具的运用，树立预防为先意识，风险发生前做好评估并正确应对，使之有效降低风险程度。4.4随着抗肿瘤药物临床使用与调配量的不断增加，调配人员职业暴露风险日益增大，应受到政府相关部门的足够重视[5]。虽然进行了风险管理，操作人员的职业暴露仍然存在，难免受到职业伤害，希望PIVAS管理部门能够制定统一的风险管理标准，提高防护要求，增加经费投入，比如增加自动调配装置，在PIVAS内建立缓冲区域，在风险环节增加防护设施等，以减少PIVAS人员的职业暴露风险。
作者:孙翠萍 严定强 杨军军 单位:南京大学医学院附属鼓楼医院
参考文献
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抗肿瘤药物范文第5篇
本研究评价几种临床常用的抗肿瘤药物顺铂（CDDP）、羟基喜树碱(HCPT)、高三尖杉酯碱(HHT)和米托蒽醌(MIT)在白血病治疗中的作用，并分析其在诱导Jurkat细胞凋亡的作用，为白血病的临床治疗提供新的理论依据和思路。用Annexin V/PI双参数流式分析方法，检测这几种抗肿瘤药物诱导Jurkat细胞凋亡和死亡的效应。结果表明：MIT和HCPT在加药处理早期4小时 (P
【关键词】 抗癌药物；细胞凋亡；Jurkat细胞系；Annexin V
Effect of Several Anti-tumor Drugs on Apoptosis Induction in Jurkat Cell Line
Abstract Cisplatin (CDDP)，homoharringtonine(HHT)，mitoxantrone(MIT) and hydroxycamptothecin(HCPT) are highly effective anti-tumor drugs. To evaluate their effects in the therapy of leukemia and establish a valuable method to estimate anti-tumor drugs，Annexin V/PI double parameter flow cytometry was used to detect the effects of these drug inducing apoptosis and death in Jurkat cell line. The results showed that MIT and HCTP-induced apoptosis effects on Jurkat cell line were obvious at 4 hours in early phase after adding drug (P
Key words
anti-tumor drug; apoptosis; Jurkat cell line; Annexin V
化疗是肿瘤治疗的一种重要方法，新的抗肿瘤药物也不断地涌现。国内在上个世纪90年代上市的抗癌药物中化学合成药米托蒽醌(MIT)、羟基脲和顺铂(CDDP)等少数几种抗癌药物，通过与DNA分子结合抑制核酸合成引起细胞死亡，这类药物称之为细胞周期非特异性药物。本研究选用米托蒽醌(MIT)、顺铂(CDDP)、羟基喜树碱(HCPT)、 高三尖杉酯碱(HHT)诱导Jurkat细胞凋亡，并通过Annexin V /PI法检测细胞凋亡及细胞死亡比例，分析不同作用时间以及不同药物浓度对Jurkat细胞凋亡的影响。材料和方法
材料
Jurkat细胞系由本实验室保存。顺铂（CDDP）为齐鲁制药有限公司产品、羟基喜树碱（HCPT）为黄石飞云制药厂产品、 高三尖杉酯碱（HHT）为杭州民生药业公司产品、米托蒽醌（MIT）为浙江瑞新药业公司产品；RPMI 1640为Invitrgen产品；Annexin V FITC/PI试剂盒购自晶美生物公司；贝克曼流式细胞分析仪 Elite EXP。
诱导Jurkat细胞凋亡
Jurkat细胞在5% CO2孵箱培养至对数生长期，镜下计数为1×106/ml，加入24孔板，每孔1 ml细胞悬液。用无血清细胞悬液将顺铂、 羟基喜树碱、高三尖杉酯碱和米托蒽醌药物配制成1 mg/ml溶液；每组药物分别设4个浓度：12.5、25、50、100 μg/ml；分别加入24孔培养板，作3个复孔。置于5％ CO2孵箱培养。
Annexin V/PI流式双参数分析［1-3］
分别于加入药物作用2、4和8小时，吸取培养细胞悬液，用4℃预冷的PBS洗细胞2次，用250 μl结合缓冲液重悬细胞，使其浓度为1×106/ml；取100 μl细胞悬液，加5 μl Annexin V/FITC和10 μl (20 μg/ml)的碘化丙锭；混匀后室温避光孵育15分钟；用PBS洗涤2次，进行流式细胞仪（FACS）分析。Annexin V-FITC/PI双参数进行调试，以此条件进行细胞凋亡和细胞坏死率检测。图1-5横坐标表示荧光强度，纵坐标表示细胞数，图中两个峰中的左边峰表示阴性峰，右峰表示凋亡峰，右峰曲线下面积越大凋亡就越多。根据所测数据计算细胞凋亡率和继发性坏死率。
统计学分析
各组细胞凋亡率均取3个样本的均值，以X±SD表示，多个均数的两两比较采用《中国医学百科全书·医学统计学》统计软件包 (第三版)PEMS 3.1软件进行检验。
结果
CDDP对Jurkat细胞的诱导凋亡作用
CDDP各剂量组与对照组（未处理组）相比，在其剂量为12.5 μg/ml时，各个作用时间点上Jurkat细胞凋亡率均无明显变化；剂量为25 μg/ml和50 μg/ml时，在2小时和4小时Jurkat细胞凋亡率也无明显变化，而在作用8小时时Jurkat细胞凋亡率才有明显增高，分别为13.6%和23.9%，与对照组相比有显著差异（P
HHT对Jurkat细胞的诱导凋亡作用
HHT各剂量组的细胞凋亡率与对照组（未处理组）相比均有明显增高（P
MIT对Jurkat细胞的诱导凋亡作用
与对照组（未处理组）相比，MIT各剂量组在作用2小时时Jurkat细胞凋亡率无明显不同，但随作用时间延长均有明显增高（P< 0.05）。12.5 μg/ml剂量组作用2、4和8小时时Jurkat细胞凋亡率分别是4.2%、20.5%和52.4%(P
HCPT对Jurkat细胞的诱导凋亡作用
HCPT各剂量组与对照组（未处理组）相比，Jurkat细胞凋亡率均有明显增高（P
各药物组间诱导Jurkat细胞凋亡的比较
顺铂、高三尖杉酯、米托蒽醌和羟基喜树碱4种药物间不同剂量组在作用2小时时诱导Jurkat细胞的凋亡率无明显不同，在4小时和8小时时各组间均有显著差别(P
各药物组诱导的Jurkat细胞死亡
各药物组均未发生明显的诱导Jurkat细胞死亡的现象。CDDP诱导Jurkat细胞死亡的效应随药物浓度的增高和作用时间的延长而增强，在药物浓度为25、50和100 μg/ml，作用8小时时诱导的Jurkat细胞死亡率分别为7.6%、9.9%和10.3%。12.5 μg/ml HHT短时间和长时间作用时细胞死亡效应均不明显，只在药物浓度为25、50和100 μg/ml，作用4小时时显示微弱的诱导Jurkat细胞死亡的效应，细胞死亡率分别为6.6%、5.2%和6.6%。MIT只在低药物浓度12.5 μg/ml和25 μg/ml作用8小时时细胞死亡率分别为4.0%和4.5%（图7），药物浓度增高时却并未发生明显的细胞死亡。而HCPT则只在增高药物浓度至50 μg/ml和100 μg/ml，长时间作用8小时时才发生细胞死亡，细胞死亡率分别为5.0%和9.6%。详见附表。
Table. Effect of anti-tumor drugs on apoptosis of Jurkat cells (略)
讨 论
多种化疗药物可以诱导肿瘤细胞凋亡，如米托蒽醌(MIT)、顺铂(CDDP)、羟基喜树碱(HCPT)，高三尖杉酯碱(HHT)等。有文献报道米托蒽醌可诱导人髓系白血病细胞凋亡［4］，并逐步用于白血病的治疗。CDDP曾用于治疗卵巢癌、前列腺癌、癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤，均显示出良好的疗效，其机制是损伤线粒体功能、使DNA 断裂和抑制细胞发育［5］，最近有文献报道，CDDP可通过引起CD95聚集成簇进而诱导凋亡［6］。然而，其较强的肾毒性限制了其临床使用。羟基喜树碱(HCPT)和高三尖杉脂碱(HHT)均是从植物中提取的生物碱，具有显著的抗癌活性。HCPT在临床上主要用于结肠、直肠癌、肺癌及白血病等恶性肿瘤的治疗，也有很强的诱导人白血病细胞和消化系统肿瘤细胞凋亡的作用［7，8］。
临床证明，HHT对急性粒细胞白血病、急性单核细胞白血病、红系白血病等各种急性非淋巴性白血病及慢性粒细胞白血病均有较好的疗效。研究表明，HHT可诱导人野生型P53白血病细胞、HL-60，K562和Jurkat细胞等凋亡，诱导机制可能是通过破坏或改变线粒体跨膜电位或细胞色素C、AIF的释放和caspase的活化等［9-11］，同时还有诱导白血病细胞分化和抑制转移的作用［12］。本研究根据近年的研究成果和临床白血病治疗的问题和现状，用可靠的Annexin V/PI流式双参数分析方法，比较了几种抗肿瘤药物诱导Jurkat细胞凋亡的作用，为解决临床白血病治疗的问题提供新的依据和思路。
细胞发生凋亡的早期，膜磷脂酰丝氨酸（PS）由脂膜内侧翻向外侧。Annexin V是一种磷脂结合蛋白，与磷脂酰丝氨酸有高度亲和力，故可通过细胞外侧暴露的磷脂酰丝氨酸与凋亡早期细胞的胞膜结合。因此，Annexin V被作为检测细胞早期凋亡的灵敏指标之一。在细胞发生凋亡时，膜磷脂酰丝氨酸外翻的发生早于细胞核的变化。本研究结合鉴定细胞死活的核酸染料（PI），使用Annexin V/PI流式双参数分析来区分凋亡细胞与死亡细胞，检测几种实验药物诱导Jurkat细胞凋亡和死亡的效应。
本研究结果显示，各药物均显示不同程度的诱导Jurkat细胞凋亡的效应。CDDP小剂量时无明显诱导Jurkat细胞凋亡的效应，只在大剂量长时间作用时才显示出诱导Jurkat细胞凋亡效应。HHT和MIT诱导Jurkat细胞凋亡效应均随药物剂量增大明显增高，但HHT各剂量组在不同时间点细胞凋亡率无明显变化，MIT诱导Jurkat细胞凋亡效应随药物作用时间延长而明显增强。HCPT组不同药物剂量同一作用时间点诱导Jurkat细胞凋亡率在2小时与4小时间没有显著差异，但作用8小时时均有显著差异。MIT诱导Jurkat细胞凋亡效应的强度明显强于其他3种药物，CDDP只显示微弱的细胞凋亡效应。前3种药物随剂量增大均显示出药物饱和效应。
各药物组均未显示明显的诱导Jurkat细胞死亡的变化。CDDP和HCPT只在高药物浓度长时间作用时才显示微弱的细胞死亡效应。HHT短时间和长时间作用时细胞死亡效应均不明显，只在药物作用4小时时显示微弱的诱导Jurkat细胞死亡的效应。MIT却只在低药物浓度作用时显现弱的细胞死亡效应，药物浓度增高时细胞死亡效应却不明显。上述结果表明，可能需要延长作用时间才能显示明显的细胞死亡效应。
本研究提示，MIT和HCPT在白血病治疗方面具有较强作用；同时提供了一种临床实验药物作用可靠的Annexin V/PI流式双参数分析方法。有研究表明，可溶性的肿瘤坏死因子家族配体（sTRAIL）具有明显的肿瘤细胞增殖抑制效应和凋亡诱导作用［13］。文献报道，NF-κB可增强HHT诱导的白血病细胞凋亡［14］。抗肿瘤药物与生物制剂联合使用将会给肿瘤治疗带来新的突破。
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抗肿瘤药物范文第6篇
[关键词] 高水溶性；铂；糖分子偶联；抗肿瘤
[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）10（a）-0120-03
铂类抗癌药是肿瘤治疗领域具有代表性的一类药物。目前世界上广泛应用于临床治疗的具有代表性的铂类抗癌药主要有顺铂、卡铂和奥沙利铂[1-2]。自1978年美国FDA批准顺铂作为抗肿瘤药上市以来对它的作用机制的研究已经非常透彻，这也带动了铂类有机金属化合物在肿瘤医学领域的应用和发展，为设计和开发具有新的分子结构的铂类抗肿瘤药物奠定了基础[3]。
铂类抗癌药物的致命缺点是具有极强的毒副作用以及固有的和后续形成的耐药性问题。另外由于此类药物是金属有机化合物，所有铂类上市药物普遍存在水溶性极低的特性，给药品制剂的稳定性和临床应用带来了很多的不利影响，比如很难把这些难溶性药物顺利地配制成一种方便合适的剂型。继顺铂之后开发成功的卡铂（美国BMS开发）由于从结构上降低了药物对DNA的反应性，临床应用近年逐步扩大，有取代顺铂各种临床应用的趋势。但是，卡铂并没有从根本上解决顺铂存在的耐药性问题，也没有从根本上改变药物的水溶性问题，很难避免药物存在的致命缺点：严重的肾毒性副作用以及临床制剂的稳定性问题[4]。奥沙利铂虽然在某种程度上降低了顺铂和卡铂存在的耐药性问题，但其在针对多种肿瘤的临床应用中并没有超越顺铂和卡铂的治疗效果，也没有从根本上解决铂类药物极强的毒副作用和极低的水溶性问题。铂类药物的水溶性不仅直接关系到药物的制剂工艺和临床应用，还直接影响到铂类药物的药效学及毒理特征。增加药物的水溶性一方面可以延缓药物被水解的速度，提高半衰期，另一方面水溶性高的铂类化合物可以有效地被肾脏排出，减少此类药物对肾脏的毒副作用[5]。本文采用糖分子偶联方法设计与合成了具有极高水溶性的新型铂类抗肿瘤化合物，其水溶性与顺铂相比提高了600倍并在初步的动物模型抗肿瘤试验中显示了优于顺铂和卡铂的药效以及药物安全性。
1 目标化合物的设计及合成路线
1.1 目标化合物的设计
本文选用常见的葡萄糖作为载体，通过1-位活泼的羟基连接侧链后，再与丙二酸铂环己二胺络合物进行偶联得到含糖分子结构的铂类抗肿瘤化合物（图1）。利用糖分子结构的高水溶性特点提高铂类化合物的溶解度，进而实现降低药物毒副作用的目的。
1.2 目标化合物的合成路线
本文所采用的制备方法是将卤代醇先与葡萄糖在路易斯酸存在下进行缩合，然后进行与丙二酸酯衍生物的取代反应，接下来进行水解，最后在碱性条件下与环己二胺硫酸铂络合物进行反应得到目标化合物。合成路线见图2。本制备路线中涉及在路易斯酸存在下的葡萄糖苷合成反应、葡萄糖的乙酰化、丙二酸酯的2-位取代反应以及最后的脱保护反应[6-7]。
2 合成方法及结果
核磁共振氢谱用德国Brucker AC-400型核磁共振波谱仪测定。质谱采用Agilent 6310 Ion Trap LC/MS液质联用仪测定。
2.1 1-O-D-葡萄糖苷-2-溴-乙烷的制备
在室温条件下将葡萄糖（2.7 g）加入到2-溴乙醇（10 mL）中，冷却到0℃后用氮气置换烧瓶内空气，在氮气保护下慢慢滴加三氟化硼的乙醚溶液（98%，1 mL）。将反应液在0℃搅拌15 min，然后慢慢升温到室温并搅拌30 min，然后将反应液加热到80℃，在80℃反应5 h。反应完成后，旋蒸除去溶剂，使用硅胶柱色谱（二氯甲烷∶甲醇=6∶1）对反应生成物实施简单纯化，得到粗产品2.3 g。质谱：MS，m/z：287.23[M+1]+。
2.2 1-O-（2，3，4，6-四乙酰基-D-葡萄糖苷）-2-溴-乙烷的制备[7-8]
在室温条件下，将“2.1”项下反应得到的产品1-O-D-葡萄糖苷-2-溴-乙烷2.3 g溶解于吡啶与乙酸酐（7 mL∶7 mL）中，搅拌过夜，用薄层色谱法（TLC）监测反应终点。反应完成后，加入100 mL乙酸乙酯，用体积浓度为5%的盐酸水溶液（25 mL，2次）洗涤，将水相用乙酸乙酯（25 mL，2次）萃取，合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液（100 mL，1次），蒸馏水（100 mL，1次），饱和碳酸氢钠水溶液（100 mL，1次），饱和氯化钠水溶液（100 mL，1次）洗涤，用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，得到微黄色粗产品。得到的粗产品经硅胶柱色谱纯化（石油醚∶乙酸乙酯=3∶1），得到无色油状目的产物3.5 g，两步收率为51.3%。1H-NMR（400 MHz，CDCl3），δ 5.45（1H，t，J=9.6 Hz），5.15（1H，d，J=4 Hz），5.02（1H，t，J=9.6 Hz），4.80～4.83（1H，m），4.19～4.23（1H，m），4.04～4.15（2H，m），3.92～4.00（1H，m），3.75～3.85（1H，m），3.49（2H，t，J=6 Hz），1.91～2.11（12H，m）。质谱：MS，m/z：455.15[M+1]+
2.3 1-O-（2，3，4，6-四乙酰基-D-葡萄糖苷）-丙烷-3，3-二甲酸二乙酯的制备[9-10]
将“2.2”项下反应得到的产品1-O-（2，3，4，6-四乙酰基-D-葡萄糖苷）-2-溴-乙烷（2.5 g）溶解于5 mL 干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，向反应液中加入碳酸钾（3 g）及丙二酸二乙酯（1.76 g），室温搅拌过夜。用TLC监测反应终点，待反应完成后，向反应液中加入100 mL乙酸乙酯，然后用饱和氯化铵水溶液（50 mL，1次）洗涤，将水相用乙酸乙酯萃取（25 mL，2次），合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液（100 mL，1次），蒸馏水（100 mL，1次），饱和氯化钠溶液（100 mL，1次）洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，得到的淡黄色油状物用硅胶柱色谱纯化（石油醚∶乙酸乙酯=3∶1），得到无色透明油状目的产物2.6 g，收率为88.5%。1H-NMR（400 MHz，CDCl3），δ 5.42（1H，t，J=9.6 Hz），4.96～5.10（2H，m），4.78～4.90（1H，m），4.03～4.33（5H，m），3.92～4.02（1H，m），3.71～3.87（1H，m），3.71～3.87（1H，m），3.55（1H，t，J=8 Hz），3.40～3.50（1H，m），2.13～2.28（2H，m），1.94～2.14（12H，m），1.15～1.35（6H，m）。质谱：MS，m/z：535.34[M+1]+
2.4 1-O-D-葡萄糖苷-丙烷-3，3-二甲酸的制备[11-12]
将1-O-（2，3，4，6-四乙酰基-D-葡萄糖苷）-丙烷-3，3-二甲酸二乙酯（2.6 g，）溶解于5 mL甲醇中。将氢氧化钠（1.6 g）溶解于10 mL水中，室温下加入到反应液中，然后升温至60℃反应24 h。用TLC监测反应终点。待反应完成后，用旋转蒸发仪除去甲醇，使用强酸性阳离子交换树脂处理产品。将过滤得到的水溶液用冷冻干燥机干燥后得到无色黏稠状液体1.3 g，粗产品直接用于下步反应。质谱：MS，m/z：311.25[M+1]+。
2.5 顺-[反式-（1R，2R）-二氨基环己烷]铂（Ⅱ）（1-O-D-葡萄糖苷-丙烷-3，3-二甲酸酯）的制备[13-14]
将1-O-D-葡萄糖苷-丙烷-3，3-二甲酸粗产品（1.3 g）溶解于15 mL水中，加入八水合氢氧化钡1.3 g，在氮气保护下将环己二胺硫酸铂（1.7 g）溶解于2 mL水中，加入到上述反应液中，反应在室温避光搅拌过夜。待反应完成后，使用离心机除去沉淀，收集上清液，使用冷冻干燥机冻干，用半制备高压液相色谱分离得到1.5 g最终产品，两步反应总收率为51.9%，白色固体。1H-NMR（400 MHz，D2O），δ 4.80（0.8H，d，J=3.6 Hz），4.25（0.2H，d，J=7.2 Hz），4.18（1H，m），3.12～3.90（8H，m），2.30～2.45（2H，m），2.20～2.30（2H，m），1.82～1.96（2H，m），1.44（2H，d，J=9.6 Hz），1.15～1.24（2H，m），0.95～1.15（2H，m），质谱：MS，m/z：618.36[M+1]+。
2.6 水中饱和溶液溶质质量测定结果
为了比较本研究中糖分子偶联后铂类抗肿瘤化合物与上市药物顺铂、卡铂以及奥沙利铂在水溶性方面的不同，本研究分别针对所取得的化合物以及上述3种上市药物进行了室温下药物的在水中饱和溶液溶质质量测定。
结果表明，本研究中糖分子偶联后铂类抗肿瘤化合物在水中的溶解度大于600 mg/mL，与最具代表性的临床药物顺铂（1 mg/mL）、卡铂（17 mg/mL）以及奥沙利铂（6 mg/mL）相比其水溶性得到了非常显著的提高。根据笔者的文献调查，取得具有如此高水溶性的有机铂类抗肿瘤化合物，本研究属于首次。
2.7 糖分子偶联铂配合物动物模型抗肿瘤药效实验结果
在下述试验中，试验用动物为8～9周龄的雌性CDF1种鼠，动物体重为20～25 g。用L1210细胞（每只动物约105个细胞）由腹膜内接种，本研究所得化合物以及临床药物顺铂以及卡铂在动物模型抗肿瘤试验中的药效结果见表1。对于本研究中取得的糖分子偶联铂类抗肿瘤化合物和卡铂，使用5%甘露糖醇水溶液（V/V），对于顺铂则使用5%甘露糖醇生理盐水溶液（V/V）。在肿瘤细胞移植后第1、4天经由腹腔内注射药物，每组实验动物数目为6。
动物寿命延长（ILS）的计算方法如下：
ILS（%）=[（St/Su）-1]×100%
其中，St=接受治疗的动物存活日的加权中间数；Su=未接受治疗的动物存活日的加权中间数。
表1结果显示，本研究中所取得的高水溶性糖分子偶联铂类抗肿瘤化合物在上述动物试验中取得了安全性和抗肿瘤药效均优于临床药物顺铂和卡铂的结果。本研究化合物最小剂量组（50.0 mg/kg，相当于0.08 mmol金属铂）与卡铂最大剂量组（80.0 mg/kg，相当于0.20 mmol金属铂）以及顺铂最大剂量组（5.0 mg/kg，相当于0.02 mmol金属铂）比较，药效均显著。在药物的安全性方面，本研究初步实验结果显示，本文所制得化合物不论在动物体重变化以及第42天动物残存数量上都优于临床药物顺铂和卡铂。
3 讨论
本研究为了设计与合成具有高水溶性的铂类抗肿瘤药物，通过在丙二酸铂结构中偶联糖分子设计出目标化合物并合成取得水溶性抗肿瘤药物。结果得到了迄今水溶性最好的金属铂类抗肿瘤化合物，其动物模型抗肿瘤活性和安全性均优于顺铂和卡铂。提示通过糖分子偶联设计取得的新型铂类抗肿瘤药物能够解决一般铂类药物的低水溶性问题，经初步动物模型抗肿瘤药效实验证明该类药物具有理想的抗肿瘤效果。
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抗肿瘤药物范文第7篇
[关键词] 酵母细胞；Pin1抑制剂；酶学分析；苯并呋喃衍生物
[中图分类号] R739.5[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210（2014）06（a）-0004-06
Screening and activity evaluation for potential inhibitors of human Pin1
ZHANG Jing* LIU Wei* CHEN Yunyu LIU Zongying SI Shuyi
Research Institute of Pharmaceutical Biotechnology, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China
[Abstract] Objective To evaluate potential small molecular inhibitors through high throughput screening (HTS) using budding yeast cells. Methods In vitro biochemical assay using purified recombinant human Pin1 was performed to test the inhibition of candidate determined by HTS using wild-type yeast cells and L94P temperature sensitive mutant. MTT proliferation assay was carried out to detect ZY0625′s cellular toxicity. Flow cytometric analysis was operated to assess ZY0625′s influence on cell cycle progression and apoptosis. Western Blotting was performed to determine the effects of candidate on Pin1 and Cyclin D1 expression. Results ZY0625 inhibited the growth of L94P temperature sensitive mutant more strongly than wild-type yeast cells, moreover ZY0625 inhibited purified recombinant human Pin1 in vitro without influencing the expression of Pin1 in tumor cells. Cell culture based tests of ZY0625 activity showed that ZY0625 potently inhibited the proliferation of human cancer cell lines. Flow cytometry confirmed that ZY0625 could induce apoptosis of tumer cells and modulate cell cycle distribution moderately with an elevated percentage of cells in G0/G1, as well. Like other Pin1 inhibitors, ZY0625 increased the protein expression of Cyclin D1 in a dose dependent fashion. Conclusion Pin1 is for the first time verified as one of the targets that contributes to the benzofuran derivatives' anticancer activity.
[Key words] Yeast cells; Pin1 inhibitor; Enzymatic assay; Benzofuran derivatives
1996年，Pin1作为属于微小菌素蛋白家族的多肽脯氨酰基异构酶被首次报道[1]，它催化磷酸化的丝/苏-脯氨酸基序异构化，能多部位、多环节控制包括细胞周期、转录和剪切、DNA复制检验点、DNA损伤应答、神经元存活和干细胞发育等许多细胞过程[2-3]。Pin1功能紊乱能导致人类的多种疾病[4]，如老年痴呆症和恶性肿瘤。Pin1不但在多种肿瘤细胞内高表达，而且对于肿瘤的发生具有极为重要的催化作用，被称为肿瘤发生的催化分子，其总体效应是导致癌信号被无限放大，促进细胞转化和增殖失控[5-6]。抑制Pin1的功能或减少其表达将能有效地抑制其致癌途径，被认为是有潜力的肿瘤治疗的靶点。但Pin1抑制剂的研究尚处于起步阶段，尤其是小分子抑制剂的研究，发现新的Pin1小分子抑制剂不仅对于Pin1功能的深入研究有重大意义，也是研制新型抗肿瘤药物的新途径。
本研究通过高通量筛选，得到1个能抑制体外表达的人Pin1活性的苯并呋喃衍生物ZY0625，进一步检测化合物对肿瘤细胞增殖、凋亡、周期、蛋白表达的影响，首次发现并验证了Pin1为苯并呋喃衍生物抗肿瘤作用的靶点之一，为其综合应用提供了实验依据。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 主要试剂ZY0625（中国医学科学院医药生物技术研究所刘宗英提供，苯并呋喃类衍生物），RNA酶A（RNase A，美国Sigma公司），碘化丙啶（PI，美国Sigma公司），Annexin V-FITC/PI双染试剂盒（北京四正柏生物科技有限公司），Pin1一抗、周期蛋白D1一抗（南京生物世界科技有限公司），噻唑蓝（MTT，美国Sigma公司）。
1.1.2 菌株野生型菌株W303-1a（MATa，ura3-1，leu2-3，112trp-1，his3-11，15，can1-100，ade2-1），温度敏感型突变株L94P（ess1 L94P in W303-1a background），均由佛罗里达州立大学王彦昶教授提供，25℃，酵母膏胨葡萄糖（YPD）中培养。
2.5 ZY0625对细胞正常形态的影响
显微镜下观察，不加药的对照组细胞贴壁生长（图3，100×），大小均匀，胞体圆整，胞质透亮，形态规则，轮廓清晰。6.43 μmol/L（培养基稀释）的苯并呋喃类衍生物ZY0625处理后大部分细胞形态发生变化（图3），呈圆形皱缩，单个散在细胞间距明显变大，胞体缩小，并从培养皿壁上脱落，细胞间连接消失，数量较对照组细胞数明显减少。实验结果显示ZY0625可使人宫颈癌Hela细胞形态发生不同程度的改变，降低细胞密度，引起癌细胞发生凋亡或坏死，证实ZY0625对肿瘤细胞增殖的抑制作用。
图3 ZY0625对Hela细胞形态的影响（100×）
2.6 ZY0625可使细胞周期阻滞
FACS显示，在同一作用时间点，与不加药的空白对照组比较，随着苯并呋喃类衍生物ZY0625浓度增加，Hela细胞在G0/G1期细胞比例增加；同一作用浓度，随着作用时间的延长，Hela细胞周期也变现出相似的阻滞，即G0/G1期细胞比例增加。以上结果提示， ZY0625可使Hela细胞发生周期阻滞，阻碍细胞有丝分裂期，从而抑制细胞增殖。见图4、表3。其中ZY0625采用培养基稀释。
2.7 ZY0625降低周期蛋白D1蛋白表达量结果
从Western Blotting的结果可以看到，与不加药的空白对照组比较，苯并呋喃类衍生物ZY0625作用下Cyclin D1的表达量下降，且呈现时间和剂量依赖性，即同一浓度随着作用时间的延长Cyclin D1的表达量逐渐减少，同一作用时间随着作用浓度的增大，Cyclin D1的表达量也随着降低（图5)。其中ZY0625采用培养基稀释。
2.8 ZY062与Pin1表达量的关系
苯并呋喃类衍生物ZY0625作用前后Pin1蛋白的表达量基本无差异（图6)。其中ZY0625采用培养基稀释。
3 讨论
基于Pin1对细胞增殖的调控以及和肿瘤发生的密切关联，Pin1已成为引人关注的靶点。通过反义核酸的策略或者表达显性失活的Pin1来降低其活性能造成肿瘤细胞增殖的抑制并能逆转Ras-或Neu-诱导的恶性转化[7]。同样地，Pin1抑制剂也能抑制肿瘤细胞增殖，成为抗肿瘤药研发的一个热点[8-9]。目前，Pin1抑制剂包括多肽类[9-11]、通过筛选天然产物库得到的有机小分子化合物（如Juglone）和设计合成的分子[12-13]。
本研究室致力于利用定靶的酵母模型进行抗肿瘤药物的筛选。在真核生物中，多肽脯氨酰基顺反异构酶是高度保守的，人Pin1与酵母中的同系物Essp1有45%的相同性，并能在功能上取代Essp1p[14]。因此，利用功能缺陷的温度敏感型Essp1酵母突变株和野生型酵母菌株进行Pin1抑制剂初筛，在温敏突变株和野生型菌株上具有不同MIC的阳性化合物有可能也是人Pin1的抑制剂。对初筛得到的候选化合物需进一步在分子和细胞水平验证活性。本研究通过温度敏感型突变株L94P和野生型菌株303-1a对本室的化合物库的筛选，得到了一个在2个菌株上具有不同MIC值的候选化合物ZY0625，在体外表达的Pin1测活系统上检测了此化合物的活性，验证了其具有抑制Pin1催化顺反异构反应的能力，IC50值为6.06 μmol/L。除此之外，ZY0625还能抑制肿瘤细胞的增殖，在受检的几种细胞系中对人宫颈癌细胞Hela的抑制作用尤为明显。在细胞增殖周期中，Cyclin D1是G~S期时相转变调控点（R point）重要调控因子，对决定细胞进入S期起调控作用[15-16]。Pin1可直接或间接与CyclinD1相互作用而调节细胞周期[17-18]。另据报道，Pin1功能阻抑还可激发肿瘤细胞进入凋亡程序[19]。接下来本研究利用流式细胞仪和Western blotting分别检测了ZY0625对Hela细胞周期和凋亡以及对Cyclin D1蛋白表达的影响，发现ZY0625能导致Hela的G1期阻滞并伴随CyclinD1的蛋白表达量下降，此外，ZY0625还能诱导Hela细胞发生凋亡。这一系列的结果证实ZY0625能通过抑制Pin1的活性发挥抗肿瘤作用。在库中检索此化合物的结构，发现为苯并呋喃衍生物，以往的研究多关注于此类化合物的抗骨质疏松作用[20]，本研究首次揭示了Pin1为苯并呋喃衍生物抗肿瘤作用的靶点之一，为今后其综合利用提供了理论依据。
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抗肿瘤药物范文第8篇
第二届广州肿瘤大会即将召开
大会主题：肿瘤的个体化综合诊疗及肿瘤分子靶向治疗新进展
主办：广州抗癌协会／广州市科学技术协会中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)
协办：广东省中西医结合学会肿瘤专业委员会《肿瘤研究与临床》杂志
承办：南方医科大学南方医院肿瘤中心
综合信息：
1.会议时间：2007年8月17日至2007年8月20日
2.会议地点：中国广州市东风中路309号广东大厦
3.报到时间2007年8月17日08:00－22:00
4.报到地点：中国广州市东风中路309号广东大厦大堂
5.报到当日宾馆联系电话：86 20 83339933(大堂)
6.联系人张军一李爱荣张甫婷
7.联系电话86 20 62787732，86 20 87640966，13710941756
8.大会网站WWW.省略.cn
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