抗肿瘤
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抗肿瘤范文第1篇
论文关键词：槲寄生,凝集素,毒肽,生物碱,抗肿瘤作用
槲寄生（Viscum coloratum(Kom.)Nakai）为桑寄生科槲寄生属植物，是一种半寄生植物，常寄生于榆树、槲树等树上，其茎、叶入药。槲寄生化学成份主要包括三萜类、黄酮类、多糖、植物凝集素、槲寄生毒素、生物碱等。传统医学认为槲寄生有祛风湿，补肝肾，强筋骨，养血、安胎等功效，中医用来治疗风湿痹痛，腰膝酸软，胎动不安等症状[1,2]。近年来，有关槲寄生抗肿瘤作用的报道增多，其抗肿瘤活性成分主要为植物凝集素、槲寄生毒肽、生物碱。本文就植物凝集素、槲寄生毒肽、生物碱抗肿瘤作用的研究进行综述。
1凝集素的抗肿瘤作用
槲寄生凝集素（mistletoe lectin,ML）是一种糖蛋白，能够识别细胞膜表面糖蛋白的糖链，由A链和B链两个亚基组成。它的B链与细胞表面受体末端的半乳糖结合，然后经细胞的二硫键裂解系统,将A 链释放,经胞饮作用使A 链进入细胞内,A 链与60S 核糖体亚基中的28SRNA 结合,并断裂糖苷键,使60S 核糖体不能与延伸因子EF-2反应,致使蛋白质合成停止,细胞死亡[3]。
1.1凝集素种类及特性
目前从欧洲槲寄生中分离得到三种植物凝集素(ML)，ML-Ⅰ，ML-Ⅱ，ML-Ⅲ。三类ML具有同源的氨基酸序列。Blonski等[4]发现ML与恶性肿瘤细胞表面的糖配体结合率高达92.5%，因而其亦可作为其他抗肿瘤药物的靶向性运载工具。
1.2凝集素抗肿瘤机制
1.2.1抑制肿瘤细胞增殖 Kovacs 等[5]发现ML可以抑制骨髓瘤细胞RPMI-8226增殖，其有效剂量范围为5-20ng/106/ml。傅炜昕等[6]研究ML对肿瘤细胞的细胞毒性作用，结果显示ML注射液影响细胞周期的作用环节是阻滞细胞周期中S期的细胞进入G2+M期,导致G1期细胞百分比下降,从而抑制肿瘤细胞增殖。
1.2.2诱导肿瘤细胞凋亡 ML可诱导多种肿瘤细胞凋亡，Kim等[7]研究了ML对肝癌Hep3B细胞凋亡的作用，发现其是通过诱导产生活性氧（ROS）和下调线粒体膜电位使Hep3B细胞凋亡的。其中，SEK1/JNK1信号途径起了关键作用。ML-1（VAA-1）可通过Caspases途径诱导PLB-985和X-CGD细胞凋亡，细胞学检测出现明显DNA“梯状带”，并发现细胞骨架蛋白降解，核纤层蛋白B1是其作用的靶点[8]。
1.2.3免役调节作用 Enesel等[9]给消化道肿瘤患者进行术前和术后ML治疗，与对照相比，发现ML能显著减弱手术引起的免役抑制作用，并能增加NK细胞、T细胞、B细胞的数量及补体、IgG、IgA、IgM的含量。Huber等[10]通过外周血单核细胞(PBMC)研究了ML对人体免役力的影响。结果发现PBMC和1类细胞因子如IFN-γ、TNF-γ，2类细胞因子IL-5、IL-3，单核巨噬细胞因子IL-1、TNF-α明显增多。
1.2.4影响肿瘤血管生成 Elluru等[11]报道ML抗肿瘤的机制涉及肿瘤血管的生成。上皮细胞对肿瘤血管的形成具有重要的作用。Yan Huyen等[12]研究了ML对人静脉内皮细胞和永生性人静脉内皮细胞的作用，发现ML能诱导这两种细胞凋亡。ML还能显著降低小鼠非何杰金淋巴瘤内毛细血管的数量，从而影响肿瘤生长[13]。
1.2.5抑制肿瘤复发 ML用于表浅膀胱癌切除术后膀胱内灌注治疗，可降低膀胱癌的复发，且无明显的局部或全身性反应[14]。
1.2.6增强化疗药物的作用 Bantel等[15]研究发现ML作为辅助治疗药物可以增强拓扑异构酶抑制剂依托扑沙的抗癌作用。
1.2.7抑制端粒酶活性 ML能抑制人A253细胞端粒酶的活性，这也是其抗肿瘤机制之一[16]。Lyu等[17]检测了肝癌SK-hep-1和Hep3B细胞在ML作用后端粒酶的活性，结果显示ML以不依赖p53的方式抑制端粒酶的活性并呈时间相关性。
2槲寄生毒肽的抗肿瘤作用
槲寄生毒肽（viscotoxins，VT）是槲寄生中另一个重要的抗肿瘤活性成份，它们是一类相对分子量在5KDa左右的碱性多肽，含有46个氨基酸残基，富含半胱氨酸[18]。这类多肽对多种类型细胞都有毒性，包括动物、细菌和真菌[19]。
2.1 槲寄生毒肽的种类和特性
槲寄生毒肽中已鉴定一级序列的有12种，来源于欧洲槲寄生的有6种：VT A1、A2、A3、B1、PS、U-PS；中国槲寄生中分离了6种：VT B2、B3、B4、B5、B7、B8，各种槲寄生毒肽一级序列高度保守[1]。槲寄生毒肽对多种肿瘤细胞具有细胞毒活性，毒肽分子通过破坏细胞膜结构而产生细胞毒作用，其破坏细胞膜的机制可能是：通过静电力与膜磷脂酰丝氨酸头部结合，使膜变得僵硬，出现功能障碍。如果结合进一步增加则引起膜失稳定化，膜双分子层被破坏，导致膜内容物外漏[20]。
2.2 槲寄生毒肽抗肿瘤机制
2.2.1抑制细胞增殖孔景临等[21]用VT B2作用于大鼠成骨样肉瘤细胞，显示有明显抑制作用，其IC50为1.6mg/L。
2.2.2免役调节作用 Klein等[22]用槲寄生提取物治疗病人，在不同时间取血清做ELASE检测，发现产生了Ig型抗VT抗体,说明VT也具有免役调节作用。此外，Tabiasco 等[23]发现VT 还可以增强NK细胞介导的抗肿瘤作用。
3槲寄生生物碱的抗肿瘤作用
槲寄生生物碱是多种生物碱的混合物，因提取方法的不同而得到的生物碱所含种类不同。陈柏年等[24]报道用溶剂回流提取方法提取的槲寄生生物碱，经薄层层析显示至少含5种生物碱。而Park等[25]采用酸提碱沉有机溶剂萃取法提取的生物碱据色谱法分析显示韩槲寄生中至少含10种生物碱。现已证明槲寄生碱在体内外对肿瘤都有杀伤作用。
3.1 体内抗肿瘤作用陈世伟等[26]观察了槲寄生碱对小鼠实体瘤生长及瘤性腹水小鼠生存寿命的影响，与对照相比，能明显抑制肿瘤生长及延长小鼠寿命，有明显量效关系。
3.2 体外抗肿瘤作用彭海燕等[27]采用MTT法测定了槲寄生碱对食管癌、乳腺癌细胞生长的抑制作用，结果在0.031mg/ml-0.125mg/ml剂量时,对2种细胞的抑制率分别为39.8﹪-67.0﹪和47.7﹪-70.2﹪。
槲寄生碱虽已显示出显著的抗肿瘤作用，但其作用的机制尚未见报道，有待进一步研究。
近几年来，国外对槲寄生的研究和开发进展较快，欧洲槲寄生制剂已广泛用于临床并取得较好效果。专家预测槲寄生有望成为继紫杉醇之后又一种天然抗癌药物。我国槲寄生资源丰富，具有良好的开发前景。应用现代的药物和生物学技术，开发我国具有自主知识产权的药物，对促进我国中药现代化发展具有重要意义。
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抗肿瘤范文第2篇
抗肿瘤药物对肾及膀胱的损害
直接性损害 抗肿瘤药物通过其原形或代谢产物的直接细胞毒性作用杀伤泌尿系统细胞，通过该机制引起泌尿系统不良反应。
间接性损害 对抗肿瘤药物敏感的肿瘤细胞在化疗后迅速大量崩解，其细胞内物质在经肾脏排泄过程中引起肾脏功能的损害。
表1 引起肾损害的主要抗肿瘤药物
1．肾前性肾损害
心源性：ADM
有效血容量减少：IL-2
2．肾性损害
肾小球性：ADM
肾小管-间质性损害：PDD，MTX，亚硝基脲，光辉霉素
血管性：MMC，VCR，PDD，BLM3
膀胱损害：CTX，IFO
常用的引起肾损害的抗肿瘤药物
顺铂(PDD) 顺铂是金属类络合物，是最易发生肾毒性的化疗药物之一，其毒性作用可在用药后立刻发生，也可在长期用药中延迟发生。PDD造成的肾损害大多数在1个月左右恢复；大剂量反复应用造成的肾毒性十分严重，常不可逆。
静滴PDD后大约2小时内，几乎所有的PDD都与血浆蛋白结合，然后在较短的时间内(通常在用药结束后2～4小时)大部分PDD通过肾脏排泄掉。在排泄过程中，PDD及其代谢产物在肾小球过滤的同时，也可在肾小管再分泌和再吸收。
PDD的肾脏毒性呈剂量依赖性。这种损害可能由于铂以原形经肾脏排泄时与肾近曲小管P3段细胞相互作用，损伤此段细胞的DNA，形成肾小管坏死，造成近曲小管的再吸收减少。
临床表现 其毒性表现多种多样，从可逆性的急性肾功能损害，到伴有显著肾组织学改变的不可逆性的慢性肾功能衰竭。PDD引起2次多尿：①早期多尿于用药后24～48小时内出现，可能由于抗利尿激素减少和前列腺素E合成增加所致。此期肾小球滤过率无改变。②第2个多尿于用药后72～96小时出现，产生机制与抗利尿激素或前列腺素合成无关，可能与尿素循环缺乏有关。
PDD中毒所致肾损伤以肾小管受损为主，表现为肾小管性蛋白尿、尿酶、尿β 微球蛋白增高及尿酸化功能下降。由于肾小管重吸收功能障碍致使尿中Na+、K+、Ca2+、Mg2+等排泄增多，尤以Mg2+丢失突出。低钠血症者可达52%。Mg2+丢失过多伴随低钙血症和手足抽搐，甚至癫痫样发作，出现精神症状等。临床不补Mg2+难以纠正顽固性低钾、低钙血症。肾小管损伤严重者出现急性肾小管坏死。静滴硫酸镁可纠正低镁血症。
停用PDD数周，肾小管损伤可自行缓解。不同时间给药对顺铂的肾毒性有显著影响,下午8时给药可明显减轻顺铂的肾毒性。
预防方法：①减少药量，控制单一剂量，减少1天中PDD用量；②加强水化，静滴保护液(生理盐水和氯化钾)；③用丙磺舒抑制肾小管分泌PDD。监测肾功能及尿酶(β-MG、NAG等)。
甲氨喋呤（MTX）
甲氨喋呤是应用最早的肿瘤化疗药，用于治疗绒毛膜上皮癌、急性淋巴性白血病、乳腺癌、头颈部鳞状上皮癌、成骨肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、癌等。是联合化疗方案中的常用药物。
该药主要通过肾脏排泄，肾功能改变将减少血浆中MTX的清除，增加其肾毒性。常规用量时，有90%以上以原形从尿中排泄，因此在肾小管、集合管中，MTX及其代谢产物可出现结晶、沉积，引起肾小管闭塞和损伤。当尿液中MTX的浓度高(＞1mmol/L)，呈酸性(pH值在5左右)时容易出现结晶。MTX及其代谢产物7-羟甲氨喋呤(比MTX的溶解度低75%左右)，沉积于远端肾单位，引起肾内阻塞性肾病。大剂量可引起近端肾小管坏死，致肾功能衰竭，还可引起持久但是可逆的肾小球滤过率下降。
临床表现 用药者90%以上尿无改变。常规剂量引起的肾毒性偶见。随着用药剂量增加，肾毒性发生率提高。大剂量MTX致死者中，20%有肾功能衰竭。MTX肾毒性多表现为急性肾功能不全，尿量无明显减少，但CCr可下降，所以监测血清BUN、Cr水平变化具有一定意义。
预防方法 应用大剂量的甲氨喋呤时，应碱化尿液，注意水化治疗，肾毒性可明显下降。70%以上患者经积极处理后，肾功能可完全恢复。必要时用叶酸拮抗剂甲酰四氢叶酸解毒。
丝裂霉素（MMC）
丝裂霉素属高毒性烷化剂，主要治疗各脏器的腺瘤、鳞癌、妇科肿瘤和泌尿生殖系恶性肿瘤。MMC对肾小球有肯定的损害，多为迟发性，用药11～16周后可发生高血压、浮肿、血尿及典型的肾小球肾炎，组织学改变类似于膜性增殖性肾炎。
MMC的肾脏毒性主要表现为2种形式：①不伴有微血管病性溶血性贫血(MHA)；②伴有MHA的溶血性尿毒症性综合征( HUS)，占半数以上。特征性表现为：2种类型均在MMC用药数月后(多为6个月)发生，总用药量＞100mg/m2，总发生率大约为20%。总用量达到40～80mg/m2时，HUS的发生率为2%～8.5%。原因可能为肾血管内皮细胞受损，造成弥漫性血栓性微血管病，表现为急性肾功能低下、尿素氮上升、蛋白尿、溶血性贫血和血小板减少。
异环磷酰胺(IFO)
IFO肾毒性大致可分为出血性膀胱炎和肾近曲小管损伤2种类型，与单次剂量和累积量呈正相关。 剂量为2g/m2～5g/m2时容易出现泌尿系统不良反应；累积量≥60g/m2时易导致2.5岁以下儿童重度肾功能衰竭。
IFO体内代谢产物丙烯醛能够直接损伤泌尿系统上皮细胞，是导致IFO毒性的主要原因。 与DDP联合应用时可加重IFO的泌尿系统不良反应。
临床主要表现为镜下或肉眼血尿，与CTX相比发生率增高40%～50%。严重的出血性膀胱炎比较难治，长期不愈会引起纤维化，有时会导致膀胱极度挛缩而需手术治疗。另外，由于肾近曲小管受损，可出现氨基酸尿、磷酸尿、糖尿、渗透压低、肾性尿崩症等范考尼(Fanconi)综合征表现。
环磷酰胺(CTX)
环磷酰胺为目前广泛应用的烷化剂，对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，对乳腺癌、肿瘤、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤也均有效。
常规剂量口服时，出血性膀胱炎的发生率大约为10%；骨髓移植大剂量应用时可达40%以上。剂量高于50mg/kg时会引起肾小管及膀胱特异性损伤，发生出血性膀胱炎和稀释性低钠血症，原因与IFO相同。
Bressler曾对CTX所致的100例出血性膀胱炎进行跟踪分析研究，结果显示静脉用药或对儿童用药时，即使较低剂量也可引发出血性膀胱炎。这100例中，镜下血尿为93%，肉眼血尿为78%，少尿占45%，有5%最终演变成膀胱癌；而且有40%的病例症状持续1周～1年，16%持续2年～8年；有21%在CTX停用后3个月～10年再次发生出血性膀胱炎。
稀释性低钠血症多在大剂量应用CTX时发生，表现为利尿激素异常分泌综合征(SIADH)，伴有低钠血症、尿量低下、体重增加等。但多数患者能够在停用CTX后24小时恢复正常。
CTX和IFO均经肾脏代谢，其产生的丙烯醛及氯乙酸可引起膀胱炎，表现为膀胱急性出血和慢性纤维化。40%的病例膀胱出血严重，偶有出血不止而致死者。大多数停药后2～3周内自行恢复。
如果①剂量偏大；②同时进行盆腔放射治疗；③伴其他膀胱病变或少尿；④合用苯丙氨酸氮芥，则膀胱出血更易发生。慢性病变为膀胱纤维化，部分出现膀胱挛缩，严重时致尿路梗阻及缓慢进展性肾盂积水，多见于化疗后期或化疗停止后。IFO对膀胱的毒性更大。应用IFO后绝大多数出现轻度肾小管病变，如一过性尿酶升高、出现蛋白尿、管型尿。偶有发生范可尼综合征及严重的低血钾，甚至发展为肾功能不全，停药后肾小管功能大多可恢复。
毒性的预防：注意水化，尿量维持在2～3L/日并碱化尿液。口服乙酰半胱氨酸及静脉用巯乙磺酸钠，可结合丙烯醛而保护膀胱黏膜。出血性膀胱炎经膀胱镜检查，发现毛细血管扩张时应及时停药，否则易发展为膀胱纤维化和挛缩。
亚硝脲类
链脲佐菌素 链脲佐菌素对转移的胰岛细胞癌、类癌和淋巴瘤有效。其肾毒性主要表现为轻或中度蛋白尿及肾小管受损征象(低磷血症、低钾血症、糖尿、氨基酸尿、肾小管酸中毒，可呈范可尼综合征表现)。2/3病人出现肾功能不全，经常出现急性肾衰、肾脏并发症，与用药剂量有关。有时可引起肾小管萎缩和弥漫性肾小管间质性炎症反应，发生率低，与剂量无明确相关性。治疗过程中如果血清Cr水平升高,应立即停药，并不宜再次使用。
甲基氯乙环己亚硝脲 对恶性神经胶质瘤、胃肠腺瘤、恶性黑色素瘤、淋巴瘤、肺癌等均有效。长期大剂量应用可致肾小球硬化及肾间质受累，发生肾功能衰竭。 肾中毒的程度与剂量有关，常于药物治疗后2年出现肾损害，尿素氮及血肌酐升高。一旦出现肾功能不全，则为进行性，且不可逆。尿沉渣常无阳性所见，临床无高血压。减少剂量可减轻其肾毒性。
双氯乙亚硝脲 肾毒性表现为迟发性，多在治疗后数月到数年出现。累积量＞1000mg/m2时，发生率开始逐渐上升；而如果＞1500mg/m2，则肾毒性发生率急剧升高。
病理组织学表现为肾间质纤维化、肾小球硬化、基底膜肥厚、肾小管萎缩等。临床主要表现为少尿、蛋白尿，严重者可出现肾功衰竭。
长春新碱(VCR)
长春新碱对急性及慢性白血病、淋巴瘤、小细胞肺癌及乳腺癌有效，亦用于治疗肿瘤、卵巢癌、消化道癌及恶性黑色素瘤等。
有报道应用VCR时偶尔可引起可逆性低钠血症及SIADH，一般在停药后1～2周恢复。
与其他药物联合应用时，常采用水化方法以减轻其不良反应，此时有可能加重低钠血症，应予以注意。
阿霉素(ADM)
阿霉素是一种氨基糖苷类抗生素，对急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤、肺癌及多种其他实体肿瘤均有效。
本药对心肌毒性大，晚期可引起心力衰竭。肾脏损害可表现为肾病综合征，但明显少于心肌毒性表现。
其他
干扰素(IFN) 干扰素引起肾脏毒性的报告均来自欧美国家，多数表现为蛋白尿，发生率15%～20%。
白细胞介素-2(IL-2) 大剂量白细胞介素-2引起的的肾损害一般是可逆性的，在停药后5天内恢复正常。其肾毒性是由于药物导致全身血管通透性增加，血浆蛋白大量渗漏到组织间隙，引起血浆容量减少，肾血灌注不足，肾血流量降低，易引起肾前性肾脏功能不全、少尿、氮质血症和血肌酐升高。
致病的危险因素是高龄、剂量大，以及用药前已有肾功能不良、轻度氮质血症者。
非甾类抗炎药物可以加重白细胞介素-2的肾脏毒性，应予以注意。
预防方法：补充晶体及胶体液，使血管内容量重新达到平衡，持续性静滴可减轻白细胞介素-2的毒性。
肿瘤化疗后内源性产物的肾毒性
临床主要表现为2种形式：①尿酸性肾病综合征；②肿瘤溶解综合征。
主要减轻肾损害的药物
谷胱甘肽谷胱甘肽可减轻化疗药物的不良反应。谷胱甘肽能够通过与顺铂产生的自由基反应而对抗顺铂诱导的呕吐，抑制其引起的异食癖，逆转胃排空延迟，改善胃部不适等症状，但不增进食欲。
谷胱甘肽及其酯化物能够缓解顺铂的肾毒性，关于其机制是否包括减少铂在肾内蓄积，仍有争议。
肾脏对-SH，特别是还原型谷胱甘肽(GSH)的利用能力，在细胞抵抗各种化学毒物的过程中，以及毒物造成细胞损伤的程度上起重要作用。肾小管上皮细胞可摄取半胱氨酸等成分合成GSH，也可从细胞外摄取现成的GSH。但Lash等研究表明，新分离的肾小管上皮细胞摄取半胱氨酸及合成GSH较慢；在中毒情况下，细胞维持-SH呈还原状态，主要依靠从细胞外摄取现成的GSH，而不是细胞自身合成GSH。
使用方法是还原型谷胱甘肽1.5g/m2，静脉注射。在加顺铂前4小时加入过量的半胱氨酸，尽管肾小管上皮细胞摄取半胱氨酸较慢，但因加入的浓度高(5mmol/L)，故可被摄入的量也随之增多，并可和甘氨酸、谷氨酸合成GSH，再加入顺铂后，细胞内新合成的GSH就可起保护作用。
化学保护剂的应用
化学保护剂又称细胞保护剂，本身并无抗肿瘤作用，但与化疗或放射治疗合并应用时，能够保护机体正常细胞免受化疗的伤害，而不影响化疗药物或放疗的抗肿瘤效果。目前根据化学保护剂的作用机制一般将其分为两类：①干扰细胞毒药物对正常细胞的杀伤作用；②增强和促进受损正常细胞的恢复。代表药物如下。
硫代硫酸钠 在胸、腹腔内应用大剂量顺铂时，常通过静脉输注硫代硫酸钠进行全身解毒处理(即双路化疗)。
硫代硫酸钠可以与血液中的PDD结合，使之不被活化，并且硫代硫酸钠可由肾脏迅速排泄，在肾小管内形成较高的浓度，进一步抑制PDD在肾小管的再吸收。
广泽等在应用PDD100mg/m2之后给予硫代硫酸钠，其剂量为PDD剂量的400倍，在PDD用后5分钟、35分钟、65分钟3次应用。结果尿中β-微球蛋白的水平较对照组显著降低。Rfeile等研究也证明，联合应用硫代硫酸钠，可以显著提高PDD的用量。
氨磷汀 氨磷汀(阿米福汀)是美国FDA批准上市的第一个泛细胞保护剂， 又称WR2721，最初是作为放射保护剂。它是一种前体药，本身无细胞保护作用。在组织中被细胞膜结合的碱性磷酸酶水解为自由硫羟基(WR-1065)、对称二硫化物(WR-33278)、半胱胺等活性代谢产物。氨磷汀正是通过这些物质发挥细胞保护作用：①WR-1065的自由巯羟基直接与烷化剂、铂类化疗药物结合而影响其毒性作用，并可清除化/放疗中产生的氧自由基；②WR-33278可松解拓扑异构酶引起的DNA超螺旋结构；③WR-1065或WR-33278与DNA白结合后，使染色质核小体间结构不易被降解，故可明显减少化/放疗引起的正常细胞凋亡。
氨磷汀能选择性保护正常器官免受化/放疗的毒性攻击，而不保护肿瘤组织，因此能明显改善化/放疗患者的耐受性，提高其生活质量，保护正常组织免受化疗引起的细胞损害。正常组织细胞内碱性磷酸酯合成酶的含量远远高于肿瘤细胞内的含量，因此正常细胞内的WR-1065浓度更高。正常组织通过浓度依赖介导扩散方式转运WR-1065，转运速度快；而在肿瘤组织只通过被动扩散，转运速度极慢。氨磷汀的分布、消除半衰期极短(分别为＜1分钟和88分钟)，90%的药物在6分钟内从血浆内清除，肿瘤组织对氨磷汀的摄取极微。
WR-2721能够显著增强正常组织尤其是造血组织对放射线的抗性，同时能够显著减轻细胞毒化疗药物的血液毒性、肾毒性、消化道毒性，对黏膜损害也有保护作用。
临床研究结果证实，WR-2721可明显降低大剂量DDP(＞100mg/m2)的肾毒性，而且即使出现，其程度也较轻，多在1～2周内恢复。国外研究表明，氨磷汀可以显著减少顺铂血肌酐、尿液中各种蛋白酶的升高程度，减轻肌酐清除率的下降。
有研究表明：WR-1065能防止铂DNA复合物形成，却只能轻度减少已经形成的铂DNA复合物，提示WR-1065的保护作用可能是预防而不是解救，同时也提示氨磷汀的最佳应用时间是在使用PDD之前。
用法及用量： 氨磷汀的推荐剂量为450 ～910mg/m2，溶于0.9%的NaCl溶液，在PDD化疗前20～30分钟静滴。
不良反应：总的来说耐受性良好。主要的不良反应为血压降低、低血钙及恶心呕吐。发生低血压的机制尚不清楚，仅有不足5%的患者由于低血压需要降低药物剂量。其他不良反应包括恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、口中有金属味，偶有过敏反应。也有一过性低钙血症的报道，可能是由于氨磷汀对甲状旁腺素的抑制以及直接抑制骨吸收的作用导致的。
由于可能会出现低血压，因此患者应在输注过程中保持卧床，并每隔3～5分钟测血压1次。如果患者的血压明显下降或出现相关症状，应立即停止输注。低血压一般发生在输注即将结束时，停药同时维持补液，患者的血压大多会自行恢复。由于氨磷汀有胃肠道反应，疗前可应用止吐药。
美斯钠
美斯钠作为细胞保护剂，能够有效地预防IFO和CTX的泌尿系统毒性，降低出血性膀胱炎的发生率。美斯钠并不影响IFO、CTX的抗肿瘤效果，而是在尿液中与IFO和CTX的毒性代谢产物丙烯醛结合，形成非毒性产物，由尿中迅速排泄。
抗肿瘤范文第3篇
【关键词】抗肿瘤药物；不良反应；调查；分析
1.前言
我国是肿瘤疾病的高发区之一，据可靠数据显示我国肿瘤的发病人数占世界发病人数的55%。国家癌症中心对我国的癌症数据进行了系统的整理，得出结论[1]：到2011年为止，我国癌症死亡的主要原因有肺癌，肝癌，胃癌，食管癌，结直肠癌，女性乳癌，胰腺癌，脑癌，子宫颈癌和白血病等，这些原因显示肿瘤死亡率达84%。现在肿瘤已经使人体健康受到了巨大挑战。因此治疗肿瘤是显得非常重要。
目前治疗肿瘤或者抑制肿瘤细胞的有效手段是应用抗肿瘤药物对于肿瘤药物其识别性较差，在杀死或抑制其肿瘤细胞事，也会相应的对正常细胞造成伤害，从而出现一些不良的反应。本文对从2015年1月至2016年1月对XXXX医院应用抗肿瘤药物的83例病人不良反应的总结报告作出例科学的统计学分析。
2.资料与方法
2资料和方法
2.1临床资料
笔者搜集了该XXXX医院从2015年1至2016年1月收治的病人中其中有83例患者对抗肿瘤药物有不良反应，包括56例男性和27例女性，他们分别占就诊人数的67.47%和32.53%，年龄大部分在23?75岁左右，平均年龄能达到49.3岁。本次调查通过XXXX医院伦理委员会的审查，做到了严格尊重患者的医院。
2.2研究方法
笔者对XXXX医院的病人的医疗记录，年龄，性别，治疗方案，化疗药物，不良反应类型都通过电子表格的形式整理出来，并且还得出抗肿瘤治疗的患者出现的各种不良反应占的比重、不良反应的时间和统计结果，总结了抗肿瘤药物可能会引起不良反应。
3.调查结果
3.1抗癌药物治疗发生的概率和不良反应的种类
笔者在统计使用抗肿瘤药物产生不良反应的83例患者得出：常骨髓抑制和消化系统不良反应，心脏毒性，呼吸副作用，毒性为常见的不良反应。根据数据显示不良反应最高的发生率的消化系统，占其不良反应的42.13%，其次是神经毒性，占全部不良反应的15.17%，接着骨髓抑制。约占14.32%，最后是心脏毒性，对呼吸系统的不良反应分别9.27%、2.73%和16.38%。
3.2抗肿瘤药物不良反应的分析
（1）抗肿瘤药物最常见的不良反应是消化系统不良反应，相关数据显示，也有对其现象作出相关的描述。其中王D[2]统计发现，患者因患病被收治入院，其中消化系统不良反应发生率为64.7%。笔者通过对医院不良反应的统计，发现消化系统的不良反应的发生概率为42.13%。常见的消化系统不良反应主要表现为呕吐，恶心，食欲不振，抗肿瘤药物引起的恶心，呕吐机制有两个方面：一是造成消化道黏膜的损伤，使肠嗜铬细胞分泌5-羟色胺，使延髓中枢产生呕吐兴奋；二是抗肿瘤的药物可以使大脑的第四脑室兴奋进而引起呕吐。抗肿瘤药物的应用起决定性的作用往往是消化系统不良反应，但也会影响患者的生活质量，临床上应积极为消化系统不良反应做好准备，如果有必要，应使用止吐药。
（2）神经毒性抗癌药物对神经系统的副作用的表现为寒战、头痛、发烧、四肢感觉异常，根据医院的统计结果。发生率为15.17%。刘颖[3]和其他研究人员统计发现，医院186例不良反应报告显示，神经毒性发生率19.35%。发热，畏寒，头痛，身痛为主要表现。研究发现[4]，抗肿瘤药物对周围神经和中枢神经的作用，用药后出现手指麻木，减少了反射和肠梗阻出现，一般停药后现象就会消失。临床应注意抗肿瘤药物的对神经系统的伤害，积极合理的处好其不良反应。
（3）骨髓抑制是最常见的不良反应之一，在不良反应的发生率为14.32%，血小板的、白细胞、中性粒细胞的降低为主要表现。不良发应得发生程度与病人的体质、药物种类、以及药物的剂量息息相关。在使用抗肿瘤的药物应密切关注患者的血液指标，及时调整用药，缓解患者的并发症。王利明[4]和其他研究人员发现，在患者的抗肿瘤前，适当的使用人粒细胞集落刺激因子，可减少和避免严重的骨髓抑制，并应注意抑制引起感染和出血。
（4）应用的抗癌药物也可引起其他不良反应等不良反应有心脏毒性，呼吸系统的不良反应，泌尿系统的不良反应。相对于其他不良反应少。应合理应用抗肿瘤新药，并及时采取相应的治疗措施加以预防其不良发应。
4.结论
肿瘤是严重威胁着人类的健康，抗肿瘤药物的应用使得肿瘤疾病得到的治疗，并且还有了新的突破，但面临的主要问题[5]是抗肿瘤药物有不良反应发生率和毒副作用，加上现在抗肿瘤药物市场的竞争力不同，并且每种药物的药理作用是不一样的，对人体也有不同的影响。
近期毒性反应和远期毒性反应是抗肿瘤药物的不良反按时间所划分的：近期毒性反应一般指发生于给药后1月内出现的毒性反应，还可以分为：局部和全身反应[6]。局部反应主要用于血管渗漏和静脉炎。全身反应主要表现为过敏反应。如呼吸困难，喉痉挛，血管性水肿，荨麻疹，面部潮红和其他紫杉酚的抗肿瘤药物重大不良反应的表现可能与血浆组胺游离或赋形剂有关。甲氨蝶呤将表现出肺损伤的症状，主要是由于重复使用很长一段时间，并导致体内产生相应抗体反应[7]。在应用过程中临床工作者应该知道常见的不良药物反应和治疗方法，开发用于不同患者个性化治疗方案，尽可能减少药物[8]的毒副作用。通过对各种不良反应的发生的因素的总结，将会提高患者的生活质量。
【参考文献】
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抗肿瘤范文第4篇
1pH敏感型给药系统
在环境响应型药物载体中,pH敏感型的载药系统研究最为广泛,这是由于体内的器官、组织、亚细胞环境有不同的pH值域[11].人体正常组织的pH值一般为7.4,但是当机体发生异常时,例如发烧、感染或癌变,组织往往呈现出更低的pH值[12].由于肿瘤的生长和转移十分迅速,肿瘤中的血管往往无法提供足够的养料和氧气来供应肿瘤细胞的繁殖,肿瘤内部的缺氧状态使肿瘤细胞无氧糖酵解产生乳酸,而肿瘤内部血管系统的缺乏使得产生的乳酸不能充分排出,导致肿瘤内呈酸性.需要指出的是,肿瘤部位为微酸性环境,pH值大约在6.75,肿瘤内部存在pH值更低的酸性环境.肿瘤细胞中早期内涵体的pH值在6.0左右,甚至低于5.4[13],晚期内涵体的pH值一般在5.0左右.溶酶体的pH值更低,为4.0~5.0[14-16].药物进入体内就会面临这种复杂的pH环境,例如口服制剂需要经历胃的强酸性到肠道的中性和弱碱性;而抗肿瘤药物需要面对的环境是肿瘤细胞内外的pH梯度差,它也是多耐药性的原因之一.绝大多数的抗肿瘤药物(如阿霉素、柔红霉素和长春新碱)为弱碱性电解质,使得它们在pH值较低的环境中较易离子化,因此不易通过细胞膜的脂质层,从而降低了其对肿瘤细胞的毒性.因此,通过肿瘤部位和正常组织pH的差异来设计的抗肿瘤药物的给药系统,可实现药物在肿瘤组织/细胞的高富集和最大限度地提高抗癌药物的利用度.pH敏感的纳米药物载体分为两类,一类是在纳米粒子中含有质子供体基团,例如L-组氨酸[17]、吡啶[18]、三级氨基[19]等.质子供体基团具有其一定的pKa值,在大于pKa的pH条件下聚合物自组装成为纳米粒子,带有质子供体基团的链段不带电.当pH低于pKa时,带有质子供体基团的链段质子化,使链段带正电,聚合物的构型发生了变化,将负载的药物释放出来.而在整个过程中,聚合物的结构是没有变化的.例如,Na和Bae[20]将磺酰胺接到普鲁蓝衍生物上制备了pH敏感聚合物,在水溶液中自组装形成pH敏感纳米粒子,将阿霉素载入,形成载药纳米粒子.当环境pH小于6.8时,载药纳米粒子将阿霉素迅速释放.ZhongweiGu课题组制备了聚乙二醇-聚组氨酸-聚丙交酯的线性聚合物[21].如图1所示,这一经多个咪唑基团修饰该图显示了pH敏感的三嵌段共聚物纳米粒子的药物释放过程.纳米粒子可分为三层,内层是疏水的聚丙交酯,中间是pH敏感的聚组氨酸,外层是亲水的聚乙二醇.在外界环境的pH发生变化时,中间pH敏感的聚组氨酸发生溶胀或收缩,实现阿霉素在纳米粒子中的可控释放.的聚合物,在pH7.4条件下,可物理包裹抗肿瘤药物阿霉素,形成稳定的、粒径可控的纳米粒子给药系统.可喜的是,在pH7.4条件下,抗肿瘤药物可快速释放出来,并表现出高效的体外抗肿瘤效果.另一类pH敏感纳米给药系统是含有pH敏感键的系统,即含有对酸易水解的化学键,在溶液的pH发生变化时敏感化学键被打断,致使药物载体的性能发生变化[22].在这个过程中,聚合物与药物偶联的连接体(linker)结构被破坏,从而具有对pH敏感响应的性能[23].目前广泛应用于pH敏感型药物载体的化学键有腙键[24]、亚胺[25]、原酸酯[26]、乙烯醚[27]等,其中以腙键作为pH敏感键报道的最多.腙键是一种易在酸性条件下水解的敏感键,通过含有腙键的酸敏感药物载体,抗肿瘤药物可经细胞内吞进入细胞,克服多耐药性,能够通过内涵体/溶酶体,提高药物进入细胞的效率.Prabaharan等[28]将阿霉素(DOX)以腙键连接到两亲性超支化聚合物的疏水端,使聚合物胶束具有pH控制释放效果,此外,他们还加上了叶酸受体到胶束表面,增加系统的靶向性.抗肿瘤药物阿霉素等通过腙键偶联到聚合物上,获得pH敏感的纳米给药系统.体外释放实验表明,药物阿霉素在不同的pH条件下,体外的释放情况不同,表现出明显的pH敏感释放特性,在pH7.4的条件下很稳定,随着pH的降低从共聚物断裂下来的阿霉素分子的累积释放量依次增加,并且pH越低释放的速率越快,释放的也越完全.Zhang课题组[24]也将前药与聚合物以腙键共价连接,形成胶束.体外结果也显示,在生理中性pH值环境中相当稳定,但到达癌变细胞内部的内涵体和溶酶体时,由于pH值的降低,连接药物与聚合物的腙键迅速断裂,从而导致药物的大量释放.ZhongweiGu课题组也同时设计制备了基于肽类树状大分子的纳米粒子给药系统[29-30],将抗癌药DOX通过pH敏感性的腙键连接到树枝状分子上,形成兼具有被动靶向和pH敏感释放的载药纳米粒子,体外释放结果发现,这类纳米给药体系,在pH5.0的条件下,药物释放速率更快,54h后累积释放量达到80%,在pH7.4的条件下释放速率明显低于pH5.0,54h后累积释放量只有20%左右.
而对于树状大分子修饰的肝素纳米给药体系,在pH5.0的条件下,药物释放速率更快,54h后累积释放量达到90%,在pH7.4的条件下释放速率明显低于pH5.0,54h后累积释放量只有20%左右.结果表明这些纳米给药系统均具有良好的pH敏感释放特性.我们同时还考察了这些纳米粒子给药系统在体外的毒性以及体内的抗肿瘤效果,对组织切片进行病理学分析.结果显示,两种载药系统均能在肿瘤部位保持一个较高的药物浓度,抗癌药物在细胞内缓慢地释放出来,延长了治疗时间,从而证实给药系统都具有良好的生物相容性,并能减小DOX的毒副作用,增加肿瘤的治疗效果.同时利用腙键实现pH敏感的还有Pu等[31]以多面体低聚倍半硅氧烷(POSS)为核,合成聚L-谷氨酸树状大分子,将阿霉素以腙键连接在树状大分子上,形成pH敏感释放的载药纳米粒子.体内效果也表明其相对于自由阿霉素,大大提高了抗肿瘤效果.类似的还有Yuan等[32]将阿霉素以腙键连接在OAS为核的聚L-谷氨酸树状大分子上,体外效果也显示了这个体系的pH敏感性和良好的细胞毒性.这类肽类树状大分子由于具有良好的生物安全性[33-34],具有客观的研究价值和应用前景.以腙键等pH敏感键设计药物载体的报道很多,发展也非常迅速.对pH的响应更快、更主动,药物传输效率更高的肿瘤药物释放体系仍在进一步研究中.在较窄的pH范围内快速作出响应,产生化学、物理性质的变化,仍是此领域研究的难题[35-36].因此近年来,具有pH敏感导致电荷反转的聚合物纳米粒子载药体系成为了研究热点.Kataoka课题组[37]设计了一种电荷反转胶束,来特定释放于早期的内涵体.他们利用柠酰胺在中性条件下稳定、在pH5.0左右快速降解的特点,合成了将甲基顺丁烯二酸基团连接到聚乙二醇和聚天冬氨酸上的嵌段共聚物,形成胶束.胶束在生理中性条件呈负电,但到达肿瘤细胞时,由于内涵体的pH下降,甲基顺丁烯二酸基团被剪切,从而出现自由的带正电荷的胺,释放出药物.随着对pH敏感型聚合物纳米粒子药物载体的深入研究,研究者也设计出一些pH双敏感型药物载体来提高药物传输的效率.只对细胞外pH(pHe)敏感的给药系统往往在细胞外就释放出药物,因此不足以杀死某些耐药性的细胞,而只对细胞内pH(pHi)响应的给药系统,不能够提高药物的内吞.因此,JunWang课题组[38]设计出利用酰胺基和腙键的对细胞外和细胞内pH环境双敏感的聚合物纳米载体.从体外的细胞吞噬和细胞毒性结果来看,该种聚合物载体系统对肿瘤的治疗显示出了巨大的潜力.
2温度敏感纳米给药系统
抗肿瘤范文第5篇
关键词：番荔枝素；抗肿瘤作用；多药耐药性；细胞凋亡；细胞周期
中图分类号：R730.52 文献标识码：A 文章编号：1674-0432（2011）-04-0307-3
番荔素被认为是继紫杉醇之后的又一个有前途的天然来源的抗癌新药，由于有很强的抗肿瘤活性，因此被称为“明日抗癌之星”。它是从番荔枝科植物中分离出来的化合物，迄今为止已经发现这类化合物多达100余个，总称为番荔素(annonaceae acetogenin)。从化学角度分析是一类结构新颖的分子，来自一些长链脂肪酸。从生物活性角度分析，具有抗肿瘤活性、抗寄生活性、杀虫活性、抗疟活性和T细胞抑制活性等[1,2]。其中最受关注的就是作为抗癌药物的广泛前景。
1 概况
番荔枝科植物是热带区域的主要植物类群之一，在气温高热而潮湿的林子中生长。全世界有120个属约2000种，分布在热带和亚热带地区，我国共有24个属，约103种和6个变种[3]。番荔枝( A nnona squamosa Linn,又称Sweet Sop,Sugar Apple 或Custard Apple)，中文名香梨、佛头果、释迦果、番梨等，属番荔枝科，是一种半落叶性小乔木或灌木[4]。原产于美洲，目前在我国广东、广西、云南、海南和福建等省区都有栽培。从其药用价值评价发现，番荔枝果实供食用，树皮可制取纤维。另外，番荔枝全身皆具有多种药用价值。民间曾有记载，番荔枝根、树皮在治疗急性赤痢、精神抑郁症和脊髓骨病有较显著的疗效。另外番荔枝的种子、果实、叶片有防治病虫害的功效，对杀死天牛、粉介壳虫等害虫都有较好的杀虫作用；除此之外，可以强烈刺激动物眼球结膜，还可以做为堕胎药使用；取树皮中的纤维成分，用于增加肠内水分，促进蠕动，软化粪便或者促进排便等有较好的作用[5,6]。番荔素的主要来源有两种：天然提取和化学合成。目前，由于天然提取存在成本低、生产工艺简单、产量高等优点，因此被广泛用于实验或大规模生产中。化学合成从20世纪90年代才见有报道，大多数集中在番荔素单四氢呋喃型和邻双四氢呋喃型两种类型中，其中又以片段的合成和构筑骨架方法居多[7]。由于番荔素的结构复杂和空间结构独特，虽然已有众多科学家合成出来，但由于这种方法生产成本高，产量低，目前这种方法只能限于学术研究中。
2 抗肿瘤作用
番荔素化合物对体外培养的肿瘤细胞具有强大的细胞毒作用。据报道，番荔素化合物对人白血病[8，9]、人肝癌细胞[10-12]、人卵巢癌、人宫颈癌、人膀胱癌、人皮肤癌[13]、人乳腺癌[8,13,14]、人表皮细胞、鼠淋巴癌细胞[14]、人喉癌[8]、人前列腺癌、人结肠癌[15]、人胰腺癌[16]、人鼻咽癌、人肺癌等都有较好的细胞毒性。虽然对很多总肿瘤细胞都存在细胞毒作用，但其实此类化合物对不同的肿瘤细胞具有选择性，并不是“广泛细胞毒剂”[17]。比如bullacin B对人乳腺癌细胞MCF-7有较强毒性，IC50值仅为10-7μg•ml-1，是阿霉素的106倍。然后对人胰腺癌PACA-2细胞的IC50值为0.1μg•ml-1[17]。而annoglacins A 对人胰腺癌PACA-2 细胞作用却很强，其IC50值仅为10-7μg•ml-1，但对人乳腺癌MCF-7和人肺癌细胞A-549的IC50值仅为10-4μg•ml-1和IC50值仅为10-3μg•ml-1[18]。Bullatacin是番荔素类化合物成分中抗肿瘤活性最好的化合物之一，对人白血病作用突出，是紫杉醇的300多倍[19]，同时对人肝癌细胞株也有较好的抑制作用[8]。从Asimina.triloba的种子中分离出了新的化合物asimitrin和4-hydroxytrilobin对前列腺癌细胞PC-3和结肠癌细胞株HT-29细胞毒作用是阿霉素的100-10000倍[15]；而从其种子中分离得到的asitrilobins A和B对胰腺癌细胞株MIA PaCa-2显示了显著的敏感性，细胞毒作用是阿霉素的10-100倍[16]。番荔素化合物在抗肿瘤方面有很大前景，它有着较大的毒性和特异性两大特点。不但可以有针对性的杀死抗肿瘤细胞，同时较大的细胞毒作用可以有效的抑制细胞生长。由此备受众人关注。
3 抗耐药性研究
多药抗药性(multidrug resistance，MDR)是指肿瘤细胞接触一种来源于天然的抗肿瘤药物并产生抗药性时，同时对结构和作用机理不同的多种天然来源的抗肿瘤药物产生交叉抗药性。已证实MDR的主要原因是P-糖蛋白(permeability glycoprotein．P-gp)过度表达。实际上，P-gp是一种依赖于ATP的外排泵。而番荔素化合物的作用是阻断呼吸链的传递，使细胞内ATP迅速减少，因而产生MDR[20-22]。有研究显示，番荔素化合物类成分可以抑制人乳腺癌耐阿霉素MCF-7/ADR和人乳腺癌耐野生MCF-7/wt耐药株，都表现出剂量依赖关系，在一定范围内，对MCF-7/ADR效果更显著，在1μg•ml-1浓度下抑制率达到100%。通过机制研究分析，番荔素具有多药耐药性肿瘤有效可能与其使多药耐药性肿瘤细胞内的ATP迅速降低，从而使P-gP功能降低有关[23]。从番荔枝科植物阿蒂莫耶中分离获得的番荔素单体8922，对MDR肿瘤细胞进行实验研究，结果表明，8922 对KBv200及KB细胞的IC50分别为4817和6416 nmol•l-1 (P>0.05)。8922对KB及KBv200细胞裸鼠移植瘤具有相似的剂量依赖性抑制作用，而毒性可以耐受。8922剂量依赖性地增加KBv200细胞的Fura22积累，显示8922体内外均抑制KB和KBv200细胞生长[24]。符立梧等[22]实验证明，番荔枝总内酯、Bullatacin和atemoyacin-A对敏感肿瘤细胞株和具有MDR的肿瘤细胞株同样具有较强的作用，IC50值比较差异无显著性(P>0.05)，表明MDR细胞株对番荔枝总内酯、Bullatacin和atemoyacin2A无多药耐药性。因此番荔素具有多药耐药性可以说是其有一个特点和优势，从目前研究的结果来看，番荔素类化合物对其多药耐药性的机理研究还不够深入，但其具有逆转肿瘤多药耐药性的作用和机制也为治疗肿瘤多药耐药性带来了一个很好的前景。
4 抗肿瘤作用机理研究
番荔素的作用靶点为肿瘤细胞的线粒体[9]。线粒体是细胞产生能量的主要场所，番荔枝素强烈的生物活性来自于其对哺乳动物和昆虫细胞线粒体呼吸链的抑制作用，其通过抑制线粒体中NADH-Ubiquinone氧化还原酶和癌细胞质膜NADH氧化酶，达到抑制细胞能量代谢活动的目的。而线粒体NADH-Ubiquinone氧化还原酶是呼吸链中最大、最复杂也是最关键的蛋白酶复合物，所以在整个凋亡过程中起着重要的作用[25]。其中以抑制NADH-Ubiquinone氧化还原酶为主，若不能形成氧化磷酸化反应所需要的质子(H＋)梯度，则合成酶复合体将无法起作用，使产能迅速减少。简单的说是特异性地抑制肿瘤细胞的线粒体NADH的还原酶或氧化酶，从而阻断电子的传递，减少ATP的生成，抑制线粒体的供能功能，从而使细胞死亡[26]。有报道番荔枝素与G1期肿瘤细胞作用，诱导Bax表达，增强caspase-3的活性，引起肿瘤细胞凋亡。另有报道番荔枝素可通过使肿瘤细胞内cAMP和cGMP水平的降低，从而诱导凋亡[8]。黄国瑞[27]研究显示，一些番荔素化合物是主要通过细胞死亡，部分通过细胞凋亡的机理抗肿瘤，例如从番荔枝科植物中提取的多聚乙酰类分子(Annonaceous acetogenins，AA005)的聚醚类似物。但其作用机理仍然在线粒体上，并且抑制线粒体电子呼吸链的氧化还原酶。番荔素作用位点与辅酶Q作用位点的关系仍不十分清楚，但都认同复合体I与抑制剂的结合位点较多，且不太容易区分，而且有亲水和疏水的极性要求，其作用位点的疏水性尤其重要[2]。
5 细胞周期
细胞周期的进程中，从G1期向S期转变时存在一个被称为限制点( restriction point, R point) 的调控点，G1期细胞通过此点可进入S期，否则细胞周期的进程将发生滞留。曾有研究显示番荔枝素内酯类成分与G1期肿瘤细胞作用，朱孝峰[9]通过流式细胞仪检测细胞周期结果显示番荔素Desacetyluvaricin 可减少S期细胞数并增加G1期细胞数，表明其延迟了肿瘤细胞G1期并阻碍其向S期转化，具有G0/G1期阻滞作用，从而抑制了肿瘤细胞增殖。其效果与顺铂相比，没有显著差异。两者结论有相似处，但具体机制没有深入研究。而化合物Pyranicin使细胞阻滞于G2/M期和G1期两个期，更加有效的抑制肿瘤细胞增殖，并防止胸苷进入细胞，这表明阻滞DNA复制通过抑制pols和topos活性。化合物为squamocin阻滞T24膀胱癌细胞在G1期，并在S期引起选择性的细胞毒作用。它诱导Bax和Bad促凋亡基因表达，增强caspase-3活性，干扰PARP蛋白的功能引起的细胞凋亡。而其在抑制K562细胞增殖具有时间-剂量依赖性。细胞周期分析显示暴露于squamocin 24h后阻滞G2/M期。在G2/M期，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKIs)，p21和p27增加，并呈剂量依赖性。细胞周期调控蛋白分析表明squamocin没有改变CDK2，CDK4，细胞周期蛋白A，细胞周期蛋白B1，细胞周期蛋白D3和cyclinE的表达，但降低Cdk1和Cdc25C的蛋白水平。另外，从最新的的研究结果显示[13]，新化合物Annonacin对T24膀胱癌细胞株的毒性作用主要在S期。进一步的研究表明，annonacin激活p21和阻滞T24细胞株在G1期。通过Bax表达，增强caspase-3的活性，从而引起T24细胞株凋亡。因此提示不同成分番荔素对细胞的抑制作用也有所不同。
6 总结
总之，番荔素化合物诱导肿瘤细胞凋亡的机制是目前研究的热点，其作为天然产物抗肿瘤药物的作用是不可忽略的，但是由于它缺少专一性而且表现出毒性，有时会杀死正常细胞以及耐药性等问题，使得从天然产物中寻找安全，经济和靶点专一的抗癌药物仍是目前新药研发的一大挑战。相信随着人们对番荔素化合物研究的深入，从其原药材提取有效成分并进行结构简化和修饰，必将会发现更多的、更有效的抗肿瘤活性成分，并为抗肿瘤药物的研究与开发提供新的方法和途径。
参考文献
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抗肿瘤范文第6篇
【关键词】强心苷；Na+/K+-ATP酶；缺氧诱导因子1α ；肿瘤
强心苷临床上主要用于治疗心功能不全，及某些心律失常，且在治疗肿瘤方面也具有良好的效果[1-4]。然而，强心苷在其肿瘤治疗剂量时会引发心脏毒性[5]。但近年来的研究发现，强心苷与细胞内多种信号通路相关，且已发现一些肿瘤治疗剂量下无心脏毒的强心苷，这使得强心苷被开发为新型抗肿瘤药成为可能[6]。本文旨在对强心苷类化合物的抗肿瘤作用研究进展作一综述。
1强心苷类化合物选择性抑制肿瘤细胞增殖
强心苷可抑制多种肿瘤细胞的增殖，但对正常细胞的增殖无抑制甚至有促进作用[2]。López-Lázaro M.[2]等推测，强心苷的这种选择性与其能抑制肿瘤细胞赖以生存的糖酵解机制有关。由于肿瘤细胞内H2O2的累积和ATP的消耗，糖酵解增强成了肿瘤细胞得以生存的必要途径。这种增强的糖酵解受到抑制将导致肿瘤细胞的死亡，而对于正常细胞来说，它们的糖代谢机制健全，故不会受此影响。此外，对于强心苷选择性抑制肿瘤细胞的机制还有另外一种解释，Contrera[8]等推测强心苷的选择性肿瘤细胞抑制作用与肿瘤细胞内信号通路不同于正常细胞有关。
2强心苷化合物抗肿瘤作用靶点
近年来，对于强心苷抗肿瘤作用靶点的研究进一步深入。我们将几个确切的强心苷抗肿瘤靶点做了总结。
2.1Na+/K+-ATP酶α亚基
强心苷结合至Na+/K+-ATP酶后，作用于附近一些蛋白引起信号级联的变化；或者通过增强细胞内外Na+和K+的交换，增强ATP的水解，导致Ca2+大量内流。Ca2+是细胞内信号传递过程中一个重要的第二信使，参与细胞内多条信号通路的调节。Tatjana Mijatovic[9]等认为Na+/K+-ATP酶α亚基是肿瘤治疗中的一个新的重要靶标。科研工作者们已在多种肿瘤细胞内发现Na+/K+-ATP酶α亚基表达上调，这提示我们，寻找靶向作用于Na+/K+-ATP酶α亚基的新药物将成为肿瘤治疗的一个新的方向。
2.2DNA拓扑异构酶
强心苷是一类细胞内DNA 拓扑异构酶抑制剂。Bielawski K[10]等研究发现，在乳腺癌细胞MCF-7中，地高辛和乌巴因可抑制拓扑异构酶Ⅱ的催化活性，然而对拓扑异构酶Ⅰ却无作用。而海葱次甙A对拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ都有抑制作用。Jing Y[11]等发现蟾蜍灵可抑制白血病细胞系HL60的拓扑异构酶Ⅱ活性影响DNA合成，诱导HL60细胞凋亡。Watabe M[12]等在另一种白血病细胞系U937中亦发现，蟾蜍灵抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性，并且可诱导酪蛋白激酶2基因易位。但是，强心苷抑制拓扑异构酶的机制是否与其抑制Na+/K+-ATP酶的作用相关，目前尚无相关报道。
2.3缺氧诱导因子1α（HIF-1α）
近年来的研究发现，强心苷化合物的一个新的靶点为缺氧诱导因子1α。HIF-1α是肿瘤发生中的一个重要因子，在很多肿瘤中都能检测到高表达的HIF-1α，它的表达增强会引起下游多种细胞因子如VEGF、IL8和IL6[13, 14]等的表达增加，涉及到肿瘤细胞的凋亡、迁移、粘附以及肿瘤血管形成等与肿瘤密切相关的细胞行为。Huafeng Zhang[13]等利用双荧光素酶报告基因的方法，建立了一个HIF-1α抑制剂筛选模型，并筛选了一批化合物，结果发现地高辛、乌巴因及洋地黄毒苷等一系列强心苷类化合物对HIF-1α都有抑制作用，是一类潜在的HIF-1α抑制剂。
3强心苷化合物抗肿瘤临床应用
早在20世纪60年代起，已有将强心苷化合物应用到肿瘤治疗中的报道。但是由于其心脏毒一直备受争议。现已有几个强心苷类化合物进入了抗肿瘤临床研究，这些化合物的心脏毒都相对比较低，在安全剂量都可发挥较好的抗肿瘤活性。Anvirzel是从夹竹桃属夹竹桃中分离的一个活性提取物，它的活性成分中有两个强心苷类化合物，夹竹桃苷和夹竹桃甙元。Judith A. Smitha[15]等发现，Anvirzel和夹竹桃苷都可抑制人前列腺癌PC3和DU145两个细胞株中成纤维生长因子2（FGF-2）的释放。UNBS-1450是一个半合成的强心内酯，多数实验性文献对它的研究集中在非小细胞肺癌上：Tatjana Mijatovic[9]等发现UNBS-1450可使溶酶体膜的通透性增加，还揭示了UNBS-1450可抑制核因子κB诱导的细胞保护作用，且对裸鼠体内非小细胞肺癌异种移植瘤具有较好的抑制活性[15]。2007年，UNBS-1450已在比利时进入一期临床[16]。
4结语
综上所述，强心苷的抗肿瘤作用是多靶点的，它们可以影响肿瘤生长过程中各个环节，发挥多效的抗肿瘤作用，是一类很有前景的新型抗肿瘤药物。但是其毒副作用始终是其应用的最大限制，能否发现更多肿瘤治疗量下无心脏毒性的强心苷，或者对于一般强心苷在临床应用中如何达到增效减毒的目的，是近几年强心苷的研究热点也是将来的研究趋势。对现有强心苷进行结构改造，利用中药复方配伍、改变剂型或改变给药途径等对降低强心苷的毒副作用具有相当的意义。
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抗肿瘤范文第7篇
由药剂科主任根据《抗肿瘤药物临床应用指导原则》、《抗肿瘤药物临床使用管理办法》和抗癌药品使用说明书制定抗肿瘤药物使用调查分析表。对两组患者的病例报告书进行调查统计分析,调查内容主要包括:使用药物名称,单次给药剂量,给药方法,适应证,不良反应发生情况及发生程度,治疗费用,住院时间,治疗期间用药种类等。
2统计学分析
所有数据采用SPSS17.0统计软件分析,组间比较采用t检验,计数资料采用X2检验,P<0.05为差异有统计学意义。
3结果
3.1两组患者应用药物治疗情况比较
对照组患者的平均住院时间(23.7±4.1)天,实验组患者住院时间(17.6±2.5)天,两组患者的平均住院时间比较,差异存在统计学意义(P<0.05),对照组患者的平均治疗费用(65392.2±1658.2)元,实验组患者的平均治疗费用(49637.5±912.7)元,两组患者的平均治疗费用比较,差异存在统计学意义(P<0.05),对照组患者的平均用药种类为(4.7±1.2)种,实验组患者的平均用药种类为(2.3±0.5)种,两组患者的平均用药种类比较,差异存在统计学意义(P<0.05),见(表1)。
3.2两组患者应用药物不良反应发生情况比较
两组患者给药治疗期间,对照组患者中13例表现为变态反应,9例发生在泌尿系统,11例表现在心血管系统,7例表现在血液系统,57例表现在消化系统,其他器官不良反应8例,共计105例,发生率54.1%;实验组患者中10例表现为变态反应,7例发生在泌尿系统,9例表现在心血管系统,5例表现在血液系统,49例表现在消化系统,其他器官不良反应6例,共计86例,发生率38.1%;,两组患者不良反应发生率X2检验结果显示:X2=10.873,P=0.001,两组患者不良反应发生率比较差异具有统计学意义(P<0.05),见(表2)。
抗肿瘤范文第8篇
[关键词] 五味子;抗肿瘤
[中图分类号] R730.52[文献标识码] A[文章编号]1673-7210(2010)01(b)-084-02
随着人类平均寿命的延长、生活方式的改变、环境污染的加剧等,恶性肿瘤的发病率和病死率有着不同程度的增长,防治恶性肿瘤已成为医学界广泛重视的问题。
五味子味酸、性甘温,具有兴奋呼吸、调节血压、增强视力、改善智力活动的功效。近来研究表明,五味子还具有保肝、抗肿瘤、抗氧化与抗衰老等作用。对五味子有效部位药理作用的研究表明,其抗肿瘤作用主要集中在木脂素和多糖部位[1]。其中,五味子粗多糖和五味子乙素是其抗肿瘤的主要成分,而且抗肿瘤的机制也日益明确。
1增强机体免疫力,促进机体的抗癌功能
恶性肿瘤患者免疫力较正常人低下,这严重影响了抗肿瘤治疗的疗效和预后。传统中药,特别是扶正固本中药对调节肿瘤患者的免疫功能具有多靶点、耐受性好的特点,受到国内外学者的重视。扶正固本是抗肿瘤治疗的一项基本原则。《黄帝内经》曰:“正气存内,邪不可干;邪之所凑,其气必虚”,正气不足是邪毒内侵的根本原因。另外,放化疗在杀灭肿瘤细胞的同时,也杀灭了正常细胞,以致机体免疫力下降。如此恶性循环,患者最终衰竭而死。所以,在攻邪的同时,注意保护人体的正气。
五味子性能收敛固涩、益气生津、补肾宁心,属补益之品,能增强机体免疫力,促进机体的抗癌机能。五味子粗多糖可提高机体的非特异性免疫功能,升高外周血白细胞数,对环磷酰胺所致的外周白细胞减少有明显的保护作用;五味子油乳剂有促进细胞免疫的作用,对3H-TdR掺入的人外周血淋巴细胞DNA合成有明显的促进作用[2]。苗明三等[3]的试验表明五味子多糖溶液可显著提高正常小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数(P
2 抑制肿瘤细胞生长,诱导肿瘤细胞凋亡
自1972年Kerry和Yyilie等提出细胞凋亡(apoptosis)的概念以来,人们逐步认识到抗肿瘤治疗与凋亡的相关性。研究表明,五味子乙素能抑制人肝癌SMMC-7721细胞增殖,诱导其凋亡[5];可以增强阿霉素诱导的人肝癌SMMC-7721细胞、人乳腺癌细胞MCF-7凋亡[6]。刘晓霓等[7]的研究显示,50 mg/L、100 mg/L五味子乙素对胃癌细胞株SGC-7901增殖有明显抑制作用。黄玲等[8]的研究表明五味子多糖具有轻度抑瘤形态学表现,能促进瘤细胞凋亡,瘤内及瘤周炎症反应明显,瘤细胞坏死与对照组相当,推测五味子多糖的抑瘤作用可能与促进细胞凋亡、活化免疫细胞有关。顾颖等[9]的研究表明五味子乙素能促进阿霉素诱导的肿瘤细胞凋亡,是caspase依赖型凋亡。王艳杰等[10]的研究表明五味子粗多糖经不同给药途径对H22、S180荷瘤小鼠均具有抑瘤作用,且彼此之间的抑瘤作用无明显差异。
3 对MDA和SOD的影响
丙二醛(MDA)是氧自由基引起的脂质过氧化反应的终产物,其含量可反映体内脂质过氧化程度和氧自由基的水平。许多实验证明,氧自由基以及脂质过氧化作用与肿瘤的发生、发展有密切关系。肿瘤致机体氧化功能受损,DNA被过量的活性氧氧化损伤,影响基因表达。同时,肿瘤组织氧自由基发生脂质过氧化反应增强,脂质过氧化物产生增多。后者可与蛋白质交叉连接,影响细胞膜和有丝分裂,脂质羟化氧化物有类似染色体畸变因子的作用。这些都表明脂质过氧化与肿瘤的形成和发展有关,是活性氧诱发肿瘤形成的中间机制之一[11]。超氧化物歧化酶(SOD)是超氧化自由基的特异性清除酶,也是超氧阴离子的底物诱导酶,其功能是保护细胞免遭有氧代谢反应中产生的超氧阴离子的损伤。黄玲等[12]的实验显示,五味子多糖灌喂的荷瘤小鼠血浆SOD水平明显升高、MDA水平明显降低,表明五味子多糖灌喂的荷瘤小鼠机体抗氧化作用增强。
4 有可能逆转肿瘤细胞的多药耐药性
多药耐药(MDR)是肿瘤细胞免受化疗药物攻击的最重要的防御机制。MDR是由一种药物诱发的、对多种结构和作用机制相似的抗癌药物产生交叉耐药的一种现象,是导致化疗失败的主要原因。能否逆转肿瘤细胞耐药,是提高化疗疗效的关键环节。研究证实,五味子乙素对P-糖蛋白介导的肿瘤细胞MDR有明确的逆转效果[13]。李玲等[14]的研究证实五味子乙素具有逆转多药耐药相关蛋白(MRP)介导的白血病多药耐药细胞株HL-60/ADR,HL-60/MRP耐药的作用。
5结语
以上综述了五味子抗肿瘤的一些研究现状。虽然五味子抗肿瘤的作用机制已逐渐明确,但仍然存在一些未知的机制,有待于进一步探讨。五味子可能还存在着其他抗肿瘤成分,需要进一步研究。
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