纤维化
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纤维化范文第1篇
CTGF是新近发现的一组对成纤维细胞、表皮细胞的生长具有调节作用的多肽因子，其具有趋化细胞，促细胞粘附，增生和细胞外基质（ECM）合成作用，与肝纤维化的发生、发展具有十分密切的关系。本文就CTGF近年来的相关研究进展与肝纤维化的关系作一综述。
1CTGF的情况
CTGF是一种富含胱氨酸的分泌多肽，分子量为36kD（非还原型）-38kD（还原型），由349个氨基酸组成。人类的CTGF（hCTGF）基因定位于染色体的6q23.1，含有5个外显子和4个内含子，CTGFmRNA半衰期很短（10-15min）。其中外显子与蛋白质的解码、表达有关[4]。CTGF最初是由bradham于1991年从培养的人脐静脉内皮细胞分离出来的[5]。后来在各种成纤维细胞、内皮细胞、软骨细胞、癌细胞及平滑肌细胞中检测到。Chen等应用免疫荧光及Western杂交技术证实CTGF由细胞高尔基体分泌，在内涵体中降解[6]。CTGF可以与相应的受体结合，从而发挥其生物学活性。
2CTGF的生物学活性
CTGF属于即刻早期基因，此基因和肾、肺、肝、动脉粥样硬化、皮肤瘢痕等出现纤维化等情况有很大的关系。
2.1促进细胞增殖，合成胶原CTGF能增加培养的NRK成纤维细胞胶原Ⅰ粘连蛋白和25-inteyeinmRNA水平。CTGF不能诱导NRK成纤维细胞悬浮生长，却CTGF通过调控细胞周期蛋白依赖性激酶p27kipi引起pRb超磷酸化，释放可调控cyclin A基因转录的E2F，升高cyclin A水平，使细胞由G1晚期进入S期，调节TGBF-β的有丝分裂活性[11]。
2.2介导细胞黏附CTGF具有ECM相关的信号蛋白属性，它调节细胞黏附，迁移，增殖，分化和存活的所有功能均能通过细胞与基质间特别是整合素受体间相互作用来实现[13]。
2.3促进血管形成重组CTGF（rCTGF）可在组织血管形成的多个环节发挥作用。
2.4CTGF促进细胞的修复生长CTGF是创作时促进结缔组织各种细胞修复生长的主要因子，可以启动一系列介导组织创伤修复和再生的生物学过程[15]。如由各种结缔组织细胞导致的细胞外基质的再生。创伤处炎症细胞的趋化，纤维对创伤的填充等，是创伤处组织进行修复再生过程的主要调节因子[16]。
2.5CTGF的促纤维化作用Igarashi等利用原位杂交技术发现在系统性硬化症患者硬化损害区的成纤维细胞中检测到CTGFmRNA表达，硬化期成纤维细胞中CTGFmRNA表达较炎症期明显增高，可促进细胞的迁徙，增殖及产生基质的作用，促进纤维化的进程[17]。
3CTGF的诱导与信号传递
Smads家族是TGF-B1家族信号传递通路中的胞质递质。Holmes等[29]观察到转染了Smad3和Smad4的成纤维细胞CTGF的表达升高，而转染Smad2和Smad4却不能潜在地通过TGF-BI诱导CTGF的表达。
4CTGF与肝纤维化
Abou、Shady等为弄清CTGF在纤维性肝病中的作用，比较分析10例正常肝组织和16例硬化的肝组织经Northern blot分析显示肝硬化中CTGF、TGF-β1mRNA的表达比对照组分别高6.5%和7.8%（P
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纤维化范文第2篇
关键词：肝纤维化；研究进展；肝组织
肝纤维化的发生是因为多种因素共同作用而引起肝损伤在组织修复过程中的代偿反应，其以细胞外基质过量沉积作为临床病例特征改变[1]。肝纤维化对肝组织的功能和结构有一定的破坏性，能够引发慢性肝脏损伤的疾病一般伴随不同程度的纤维化，而最常见的疾病为病毒性肝炎，全世界慢性乙型肝炎患者人数为3.5亿，我国发病率在近些年来也呈现上升趋势[2]。处于进展期的肝纤维化患者可导致病变为肝硬化，最终引发终末期肝病的临床表现。及早发现肝纤维化对预防肝硬化有重要的意义，肝纤维化在临床上无特殊表现，所以诊断方式依靠血清指标检查、影像学及组织病理学。
1.血清指标检查
使用血清指标对肝纤维化发展及治疗效果进行监测，是近些年来临床学者研究的重点，血清指标与肝组织病理学纤维化程度之间关系非常密切[3]。目前全球的医学界均未有理想的肝纤维化生化诊断标准。虽说如此，多项研究结果均有效证明，部分生化指标可有效的将饭脏纤维生成和溶解过程充分反映出[4-5]。
1.1血清肝纤维标志物
Ⅲ型前胶原氨基端肽和血清Ⅲ型前胶原：研究资料表明，以上两种指标可有效的反映出肝纤维化活动程度，其与肝脏的坏死、炎症有一定的关联，其水平会随着肝纤维化程度的严重程度提高[6]。相关研究资料表明，以上两种指标反应的是纤维化发生早期及其动态发展过程[7]。
Ⅳ型胶原：其是构成基底膜的主要成分。肝纤维化现象出现后，对基底膜有一定程度的改变和破坏，Ⅳ型胶原增加速度较快，其反应了胶原降解，纤维化早期明显增加，同时伴随的加重的趋势，血清中含量增加则表明Ⅳ型胶原不仅对早期纤维化具有诊断意义，还可提示纤维化的进程。
Ⅰ型胶原：肝纤维化在早期、中期均以Ⅲ型胶原蛋白增生为主要依据，而肝纤维化在后期及肝硬化期间则主要以Ⅰ型胶原增生为主要的临床依据。相关研究资料表明，肝癌及肝硬化合并的患者中Ⅰ型胶原增生较为明显，慢迁肝、急肝、慢活肝等指标均无增加现象，所以认为Ⅰ型胶原对肝纤维化是否发展成为肝硬化的诊断有临床意义，但其在肝纤维化早期、中期诊断方面无明显影响[8]。
层粘蛋白：其是基底膜中独特成分，肝纤维化发生的时候，层粘蛋白和Ⅳ型胶原Dise间隙附着，是的肝窦毛细血管化，阻碍肝细胞之间进行物质交换，引发门脉高压。有较多的临床研究均认为血清层粘蛋白和肝纤维化进程有联系，和门脉高压呈现正相关。但是血清层粘蛋白增高不只是在肝纤维化时发生，此种现象也在胰腺疾病或者恶性肿瘤患者体内出现[9]。还有部分学者通过多元回归相关分析显示，层粘蛋白不能估计肝纤维化预后及其量。所以层粘蛋白在诊断中具有一定局限性[10]。
1.2细胞外基质合成酶改变
单胺氧化酶：其是临床早期用于诊断肝纤维化标准的项目。单胺氧化酶来源于线粒体，活性增高和体内结缔组织增生关系密切。
脯氨酰羟化酶：其是胶原合成关键酶，肝硬变患者体内脯氨酰羟化酶含量增高速度快[11]。
1.3反应细胞外机制降解指标
基质金属蛋白酶及其组织抑制分子：经过大量研究试验表明，肝纤维化在早期时肝脏中有胶原酶，但是随着肝纤维化的不断发展，其活性明显下降，甚至检测不到其存在。
脯氨酸太酶：其是一种蛋白水解酶，广泛的存在人体内，和胶原蛋酶降解有密切关系，可有效反应出胶原蛋白分解代谢的重要生活指标。
2.影像学诊断
影像学检查科从形态角度对肝脏病变的诊断提供临床依据。在临床MRI、CT、超声波、纤维内镜、腹腔镜、核素扫描均在临床上广泛的应用，提高临床诊断肝纤维化的水平。目前为止超声是临床上既经济、又方便无创，是较为常用的影像学检查。超声、MRI、CT检查后所得的影像资料可互补，如以上可提供肝体积、肝表面积、门静脉管径、脾脏大小、肝实质、脾静脉管径、血流参数等资料。相关研究资料表明，肝表面表现为结节状、边缘角变钝、回声不均匀、门静脉增宽、脾变大等临床表现均为肝纤维化诊断的标准[12]。进行多普勒超声测定可根据门静脉血流最大值和慢性肝病肝动脉评估肝纤维化程度，同时门静脉侧支循环、肝静脉频谱波形、淤血指数等指标对肝硬化也有重要的临床价值。相关学者使用瞬时弹性记录仪器对慢性丙型肝炎肝纤维化进行评估，该仪器认为弹性波传播速度与肝纤维化之间有密切的关系[13]。在肝纤维化早期，肝脏的血流动力学和形态学改变不明显，超声下的生想学表现也不是非常明显，所以超声影像学检查对早期肝纤维化诊断具有非常重要的临床意义。
3.组织病理学诊断
在临床上诊断肝纤维化和肝硬化方法中肝组织活检仍然是最有效的方法。在2000年的《病毒性肝炎防治方案》指出，将慢性肝炎的验证活动度分为5个等级（G0-G4），肝纤维化程度分为5期（S0-S4），其用在肝组织活检诊断中[14]。但是此种分级方式不能满足实际的研究工作中的需求，在研究工作中需要更详细的分级系统。在最初的临床研究中，应用Knodell提出的肝组织学活动评分系统（HAI），之后逐渐赶紧为Ishak、METAVIR、Sciot、Scheuer诊断标准。我国现在主要应用的是Scheuer。相关学者提出[15]，对纤维化半定量计分系统进行了改进，使用各种ECM组织化学免疫、常规HE染色、分子原位杂交技术、免疫组织化学等可从肝标本中获得更多的肝纤维化信息，使用半定量计分方法和病毒性肝炎的防治纤维分期有一定的关系，尤其说明其在诊断肝纤维化上具有非常显著的优点。
还有学者提出使用比色法、计算机图像等新型的技术方法测定肝组织中胶原蛋白含量[16]，但是以上方式均对纤维组织增生的形态与位置忽略了考虑，此种方法不仅还处于探索阶段，而且其不能够完全充分的反应出肝组织炎症程度，在临床上还需值得深入研究。目前为止，临床上肝活检技术还未普遍应用，此种损伤性检查存在的不足非常多，例如患者顾虑有一定的风险、不易接受、有假阴性、随访、组织学取材不规范等等。所以对于肝纤维化病理学诊断较为常用的便是分级分期方式，评价肝纤维化治疗效果较为常用的是半定量评分系统。
4.纤维化诊断进入基因水平
相关研究资料表明透明质酸在临床上诊断肝纤维化的最佳指标[17]，但是部分学者使用ROC曲线进行比较研究后发现，血清PDGF-BB比其他指标好，检测外周血单个核细胞内TMP-1的mRNA水平比血清蛋白水准为最佳值[18-19]。
5.讨论
临床上联合使用多种检测手段，可为肝纤维化提供早期诊断的依据，同时还可对肝纤维化进程、肝硬化严重程度、预后、动态监测、疗效判定等进行判断和分析，为临床提供可靠的依据[20]。
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纤维化范文第3篇
我国是乙型肝炎的高发国家，肝癌的发生率约占全世界的45％。众所皆知，乙型肝炎肝纤维化肝硬化肝癌是一个渐进发展的病理过程，如何早期诊断肝纤维化、有效地阻断或干预肝纤维化的进程，正是当今研究的热点和难点，应用超声、核医学、CT和MRI等无创性影像学检查手段，对早期肝纤维化作出诊断和分期，是进行有效地干预和治疗的前提。本文就各种影像学检查方法，尤其是DWI在肝纤维化诊断中的研究进展作一综述。
超声检查
肝纤维化是在肝细胞坏死及炎症刺激的基础上，发生肝实质内纤维结缔组织异常增生的病理过程。随着这种病理变化加重，进一步可以引起肝脏形态的异常、脾脏增大、门静脉侧枝循环建立等继发性改变。此时，二维超声可表现为肝实质回声不均匀、粗糙、结节样改变等实质回声异常；也可见肝包膜不规则或波纹状、肝缘变钝、肝内静脉变细和门静脉增粗、侧枝血管增多、胆囊壁增厚、脾脏肿大等间接表现。这些均可视为诊断肝纤维化和肝硬化的客观指标[1]。Zheng等[2]通过44 项超声评价指标研究认为，肝表面回声、肝实质回声及胆囊壁厚度这三项指标，可以独立作为预测肝纤维化最有价值的信息，并将门静脉主干最大流速及胆囊壁光滑程度视为判断肝脏炎症轻重最敏感的指标。
Colli等[3]研究认为肝表面结节样不规则程度，是诊断临床无症状性重症肝纤维化或肝硬化的一种无创且比较准确的方法，如果采用高频探头可以使肝表面回声图象更加细腻，能够大大提高其诊断的敏感性。但不足的是当探头距肝脏表面过远时(如肥胖患者)，对肝纤维化检测的能力就会显著减低。国内也有报道，采用高频探头及多种超声技术，比较研究发现肝包膜的形态变化与肝硬化程度之间具有高度的一致性，并且通过对肝包膜结构细微变化的分级，可以较准确地反映肝纤维化的病理学变化。
Bernatik等[4]报道正相反，认为多普勒超声检测门静脉、肝静脉和肝动脉并非诊断肝纤维化有效的方法，也不能用于判断肝纤维化的严重程度。而且，要求患者在相同条件下进行重复检查本身就很困难，同时还存在很大主观因素的差异。
核素扫描
核医学检查是利用放射性核素或稳定核素标记的体内生理性代谢物或类似物，示踪机体脏器的血流灌注、功能改变、代谢变化， 同时利用组织或器官病灶内、外核素分布的浓度差异，显示组织器官和病变的位置、形态、大小等解剖学结构的异常， 获得有关脏器的解剖、功能及病变情况的信息，以达到早期诊断病变和对脏器功能的评价。核医学在功能检测和显像方面具有独特的优势，随着正电子显像仪器的普及， 受体配基及基因片段或探针等分子显像剂标记物的研究成功和临床应用，核医学检查在肝脏疾病诊断的应用将更加广泛。
肝实质显像技术主要是建立在肝脏单核巨噬细胞的吞噬胶体颗粒功能的基础之上。在静脉注射放射性核素标记物后，首过肝脏时约90%被肝脏内单核巨噬细胞系统吞噬，并均匀地散布在整个肝脏而显影，肝实质显像实际显示的是肝脏内皮细胞的功能与分布，当肝脏发生弥漫性或局灶性病变时，病变部位吞噬细胞的功能减低或数量减少、甚至消失，病变区核素分布呈放射状减低或缺损。肝纤维化、肝硬化的显像主要与疾病过程和严重程度有关。肝纤维化及早期肝硬化与慢性肝炎之间没有截然的分界，常合并脂肪浸润，表现为肝肿大，但放射性分布大致正常。随着病变的进展，可出现放射性分布稀疏、不均匀、甚至局限性缺损。Hoefs[5]等通过PET观察了216例慢性肝炎患者的脾容积，结果发现脾脏增大程度与肝纤维化轻重呈明显相关性，无纤维化的肝脏或经活检证实为轻度肝纤维化组，脾脏容积的上限值平均为36.7%，早期肝硬化组上限值为52%，晚期肝硬化组上限值超过75%。可见核医学检查能较准确、安全地测定肝脏血流与动脉血流的比值，但其缺点是空间分辨率低，确定局部血流参数的准确性不高，也不能直接测量门静脉血流内的放射性物质活性。
CT
1967年Godfrey Hounsfield发明了CT，自此在临床上开始广泛应用，并且日趋成熟和完善，至今已可用于全身各个部位、各脏器的检查。对于肝脏的检查除常规的形态学诊断外，甚至能够完成血流灌注和功能的成像。
肝炎、肝纤维化和早期肝硬化之间并没有明显的形态学区分，但有人研究发现此时肝脏实际已产生血液动力学的差异。根据Van等肝脏CT 灌注研究结果，肝脏灌注时间、肝动脉分数、平均通过时间这三项指标，在肝硬化组与慢性肝病组、肝硬化组与正常对照组之间具有显著性差异，显示出肝硬化的血流灌注呈明显减少，可见动态增强CT扫描完全可以检测肝脏血流灌注的变化。
已明确在肝纤维化和肝硬化的情况下，肝脏整体血流灌注量减少，早期全肝血流量不变或轻度下降，后期门静脉血流减少，肝动脉血流灌注相对增加。然而，Jiang[6]等研究结果显示，随着肝纤维化和肝硬化程度的加重，初期肝动脉的血流量持续下降，而后期肝动脉的血流量呈上升趋势，同时门静脉的血流量会持续下降。另外，Nkaashige等通过MSCT灌注成像后处理得到HPP，结果为：正常对照组>慢性肝炎组>肝硬化组，说明随着肝纤维化和肝硬化程度的加重，门静脉血流量呈逐渐减少，但也有部分学者的研究结果相反，认为肝硬化组与正常对照组之间的血流灌注量无显著性差别。这种不同的结论分析可能与病例的选择、研究设计方法等多种因素有关。还有作者报道使用核医学检查的示踪剂，来进行肝脏血流CT灌注成像研究[7]，Materne等[8]研究提出采用大小分子对比剂检查也可评价肝纤维化的异常[9]。但这种方法存在很多局限性，有一定的放射性损伤、显示不全面、易受呼吸运动干扰产生伪影、影响灌注指数测量的因素诸多，而且该方面的研究目前尚缺乏严格的灌注参数与病理对照，有待进一步深入研究。
MR扩散成像（DWI）
1.肝脏纤维化DWI的应用基础 磁共振扩散加权成像
（diffusion weighted imaging，DWI）是一种全新的磁共振功能成像技术，对组织内水分子的运动高度敏感。当组织内结构发生变化时，组织内水分子的运动受到不同程度的限制影响，DWI就是通过检测这种生物体内水分子的运动情况来分析组织结构，显示组织内病理生理改变的量化信息指标，最后达到诊断目的。肝纤维化患者的肝实质内含水量的变化可以通过DWI进行测量。组织学中肝纤维化的主要成分是胶原，而胶原内的质子含量少且结合紧密，制约了组织内的水分子运动。根据上述理论，可以推论肝纤维化的扩散效应应该是减低的，实际已得到不少学者研究的论证。
2.肝脏纤维化DWI的技术要求
DWI的成像方法是在SE（spin-echo）T2加权序列基础上，在180°脉冲的前后施加两侧对称性扩散敏感梯度场，使两个扩散敏感梯度场分别造成质子的去相位和相位重聚，由于运动质子不能相位重聚，导致信号强度衰减，形成不同信号强度的DWI图像。如果所施加的扩散敏感梯度场用b值来表示，那么b值就是扩散敏感度，其大小与两个扩散敏感梯度脉冲的场强、持续时间、间隔时间有关。正常人体内各种脏器运动包括呼吸和毛细血管微循环灌注等都会对扩散信号强度造成影响，因此通过DWI图像测得的扩散系数只能作为表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）。此值大于真实的扩散系数（DC）值。
DWI只能检测与施加扩散敏感梯度场方向相一致的水分子扩散运动情况。肝脏DWI主要使用横断位，多数学者习惯选择从X(频率编码)、Y(相位编码)、Z(层面选择)三个方向同时施加扩散敏感梯度场或直接使用三个方向的合成图像，因为通过三个相互垂直平面的DWI图像所计算出的平均ADC值比较真实、准确[10]。目前我们所使用的DWI 图像，其信号强度并不仅反映水分子的弥散，也包括T2对比、质子密度对比和弥散对比叠加在一起的综合图像。
选择合适的b值对提高DWI图像质量和ADC值测量的准确性至关重要。DWI反应的是体素内的水分子运动情况，而不能反映超出体素外的水分子运动。当选取低b值施加弥散梯度场时，水分子的布朗运动超出体素范围，低b值时所测得的ADC值更倾向于反映组织内的血流灌注；而高b值时，血流灌注超出了一定的体素范围，反映的是组织内水分子的运动。因此，采用的b值越小，得到的ADC值就越大，低b值受血流灌注影响大，高b值最接近DC值，应用高b值或高b值差是接近真实DC值的最有效的方法[11、12]。所以多数研究者主张肝硬化DWI成像应选择尽可能高的b值。有研究[13]结果表明，选择b=600s/mm2时，结果能够作出轻度纤维化(S0-S1)-中重度纤维化(S2-S4) 的鉴别，为临床早期干预和治疗肝纤维化提供重要依据。
3.肝脏纤维化DWI临床应用
有关肝脏弥漫性病变DWI 成像评价，文献多集中于ADC 值的变化。有人将DWI 图像信号强度SI 值和ADC 值、EADC 值一起作为弥散加权成像参数值进行分析和比较，发现他们之间的变化规律并不一致，不论b 值大小其值总是随着肝纤维化的程度而增加，同时可以有效区别重度肝纤维化和肝硬化，但无肝纤维化组和轻、中度肝纤维化组之间无法区分。ADC值与EADC值之间存在很好的负相关，当b值取300和600s/mm2时，两者均表现出随肝纤维化程度加重而依次下降和上升的规律，尤其b=600=s/=mm2 时，两者都能将轻、中度组肝纤维化与无肝纤维化和重度肝纤维化或/和肝硬化组进行准确区分。
肝纤维化及肝硬化与ADC值的关系近来有一些文献报道，但结果存在争议。多数学者认为肝纤维化及硬化的肝组织中水分子扩散效应降低，ADC值小于正常肝脏，并且经统计学分析两者之间有明显的差异[14]。Girometti等[15，16，17]研究认为，ADC值=1.31x10-3s/mm2能够区别肝纤维化和正常肝脏，可以视为正常肝脏与早期肝硬化的临界值，依据是ADC值下降是由于肝内纤维增生，使肝血窦血流量减少、灌注降低，限制了水分子的Brown运动。Roth等[18]研究发现，ADC 值并不能有效的区分S1期和S0期，提示对早期肝纤维化的诊断尚存在一定的局限性，原因可能与S1 期肝内ECM沉积较少、胶原纤维分布稀疏、内皮下基底膜未能形成等有关，这些不足以明显限制水分子的扩散运动。
有关肝纤维化背景下肝实质炎症坏死对DWI的影响，文献报道不一。Kninuma等[19]研究结果显示ADC值与肝实质炎症坏死之间的病理学分级没有相关性； Aubec[17]等根据DWI对肝纤维化和肝硬化的初步研究发现，ADC值与肝纤维化血清学标记物、病理评分和肝功能严重程度Child-Push评分之间有明显关系，认为ADC值在一定程度可反映肝纤维化的严重程度，对于评价肝脏纤维化分期有帮助。但也有学者的研究显示不同的结论，认为肝纤维化并不能用DWI水分子受限来评估[20]；Boulanger等[21]研究发现ADC 值与肝炎及肝纤维化分级之间并无明显相关性。
有关上述不同的研究结论，除各自的研究方法和路线差异外，还需要大量的实验研究作进一步的论证。
展望
DWI是唯一能在活体检测组织内水分子扩散运动的无创性影像检查方法，临床广泛应用于多种疾病的诊断。近年来随着快速MR成像序列如平面回波成像(echo planar imaging，EPI)，以及单次触发、呼吸门控、心脏门控等新技术的应用，DWI在肝脏的应用日趋成熟。
磁共振DWI-ADC值的测定能反映肝硬化的动态变化，是评价肝硬化的有价值的参考指标，通过ADC值的变化，可以对肝纤维化作出诊断，对肝硬化做出早期诊断，并能判断病变的严重程度，为指导临床干预、治疗、预后评估提供有价值的信息。
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纤维化范文第4篇
肝纤维化的发生机制是个复杂的过程，众多因素（外界刺激、紫外线、缺氧等）引起机体释放大量炎性因子（TNF-a、IL-6、IL-1、PDGF等）激活了各种致纤维化通路（TGF-β1、CTGF、MAPK等)活化了肝星状细胞，上调细胞外基质的合成和分泌，并使其降解减少，最终导致ECM积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)是所有真核生物细胞将信号从感受器传递到细胞的主要信号转导通路。本文就MAPK通路与肝纤维化的发生作一综述。
1 有丝分裂原活化蛋白激酶家族
MAPK是细胞浆内一类高度保守的丝氨酸蛋白激酶［1］，哺乳动物细胞中MAPK主要包括细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated protein kinase，ERK)、C-Jun氨基末端激酶(C-Jun amino-terminal kinase，JNK)、P38MAPK和ERK5／BMK1(big MAPK1)四个亚族。真核细胞内已确定4条MAPK信号转导通路，即细胞外信号调节激酶1／2(ERK1／2)通路、c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路、p38MAPK通路以及细胞外信号调节激酶5(BMK1／ERK5)通路［2］。介导细胞生长、发育、增殖、分化、老化及死亡全过程等多种生理过程。MAPK 家族级联反应包括顺序激活的MAPKKK(MAPK Kinase Kinase)，MAPKK(MAPK Kinase)和MAPK。MAPK／ERK信号通路中发挥MAPKKKK作用的H-ras表达始终处于较高水平，A-raf(MAPKKK)、MEK2(MAPKK)、ERK1(MAPK)等上下游激酶的转录也显著上调，相应的抑制因子(ras抑制物)mRNA则大幅度减少。MAPKKK对MAPKK的丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而将其活化；进而MAPKK对MAPK进行苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化活化，活化后的蛋白激酶转移至核内激活相应的基因受体，进而促进相应基因的表达。
1．1 ERKl／2通路
ERK1／2信号通路(RasRafMEK1∕2ERK1／2)是经典的MAPK信号转导途径，能被生长因子、血清及佛波酯等外界刺激激活。在MAPK／ERK信号通路中，Raf与Ras等上游分子结合，选择性激活MEK。活化的MEK识别“Thr-X-Thr”模序而激活ERK。ERK转入核内，进一步激活核因子NF-KB、c-Myc、c-Jun、c-Fos、Etsl、Elk1、Sap、Tal、CREB和Stat等转录因子，抑制Myb、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)，催化雌激素受体(ER)、表皮生长因子受体(EGFR)的磷酸化，使细胞从GO期进入G1期，从而调控发育、分化、凋亡及细胞功能同步化，尤其对细胞增殖具有关键意义［3］。
1.2 JNK通路
c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)家族，属于进化上保守的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。以JNK为中心的JNK信号通路可被细胞因子、生长因子、应激(如电离辐射、渗透压、热休克和氧化损伤)等多种因素激活. 激活MAPKKs的MAPKKKs目前确认的有MEKKs，混合连接激酶(mixed lineage kinases，MLKS)，凋亡信号调节激酶(apoptoSis Signa1 regulating kinases，ASKs)和TGF-B激活的蛋白激酶(TGF-B activated protein kinase，TAK)等，其他一些可能与JNK信号通路相关的MAPKKKs及其上游分子仍有待进一步研究证明［4］。JNKs的直接上游激酶MAPKKs目前确认的只有MKK4和MKK7. JNK最初被发现是一种特异性磷酸化核内转录因子c-Jun的激酶，并因此被命名为c-Jun氨基末端激酶，随后发现其他一些核内转录因子也是其下游底物，如Elk-1、ATF2、DPC4、NFAT4以及ets-2等.大量实验提示JNK信号通路在细胞分化、细胞凋亡、应激反应以及多种人类疾病的发生与发展中起着至关重要的作用，因此JNK信号通路是正常与疾病状态时细胞的一个重要调节靶点。
1.3 p38MAPK通路
P38MAPK通路在MAPK信号通路中起着重要作用［5］。 p38MAPK途径由紫外线、渗透压变化、细胞因子和生理应激等激活. P38MAPK上游激活物为MKK3、MKK6。P38 MAPK被磷酸化激活后移位人核，作用于细胞内相应的目标，可激活下游底物诱发特定基因的表达，包括多种前炎性细胞因子、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、E-选择素、血管细胞粘附分子-1等。在细胞的炎症反应、细胞凋亡等各种反应和免疫调节等过程中起重要作用［6］。
1.4 BMK1／ERK5通路
BMK1／ERK5是MAPK家族中最晚发现的信号转导通路。其可被高糖、低氧、血流切应力、活性氧簇(ROS)、渗透压以及各种丝裂原如内皮生长因子、神经生长因子等激活。MAPK 家族级联反应包括3个相应顺序激活的成分：BMK1／ERK5的级联反应同样包含3个相应顺序激活的成分：MEKK2／3 (MAPK／ERK Kinase Kinase 2／3)，MEK5(MAPK／ERK Kinase 5)和BMK1／ERK5。MEKK2／3是MAPKKK家族的成员，它被G-蛋白偶联受体激活后，能够激活MEK5；MEK5属于MAPKK家族的成员，免疫共沉淀法显示，MEK5是BMK1／ERK5唯一且特异性上游激酶［7］。BMK1／ERK5生物学效应使细胞增殖能力增强，凋亡减少，出现增殖与凋亡失平衡现象。
2 肝纤维化的发生机制
肝纤维化和肝硬化是同一病理过程的不同发展阶段，肝纤维化是发展成为肝硬化乃至肝癌的重要中间环节。经过大量的研究证明，肝纤维化是可以逆转的［8］。肝纤维化(hepatic fibrosis)是肝脏对各种慢性肝损伤的代偿反应所形成的一种肝脏疤痕组织，并导致细胞外基质(extracellular matrix，ECM)、细胞群和细胞因子的复杂改变［9］。早在20世纪8O年代，即有体外实验报道肝星状细胞是主要的肝基质胶原生成细胞［10］。其在肝纤维化的发生和发展中起主导作用，在各种致病因素的作用下，静止期HSC被激活并增殖形成的肌成纤维样细胞，肌成纤维样细胞不仅能合成几乎所有的ECM，而且具有多种功能，通过多条途径参与肝纤维化的发生与发展：(1)产生细胞因子和趋化因子：通过自分泌途径促进肌成纤维样细胞增殖及合成ECM，通过旁分泌途径直接激活未活化的HSC，通过进一步损伤肝细胞间接激活HSC。(2)增殖：通过增加肌成纤维样细胞的数量增加肝脏ECM含量。(3)基质金属蛋白酶及其抑制剂合成异常：基质金属蛋白酶合成减少，基质金属蛋白酶抑制剂合成增加，导致ECM 降解下降［11］。最终导致ECM积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。
3 MAPK通路与HSC
肝星状细胞是肝脏的一种间质细胞，位于Disse间隙，肝脏HSC 的数目很少与肝细胞数量之比为1：20．其总体积占肝体积的1．4％。HSC主要具有以下功能：(1)储存和代谢维生素A。(2)合成和分泌少量的ECM。（3）对内皮细胞起支撑作用，并有调节肝窦大小的作用。(4)合成非胶原糖蛋白和蛋白多糖等功能。细胞内、外产生的多种氧化因素(如活性氧)和细胞因子(如PDGF、TGF-b、MMP、TNF-a、ET-1)，可以激活MAPK通路。活化的MAPK将信号转导人HSC核内 ，能使多种转录因子磷酸化，随后发生一系列的细胞反应，包括细胞的增殖、转化以及调节一些特异性的代谢途径［12］。细胞因子PDGF诱导Ras活化，使激活ERK转导入HSC核内，磷酸化转录因子Elk-1和SAP，可能通过调节细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin dependent kinase，CDK)，使HSC激活、增殖。细胞因子如TNF-a、IL-1、细胞毒性药物以及活性氧都能增加HSC中JNK的活性，活化的JNK进入HSC核内可以和转录因子AP-1复合物c-Jun和转录活化因子-2(Activating transcription factor-2，ATF-2)的氨基末端区域结合，使转录因子的活性区域发生磷酸化。这些转录因子能结合相应基因的启动子启动基因的表达。JNK通路也是促进HSC增殖的重要通道。各种细胞外刺激包括紫外线、热休克、渗透压休克、内毒素、细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)和G蛋白偶联受体等的激活作用下， 相继磷酸化激活TAK/ASK/NLK， MKK3/MKK6， 激活的p38进入HSC核内可磷酸化转录因子ATF-2、Elk-1［13-15］， 导致他们的转录活性的升高， 调节目的基因的表达， 使HSC增殖并活化，从而可能由此参与了大鼠HF形成［16］。
4 MAPK通路与肝纤维化
MAPK信号传导通路是经典的有丝分裂通路， 是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。 近期的研究表明， MAPK信号通路与人体多种脏器纤维化的发生，发展密切相关［17-19］。 MAPK信号通路可以通过对肝星状细胞活化、增殖、凋亡的调控参与肝纤维化的形成。炎症反应、氧化应激、细胞因子等不同的刺激因素作用于肝星状细胞的相关受体激活了MAPK信号通路中的ERK、JNK两大信号途径，现研究表明它们对HSC的激活是正性调节，但至肝纤维化逆转录过程中，H-ras、A-raf．MAPKK2、ERK1，表达水平明显升高［20］。
5 展 望
肝纤维化是继发于肝脏炎症或损伤后修复过程中的炎症反应，ECM在肝内过量沉积，最终导致肝硬化。肝纤维化的形成机制非常复杂，确切机制尚不清楚。MAPK信号通路是肝纤维化形成的重要通路之一，MAPK信号通路与肝纤维化的发生有着密切的关系， MAPK信号通路中的ERK、JNK、P38MAPK三大信号途径与HSC之间的相互作用关系至今还不明确。ERK、JNK通路倾向是对肝星状细胞的活化和增值为正向调节，加剧了肝纤维化的形成。P38MAPK信号对肝星状细胞的调节还不明确有待进一步证实。随着对MAPK信号通路理解的不断深入， 其在肝纤维化发生的分子机制中的作用会越来越多地引起人们的关注。
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纤维化范文第5篇
【关键词】二氢杨梅素；肝纤维化；谷丙转氨酶；谷草转氨酶；透明质酸；层粘连蛋白；Ⅲ型前胶原；Ⅳ型胶原
【中图分类号】R657.3+1【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2009)08-0006-02
Effects of Dihydromyricetin on the content of ALT, AST, HA, LN, PC-Ⅲ, CⅣ in serums
on hepatic fibrosis in rats
KUANG Manyuan, JIA Lei, LUO Mingying
（Department of Anatomy Xiangnan Medical College, Chenzhou, 423000, China）
【Abstract】 Objective: To observe the effects of dihydromyricetin on the content of ALT, AST, HA, LN, PC-Ⅲ, CⅣ in serums on hepatic fibrosis in rats induced by carbon tetrachloride(CCL4). Methods: Eighty four male SD rats were randomly divided into six groups: normal group, model group, Fufangbiejiaruanganpian group positive, lower, middle and high dosage of dihydromyricetin treatment groups. The hepatic fibrosis rat model was developed by subcutaneous injection of 40%CCL4 for 13 weeks. At the same time of modeling, rats were treated with dihydromyricetin at 25mg/100g, 50mg/100g or 100mg/100g.Then the content of ALT, AST, HA, LN, PC-Ⅲ, CⅣ were detected in liver serums. Results: Compared with control group, the content of ALT, AST, HA, LN, PC-Ⅲ, CⅣ in serums of rats of model group all raised markedly(P
【Keywords】Dihydromyricetin; Hepatic fibrosis; alanine aminotransferase; aspartate aminotransferase; hyaluronic acid; laminin; recollege Ⅲ; collagen type Ⅳ
藤茶系葡萄科蛇葡萄植物显齿蛇葡萄（Ampelopsis grossedentala）的茎叶，具有消炎止咳、清热解毒、消脂、抗高血压等作用[1]，是一种集营养、保健和药理为一体的极有开发价值的药食两用植物[2]。化学研究表明，藤茶黄酮类有效成分含量高达30%以上[3]，二氢杨梅素作为黄酮类成分中的重要一员，大量存在于显齿蛇葡萄中，在幼嫩茎叶中含量达27%～28%，最高部位可达40%以上[4]。在前期研究中，我们针对藤茶的有效成分总黄酮进行了实验研究，发现藤茶总黄酮对大鼠肝纤维化有较好的防治作用[5,6]。本研究观察了藤茶提取物二氢杨梅素对实验性肝纤维化大鼠肝功能及肝纤维化指标的影响。
1材料与方法
1.1实验动物SD雄性大鼠84只，体重180-220g，由南华大学医学院实验动物学部提供。
1.2药品与试剂二氢杨梅素，白色结晶，由湖南中医药大学药学院中药化学教研室提供；复方鳖甲软肝片由内蒙古福瑞中蒙药科技股份有限公司生产；CCL4分析纯购自天津市北宏试剂厂；ALT、AST测定试剂盒购自宁波慈城生物试剂有限公司；HA、LN、PC-Ⅲ、CⅣ放射免疫试剂盒购自北京北方生物技术研究所。
1.3动物分组及处理84只雄性SD大鼠随机分为6组：正常对照组（A组）、模型组（B组）、复方鳖甲阳性对照组（C组）和二氢杨梅素低、中、高剂量组（D、E、F组），每组14只。正常对照组正常喂养，仅每日与模型组予以同体积的生理盐水灌胃。模型组、复方鳖甲组和二氢杨梅素各剂量组予以40％CCL4橄榄油（将CCL4与橄榄油按体积4：6配成40%油剂），首剂0.5ml/100g，以后0.3ml/100g，每周2次皮下注射，共13周。造模的同时，二氢杨梅素低、中、高剂量组分别予以二氢杨梅素25mg/100g、50mg/100g、100mg/100g体重灌胃干预，每次灌胃前将二氢杨梅素以生理盐水分别配制成25mg/ml、50mg/ml、100mg/ml浓度的混悬液，每日1次，共13周。复方鳖甲阳性对照组将复方鳖甲软肝片原药研磨成粉末，按100mg/ml的浓度与生理盐水配成混悬液，每次按体重100mg/100g灌胃，每日1次，共13周。
1.4检测指标造模13周后大鼠处死前禁食12小时，称重后经腹腔注射10%水合氯醛溶液麻醉并固定，体外心脏采血6ml，分离血清于-20℃冰箱保存。全自动生化分析仪检测血清ALT、AST；放射免疫法测定血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ。
1.5统计学方法实验数据采用SPSS13.0软件处理，以均数±标准差（±s）表示，采用单因素方差分析，组间比较采用LSD-t检验，以P
2结果
2.1各组大鼠一般情况正常组大鼠一般状态良好，毛发整齐有光泽，活动如常，饮食正常，体重增长正常；模型组大鼠随着时间的延长，CCL4注射量的增加，活动逐渐减少，变得好斗易怒，毛发蓬乱脱落且光泽暗淡，精神萎靡，摄食减少，体重增长缓慢；复方鳖甲治疗对照组大鼠精神、活动、毛色、饮食体重等都较模型组好；而二氢杨梅素干预组随着给药天数的增加，模型组的大鼠症状也逐渐得到改善，其中高剂量组的改变尤为明显，情况接近于复方鳖甲治疗组。至实验结束时，模型组、复方鳖甲组及二氢杨梅素低、中、高剂量治疗组大鼠分别死亡5、2、3、4、2只，正常组大鼠无死亡。
2.2各组大鼠血清ALT和AST的检测结果见表1。
2.3各组大鼠血清HA、LN、PC-Ⅲ、CⅣ的检测结果表2。
3讨论
血清学的检测是反映肝纤维化程度的重要指标。常用的血清肝纤维化指标有HA、LN、IPC-III、ⅣC等。HA主要由肝脏内皮细胞摄取分解，慢性肝病时，HA随着肝纤维化的加重或好转而升降，血窦内皮细胞功能低下时HA升高更为明显。研究认为，HA可以反映肝脏的损伤程度和肝纤维化的发展变化，是诊断慢性病毒性肝炎及酒精性肝病临床实用价值最高的一个指标。LN属非胶原蛋白类，是基底膜的主要成分，慢性肝病时，肝脏内皮细胞和星状细胞合成LN增加，且血清中LN随肝纤维化程度的加重而升高。PC-III为反映肝脏纤维增生的指标，它与肝纤维程度呈正相关。肝纤维化时，肝内主要为前胶原蛋白合成和沉积增加，血清PCPC-III能可靠地反映肝纤维化的活动程度，同时与肝脏炎症、坏死有关，其水平随肝纤维化程度的加重而升高。ⅣC是基底膜骨架的主要胶原成分，在肝脏内合成和代谢，在慢性肝纤维化的发展过程中，肝组织ⅣC过量合成，出现毛细血管化，使血液中的ⅣC含量异常增多，与肝纤维化程度密切相关。但上述肝纤维化指标为非肝脏特异性，它们只是反映胶原的代谢情况，并不能反映胶原沉积的多少，且受到肝外组织炎症、肝窦内皮功能、胆道排泌功能等的影响。联合多种指标进行检测，有望提高肝纤维化诊断的准确性。本实验联合测定血清ALT、AST、HA、LN、PC-III、ⅣC等指标，能较好地反映肝组织损伤、修复、肝纤化程度。我们的实验表明，二氢杨梅素各剂量组的ALT、AST水平较模型组有明显下降，能较好地改善肝功能，说明二氢杨梅素有显著的保肝护肝作用；同时二氢杨梅素能明显降低肝纤维化时升高的HA、LN、PC-III、ⅣC，提示二氢杨梅素有较好的治疗肝纤维化作用，且随着剂量的增加，该作用得到加强，在一定范围内具有剂量相关性。
参考文献
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纤维化范文第6篇
1 概述
我国的慢性肝病主要是慢性乙型肝炎及其导致的肝硬化，具有进展渐变性、病变可逆性、最终难治性等特点。目前西药无特效的抗病毒药，近年来中医药针对肝纤维化的研究方兴未艾，中医抗肝纤维化是我国的特色和优势，通过中医辨证施治为指导，利用中药复方多成分、多环节、多层次、多靶点的药理学干预，已显示出明显的优势。笔者试从以下几点阐述。
2 病因病机
中医尚无肝纤维化概念，对肝纤维化的病机的认识起始于活血化瘀研究，肝硬化属中医“癥积”范畴，故肝纤维化与中医的“癥积”有一定的类同之处。在其形成的机制上，乙、丙、丁型肝炎作为湿热邪毒引起肝病，肝藏血，主疏泄，体阴而用阳，湿热毒邪蕴结于肝，留连不去，致肝失条达之性，肝郁气滞，由气滞而致血瘀，经络阻塞，血不养肝，形成肝纤维化，正如清代医家叶天士所说：“初病湿热在经，久则瘀热入络”，“其初在经在气，其久入络入血”(《临证指南医案》)。《医宗必读》亦云：“积之所成，正气不足而后邪气居之”。王玉润认为肝硬化的病机本质是“肝络阻塞、血瘀气滞”，姜春华认为肝硬化“瘀血郁肝是病原，气虚脾弱是病体”，关幼波认为气虚血滞是早期肝硬化之本，湿热毒邪稽留血分是标。由于脾胃居于中焦，为气机升降的枢纽。肝本为病，易于横侮脾土，脾失健运，水湿停聚则生痰浊，二者相互促进，相互胶结，形成痰瘀互结。肝肾同居下焦，乙癸同源，肝病及肾，日久肝肾阴津亏虚，肝肾同病。由此可见，肝纤维化的病机是以血瘀以主，可兼湿热、气滞、脾虚、肾虚等证;病位在肝，与脾、肾关系密切。笔者根据读书心得和临床体会，认为肝纤维化可分三个阶段，早期湿热内蕴，稽留血分;中期，由于乙肝反复发作，体内细胞免疫下降，体液免疫亢进而紊乱，符合中医“毒邪未尽，风邪扰动”的理论特点;后期为气阴两虚，痰瘀胶固。因此，在治疗上，应根据中医证候的演变，在其不同病期中运用中医辨证论治，方证对应，无疑对抗肝纤维化治疗有科学意义。
3 治疗大法
3.1 病因治疗 中医历来重视未病先防，早在《内经》中就提出了“治未病”的预防思想。《素问·四气调神大论》说：“圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱……夫病已成而后药之，乱已成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚乎?”慢性肝病在肝纤维化未形成时，即着眼于原发病的有效病因治疗，从而阻止或延缓肝纤维化的发生和发展。如血吸虫病的杀虫治疗，酒精性肝病的戒酒，自身免疫性肝病的糖皮质激素、硫唑嘌呤等治疗，肝豆状核变性的D-青霉胺驱铜治疗，血色病去铁治疗等。病毒性肝炎的有效抗病毒治疗。据报道，慢性丙型肝炎肝纤维化用干扰素(IFN-a)和利巴韦林抗病毒治疗后，出现持续性应答的患者肝纤维化明显好转，而未出现持续性应答的患者肝纤维化也有一定的改善。
3.2 清除湿热疫毒 中医认为，本病多由情志怫郁不解，或嗜酒、肥甘厚味，害脾损胃，以致脾胃运化功能失常，湿浊内生，郁而化热，加上外感湿热疫毒乘虚而入，直趋中道，借经络传导之机，侵犯于肝，致肝气郁结，气机不畅，气闭血滞，肝之体用俱损而成。周仲英认为，湿热是各型病毒性肝炎的始动因素和发病基础，并贯穿疾病的全过程。湿热疫毒侵入机体后[1]，若正盛邪轻，则易于驱邪外出，临床可无明显症状，成为一过性感染或亚临床感染;若正邪俱盛，相互交争炽盛，临床可出现急性肝炎或重型肝炎，肝胆失疏，胆汁外溢不循常道，黄疸之症发生;若湿热阻于气分或肝热未使胆汁外泄，尚能循其道而行，则发为无黄疸型肝炎。总之，从中医学观点看，湿热疫毒之邪蕴结血分是慢性乙肝病因病机极为重要的部分，清除湿热疫毒这一病原，对于早期预防肝纤维化的形成具有重要意义。多样本的临床与实验已证实，清热利湿解毒药物具有较好的抗炎护肝作用，能减轻肝实质炎症，修复被破坏的肝细胞，部分药物还具有较好的抗病毒和调控免疫作用，人们早已认识到某些清热利湿解毒药如茵陈、黄芩、山豆根、大青叶、败酱草、连翘、白花蛇舌草、重楼、虎杖等具有抗病毒和消除炎症作用，如茵陈蒿汤是经典的清热利湿方剂，原方用治湿热阳黄，对肝脏疾病具有一定的特异性。其作用机制是抗炎症、抑制γ-IFN过度作用的病理变化，利胆、抑制肝细胞凋亡，同时又可作用于纤维增生因子，抑制肝纤维化，对胆管阻塞以及二甲基亚硝胺所致的大鼠肝纤维化有显著的干预治疗作用。主要有效成分为茵陈原色酮、毛蒿素、茵陈烯、6，7-二甲基香豆素、都桷子素、大黄酸及大黄素等，都桷子素可显著抑制活化的肝星状细胞的DNA合成;6，7-二甲基香豆素通过激活核受体组成雄烷受体(CAR)而加快胆红素的消除。于世瀛等[2]采用猪血清方法复制大鼠肝纤维化模型，应用清热利湿方药进行防治，显示该方药有预防和治疗肝纤维化的作用，优于秋水仙碱[2]，这些都说明清热利湿解毒药具有保护肝细胞、减轻肝细胞变性坏死、间接抑制肝纤维化形成的作用。
3.3 扶正化瘀 活血化瘀、扶正纠偏为治疗肝纤维化的基本大法。中医药工作者在长期的防治肝病的实践中积累了大量的理论和处方用药经验，为当今中药抗肝纤维化的组方和方药筛选提供了线索和捷径。如20世纪70年代王玉润用“桃红饮”(桃仁、红花、川芎、当归尾、威灵仙)化裁治疗血吸虫病肝纤维化，结果有良好改善肝功能与微循环作用，并且进一步发现其中的桃仁及其提取物对血吸虫肝纤维化患者及实验动物均有较好作用。其后刘平[3]等发现，虽然活血化瘀对肝纤维化有一定的特异性，但患者常见的“疲乏”等症状无明显改善，通过配合补益药物，如“虫草菌丝+桃仁提取物”、扶正化瘀方(虫草菌丝、丹参、桃仁、松黄等)，疗效得以进一步提高。迄今，有关肝纤维化的立法组方主要集中活血化瘀和扶正(益气养血和补益肝肾)两大类的结合。如扶正化瘀胶囊(丹参、虫草菌丝、桃仁、七叶胆、五叶子、松花粉等)，强肝软坚汤(黄芪、白术、茯苓、生地、当归、白芍、丹参、郁金、丹皮、栀子、鳖甲、茵陈等)，复方861合剂(黄芪、丹参、鸡血藤等10味)，复方鳖甲软肝片(鳖甲、赤芍、三七、冬虫夏草等11味)，柔肝冲剂(黄芪、丹参、郁金等)，丹芍化纤胶囊(汉防己碱、丹参、赤芍、黄芪、银杏叶等)，以及实验证实有效的古典方药如：大黄虫丸、鳖甲煎丸、血府逐瘀汤[4]、补阳还五汤[5]、乌鸡白凤丸等。对实验性肝纤维化有抗肝纤维化作用的中药单味药和有效成分大致有：丹参及丹酚酸B、虫草多糖、当归、黄芪、姜黄、柴胡、田三七及三七总苷、粉防己碱、桃仁提取物、川芎嗪、牛磺酸、大黄素、黄颜木素、螺旋藻、氧化苦参碱、齐墩果酸、灯盏细辛黄酮、葫芦素B、甘草甜素和甘草酸及甘草次酸、苍术酮、绞股蓝总皂苷、钱草总生物碱等[6]。
中医抗肝纤维化的作用机制可包括为：保护肝脏功能、抑制炎症反应、调节免疫反应、促进肝细胞再生、抑制胶原合成和促进胶原分解等多个环节。中医抗肝纤维化的研究仍将不断深入。
参考文献
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4 张晓平，陈建明，强世平.血府逐瘀汤抗血吸虫致小鼠肝纤维化的实验研究.中医杂志，2003，44(4)：299.
纤维化范文第7篇
特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤维化为特征的疾病，发病率约为5/10万，近年来有增高趋势。统计资料显示其5年生存率低于50%，现有的治疗手段并没有使患者的生存率有所改善。因此对现有治疗方法进行回顾与总结，积极探索新的治疗途径已成为IPF治疗亟待解决的问题。
1 治疗现状
目前IPF的治疗仍以糖皮质激素和免疫抑制剂药物为主。激素能够抑制炎症及免疫过程，对肺泡炎为主要的病变的IPF患者可能有效，但在广泛间质纤维化期则失去作用。进一步研究激素治疗IPF的机制，发现其可减少肺泡巨噬细胞的数量并抑制其分泌白介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和转化生长因子β（TGF-β）等细胞因子，还可下调大鼠肺成纤维细胞TGF-β1mRNA的表达并抑制其活性[1]。但是，临床资料显示仅少于30%的患者激素治疗有效[2]，加之长期应用激素和/或免疫抑制剂存在的明显副作用，所以对IPF患者是否用激素作为常规治疗尚存有争议。有人主张应对所有患者进行激素或辅以免疫抑制治疗，这样至少对一部分患者可达到延缓肺纤维化进展的目的。而有些学者则建议对IPF患者，尤其是老年患者，不宜常规用激素治疗。Izumi等[3]日本222名IPF患者进行了10年随访，发现未经治疗的患者组的生存质量及其限与激素治疗的患者组相比并无明显差异。到目前为止，只有两项前瞻的、随机的临床研究用于评价激素和/或免疫抑制剂长期治疗IPF患者的疗效，虽然联合使用强的松与硫唑嘌呤对患者的生存期及临床症状有一定的改善[4]，但联合使用强的松与环磷酰胺却没有观察到同样的结果[5]。专家们在分析了现有的临床资料后达成以下共识：①现有的治疗措施对IPF患者肺功能及生存期的改善作用有限或无作用。②当今用于治疗IPF的药物大多存在有严重的副作用。③目前对IPF尚无有效的治疗方法[6]。因此，IPF的治疗仍然是临床医师面临的一个严峻的课题。
2 治疗进展
治疗上的突破总是伴随着发病机制的阐明。近年来对IPF的发病机制研究有了较大的进展。目前认为，由肺常驻细胞及浸润的炎性细胞释放的多肽介质或细胞因子刺激肺成纤维细胞增殖，胶原等细胞外基质（ECM）合成增多，ECM在肺内过多的沉积导致肺泡壁及间质发生纤维化。因此，抗细胞因子生物学作用的细胞因子拮抗剂及阻止肺成纤维细胞增殖及过度分泌胶原的抗纤维化药物在理论上可干预肺纤维化的形成和发展，成为当今研究肺纤维化治疗的两大热点。
2.1 细胞因子拮抗剂 多种细胞因子参与肺纤维化的形成，主要有TNF-α、TNF-β、血小板源生长因子（PDGF），胰岛素样生长因子（IGF-1）、IL-1和IL-8等，这些细胞因子形成一个复杂而多变的网络，促使肺纤维化的形成。我们在体外观察到的细胞因子的功能并不完全等同于它们在体内所发挥的生物学作用，不同的靶细胞表型对细胞因子的反应也不尽相同。因此，为指导用于临床的细胞因子拮抗剂的研究与开发。Coker等[7]提出一个筛选关键性致纤维化细胞因子的标准：①该细胞因子应能刺激成纤维细胞增殖或产生胶原；②该细胞因子在纤维化患者的肺内基因表达和蛋白产量均增高；③该细胞因子抑制剂能减轻肺纤维化动物模型的纤维化程度。目前，完全符合以上3个条件的细胞因子只有TNF-α和TNF-β，它们的拮抗剂可以是其相应的抗体、受体抗体和可溶性受体等制剂。
国外已将TNF-α单克隆抗体试用于临床治疗，对脓毒性休克[8]、急性移植物抗宿主病[9]及类风湿性关节炎[10]等疾病有一定疗效。由于目前使用的抗TNF单抗大都是鼠源性的、重复使用后已有个别患者出现了轻微的人抗鼠抗体应答（HAMA），现在已有人通过应用手术切下的人的淋巴结或分离的人淋巴细胞建立人的抗体库，为得到人源性的TNF抗体提供了条件。另外，有关TNF受体抗体及其可溶性受体也正在研究之中。
;TGF-β是迄今发现的细胞外基质沉积最强的促进剂。除了刺激成纤维细胞增殖及分泌胶原外，它还能抑制胶原的降解，用TGF-β抗体治疗博莱毒素致肺纤维化大鼠也显示出较好的疗效[11]。目前已有TGF-β1受体拮抗剂，其抗纤维化作用还有待进一步的研究。甘露糖-6-磷酸盐可与TGF-β竞争性地结合甘露糖-6-磷酸盐受体，防止TGF-β的激活，该药目前已进入临床试验阶段，以评价其在减轻皮肤创伤瘢痕形成中的疗效。
其它细胞因子如PDGF和IGF等，在肺纤维化实验动物模型的肺组织内也有不同程度的增高，而且表现出一定的促成纤维细胞增殖和分泌胶原的作用，但这些研究都尚处于体外实验水平，不完全符合Coker等指出的3个条件。随着对细胞因子研究的不断深入，必将会有更多的细胞因子拮抗剂加入到治疗肺纤维化的行列中来。
2.2 抗纤维化制剂 虽然已明确一些炎症介质参与了肺泡炎及纤维化的形成。但是，作为最有效的抗炎药-糖皮质激素似乎并没有能阻止肺泡炎向肺纤维化的发展，其治疗失败的原因可能为IPF患者在确诊时，肺内病变大多已处于纤维化期，而非活动性的肺泡炎期。这为临床使用抗纤维化药物治疗IPF提供了理论依据。秋水仙碱被认为是抗纤维化的有效药物之一，其治疗机制主要有：①可使多种酶的改变恢复正常水平，使胶原合成趋势于正常，胶原Ⅰ和胶原Ⅲ的比例也接近正常[12]。②抑制纤维化连接蛋白及肺泡巨噬细胞源生长因子的释放[13]。③一定的抗炎作用。Peters等[14]总结了23例IPF患者应用秋水仙碱治疗的结果，22%患者临床表现和肺功能有了改善，39%的患者病情稳定无发展。值得注意的是这23例患者中有18例是用过激素治疗仍进行性恶化者，所以疗效还是令人满意的。Willam等[15]单用秋水仙碱治疗22例UIP（寻常型间质性肺炎）患者，并与单用强的松治疗病情相似的22例UIP患者进行了回顾性比较，结果发现两药的疗效无明显差异。但是患者对长期服用秋水仙碱表现出良好的耐受性，除轻度腹泻外，几乎没有其它副作用。鉴于以上研究的病例数较少，对秋水仙碱治疗肺纤维化的效果尚需进一步的临床观察。
γ-干扰素（INF-γ）是一种具有抗纤维化作用的细胞因子。它能抑制肺成纤维细胞增殖和合成胶原，可明显抑制博莱毒素致肺纤维化大鼠的肺纤维化进展[16]。其它对肺纤维化动物模型治疗有效的药物还有牛磺酸、烟酸、羟脯氨酸类似物和青毒胺等，所有这些药物都有待进行前瞻性的、随机的、长期随访的临床实验研究，以确定它们的临床应用价值。
3 治疗展望
细胞因子拮抗剂及抗纤维化药物的出现，使我们在沿袭多年的传统的激素和免疫抑制剂治疗IPF的基础上有了更多的选择余地。虽然还有许多问题亟待解决，如抗体的人源化，药物的副作用等，但毕竟我们在最终征服IPF的道路上有了一个良好的开端。以后应从以下几方面加强对IPF治疗的研究：①探讨多个细胞因子共有的细胞内信号传导途径并加以阻断。②进一步研究抗纤维化药物的作用机制，纯化其有效成分，减少副作用。③联合使用有效的细胞因子拮抗剂及抗纤维化药物的疗效观察。相信随着分子生物学的发展和对IPF发病机制研究的不断深入，IPF的治疗将会取得突破性的进展。
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纤维化范文第8篇
【关键词】中医药；抗肾纤维化；现状；展望
【文章编号】1004-7484（2014）06-3961-02
各种肾脏疾病发展至终末期肾病（ESRD）时表现为肾间质纤维化，拮抗肾纤维化成为临床上研究的热点[1]。在西医的研究中，主要对肾间质纤维化分子学发病机制进行研究，主要表现为促肾间质纤维化分子以及抗肾间质纤维化分子的互相制约以及互相平衡[2]。中医的研究主要是体现其整体的特点，中医药学者对此进行了大量的实验研究，并取得了较好的临床疗效，主要包括单味中药、有效成分的提取物以及重要复方制剂的实验研究，现报道如下：
1 中医对肾间质纤维化的认识
在中医古籍中并没有慢性肾衰竭肾纤维化的记载，但根据其临床特征可归属于中医学的“水肿”、“虚劳”、“腰痛”、“尿浊”等病证范畴。中医学认为“久病入络”“久病多瘀”。瘀既是病理产物，又是致病因素。慢性肾病过程中普遍存在高凝状态，可将其辨证归属于中医血瘀范畴，研究认为活血化瘀法是治疗肾纤维化的一种重要方法[3]。浊瘀贯穿慢性肾衰竭的始终，为临床研究浊瘀阻滞型慢性肾衰竭打下了理论基础。
2 中医药治疗肾间质纤维化的实验研究
2.1 单味中药及其有效成分提取物的实验研究
单味中药及其有效成分在治疗肾间质纤维化的研究中大多是具有“活血化瘀”的中药，例如黄芪、丹参、大黄、冬虫夏草、红景天、川芎嗪、雷公藤多苷、褐藻、地耳草、决明子、镰形棘豆、人参、银杏、温莪术、菟丝子、泽泻、羊藿等。
2.1.1丹参 向清[4]等研究结果显示，丹参能够明显的减轻小鼠肾小管间质的病理状态，并且TGF-β1、TSP-1免疫表达明显减少，而VEGE明显升高。其作用机制可能为通过改善VEGF的表达，抑制TGF-β1、TSP-1的表达进而干预了肾间质纤维的形成。
2.1.2 大黄 魏建波[5]等研究结果显示，大黄素能明显降低大鼠血清HA、C-I和PⅢP水平，说明大黄素能够抑制细胞外基质合成，利于其降解，减轻肾纤维化作用。大黄酸能够降低糖尿病大鼠肾脏SGK1与CTGF的表达，其作用机制可能为通过其抑制了SGK1介导的细胞内信号传导途径发挥作用，改善肾脏的病理损害，尿蛋白的排泄减少，使早期糖尿病肾病的进展减轻。
2.1.3 冬虫夏草 孙静姝[6]等研究结果显示，给予UUO大鼠口服虫草提取液可有效减轻梗阻肾小管间质损伤及纤维化的改变，同时伴有HO-1mRNA及HO-1蛋白表达的增加，而加用HO-1抑制剂则可明显减弱虫草提取液的抗纤维化效果，其作用机制可能是通过诱导具有抗氧化应激作用的HO-1表达实现的。
2.1.4 红景天 闵亚丽[7]等研究结果显示，红景天治疗组CTGF、PDGF-B蛋白表达较模型组明显减少，肾小管间质损伤指数及α-SMA表达降低，说明红景天具有抗肾间质纤维化的作用，并推断其作用机制可能是通过下调CTGF、PDGF-B来实现。
2.1.5 川芎嗪 李健芝[8]等研究结果显示，川芎嗪组MMP-9、TIMP-1表达明显减低且分布面积减少，与ARB组之间无显著差异，提示川芎嗪与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的治疗效果一致，可以通过恢复MMP/TIMP间的网络平衡来减少细胞外基质中胶原蛋白的合成，增加其降解，从而达到减轻或抑制肾小管间质纤维化进程的目的。
2.1.6 褐藻 商滨[9]等研究结果显示，FPS可明显抑制体外培养的HRIF增殖，而且可以明显减少FN、LN两种糖蛋白的分泌，提示FPS可能明显抑制肾间质中细胞外基质的堆积，延缓肾间质纤维化的进展，这可能是FPS抗肾间质纤维化、防治慢性肾衰竭的重要机制之一。
2.1.7 桃仁 李均[10]研究结果显示，桃仁可以降低UUO大鼠尿NAG，但对肾功能则没有影响，而CTGF与对照组相比，明显降低，可能通过下调CTCF的表达，保护肾小管细胞，减缓肾间质纤维化。
2.1.8 当归 孟立强[11]等研究结果显示，黄芪当归合剂从d7开始明显下调A-SMA和FN表达， 此作用持续存在至d10，提示黄芪当归合计在梗阻性病变的进展过程中可能通过抑制EMT或肾间质成纤维细胞活化减少了MyoF数量，从而减轻了肾间质纤维化
2.2 中药复方制剂治疗肾间质纤维化的实验研究
中药复方制剂在抗肾纤维化方面也有一定的报道，包括补骨化瘀汤、真武汤、解毒复肾逐淤方、六味地黄汤、健脾清化方、蛭龙胶囊、扶正化瘀方、桂枝茯苓胶囊、黄葵胶囊、降浊颗粒、尿毒灵颗粒、肾通丸等
2.2.1 补骨化瘀汤 宋朝功[12]等研究结果显示，补肾化瘀汤能降低肾脏α-SMA表达而发挥其抗肾间质纤维化的作用，具有潜在的延缓慢性肾功能衰竭进展的作用。表明补肾益气的中药能够有效的改善肾纤维化。
2.2.2 真武汤 李莎莎[13]等研究结果显示，真武汤可有效提高UUO大鼠体内的T-SOD活力，增强肾脏组织细胞的抗氧化能力，对造模导致的细胞损伤具有一定的保护及修复作用，从而缓解输尿管结扎导致的肾纤维化进程。
2.2.3 解毒复肾逐淤方 王立勉[14]等研究结果显示，干预组可明显降低CTGF
表达，说明CTGF表达受抑是解毒复肾逐淤方抑制TGF-β1诱导的上皮细胞致纤维化的途径之一，且可能是其阻断TGF-β1诱导的转分化的作用靶点。
2.2.4 六味地黄汤 唐群[15]等研究结果显示，六味地黄汤组HIF-1α、CTGF蛋白表达水平均明显降低，提示六味地黄汤延缓肾间质纤维化的作用机制可能是通过改善缺氧从而抑制HIF-1α的表达，进而下调CTGF的蛋白水平，从而减轻肾间质纤维化。
2.2.5 健脾清化方 陈[16]等研究结果显示，健脾清化方能不同程度地降低肾纤维化大鼠肾组织的Ⅳ型胶原的表达水平，24h尿蛋白也同时降低，提示健脾清化方可能通过降低尿蛋白而减轻肾脏固有细胞的损伤，从而下调相关细胞因子的过度表达，减少Ⅳ型胶原合成，抑制细胞外基质的积聚和肾小球系膜增殖，发挥抗肾纤维化和保护残存肾功能的效用。
2.2.6 蛭龙胶囊 徐家[17]等研究结果显示，蛭龙胶囊能明显降低DN大鼠血清SCr、BUN、HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C水平，减轻DN大鼠的肾间质纤维化，疗效与坎地沙坦相当。
2.2.7 抗纤灵颗粒 王怡[18]等研究结果显示，抗纤灵颗粒剂在改善肾功能同时有显著降低了血浆LN、PC-Ⅲ、C-IV，提高了血浆FN，并减轻了肾组织中系膜外基质的增生和肾小球的硬化，进而改善血浆纤维化指标、减轻肾组织纤维化。
2.3 中医药治疗肾纤维化的临床研究
无论是中药单味药及其有效成分实验研究还是复方的实验研究都为中药治疗肾纤维化的临床研究提供了理论依据。中医认为：慢性肾脏疾病病程迁延，久病入络，故均存在不同程度的瘀血阻络证。用扶正化瘀法提高活血化瘀能力是治疗慢性肾病、防止肾硬化的重要治则。补肾药具有减少T细胞凋亡，增强细胞免疫，维持免疫稳态的功能。活血化瘀法能够改善微循环已成共识。通过改善微循环可改善局部血流量，改变血液动力学紊乱的状况，抑制胶原表达，同时也可避免或减轻凝血机制被激活；并可加强肾小球免疫复合物清除，促进基底膜电荷屏障的恢复。活血药对体液免疫功能有一定调节作用，对不同类型的炎症浸润均有明显疗效，可促进肾脏病理损害的修复和纤维蛋白的吸收。总之，中医在抗肾纤维化中主要从以下方面论治：①扶正固本。通过运用补肾中药可调节机体自身免疫系统，抵抗外邪入侵。②补肾固封藏。可减少尿蛋白，从而减轻肾纤维化的进程。③活血化瘀，活血通络，降低血压，均可改善肾脏的血液动力学，避免凝血机制被激活。
3 展望
近年来，随着分子生物学研究的不断深入，对肾纤维化的产生机制有了更深一层次的认识。针对抗肾纤维化的单味中药研究尤其是对褐藻、川芎嗪等少数中药及其提取物的研究较为深入，而针对抗肾纤维化复方研究相对较浅，且多数尚处于动物模型的阶段。对抗肾纤维化产生的三个主要阶段：肾间质纤维化、体液因子尤其是TGF_B1、肾纤维细胞增殖、各型胶原表达及影响细胞外基质（ECM）代谢等方面研究取得一定进展。应该引起我们注意的是，对中药复方的研究尚缺乏系统性，比如，在治疗过程中的药物配伍、剂量、治疗的时间窗问题等等，应在今后研究中引起注意。另一方面动物的机体代谢在许多方面还是与人类有很大差异的，尽管特定动物模型可以模拟某一器官的特定病变，但从中药治疗学角度仍不能完全代表人类疾病全身变化的实际情况，因而使复方中药在抗肾纤维化机制研究中受到一定限制，难以体现中医辨证施治的精髓。
同时我们也应看到，肾纤维化的产生是多种因素多种致病原作用的结果，中医药在治疗肾纤维化的研究仍较零散，得出的结论往往只是个人观点，并没有大规模的病例研究。在此同时由于实验条件的限制以及缺乏大样本多中心循证医学的研究，也存在着诸如低水平的重复研究、研究不够深入的现象，在一定程度上限制了中医药在抗肾纤维化方面的发展。今后若能在中医理论的指导下借助现代医学的研究成果，深入系统研究中医药防治纤维化的作用机制和作用环节，并研制出适合临床长期使用的新剂型新复方，充分发挥中医药的优势，可能会取得突破性进展。如果将已经通过临床证明在抗肾纤维化方面疗效显著的中药复方，采用血清药理学方法，用含药血清进行体外药效学研究，不仅可以从新的视角阐明中药复方制剂多靶点药理作用的本质，而且还将有助于开发出具有抗肾脏纤维化的新型药物。
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