制药纯水制备和分配工艺优化措施

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摘要：介绍了制药纯水制备和分配的典型工艺流程。针对制药行业的特点和要求，提出一些工艺优化措施，为实现更好的微生物控制、提高系统的整体回收率和优化纯水分配控制提供思路和参考。

关键词：制药纯水；微生物控制；回收率；纯水分配

制药纯水是制药生产过程中的重要资源，常被用于灭菌清洗、生产原料、分离纯化等环节。制药纯水是将原水通过一系列的分离纯化工艺制备而得。生产出来的纯水必须符合一定的水质质量标准才能被称为制药纯水，例如电导率、TOC（totalorganiccarbon，总有机碳）、微生物限度等。《中国药典》《美国药典》和《欧洲药典》等国家行业规范和一些企业的质量标准都对制药纯水的水质有详细的要求和说明[1]。制药纯水系统，除了必须要满足最终的质量标准外，良好的工艺设计对稳定纯水水质、节约生产成本和降低系统风险等至关重要，是药企实现CGMP（CurrentGoodManufacturePractices，动态药品生产管理规范）的良好途径。本文首先系统性地介绍制药纯水的制备和分配的基本工艺流程和功能，然后，针对制药行业的特点和要求，对微生物控制、系统回收率的提高，以及纯水分配控制环节提出一些工艺优化措施。

1项目背景

本文涉及的工程项目为某跨国顶级制药公司新增液体生产线。纯化水是液体口服药剂的直接生产原料，因此其制备和分配系统具有用水量大和水质（包含微生物）控制严格的特点。此外，为符合公司可持续发展的策略，该制药公司在优化工艺和节能减耗上提出了较高的要求。

2基本工艺流程

制药纯水系统包含制备单元，存储和分配单元两部分组成。制备单元通过一系列的处理步序（通常包括过滤、软化、去离子、灭菌等）制备得纯水。生产出来的纯水进入到纯水储罐，再通过泵和处理单元（如换热器、灭菌器等）分配到使用点。系统的基本工艺如图1所示。1）原水箱。制药纯水的原水至少应为饮用水，《中国药典》规定其质量必须符合《GB5749—2006生活饮用水卫生标准》。城市自来水经水位控制的气动阀，流入原水箱。原水箱的容积需综合考虑系统的产量、反洗耗水、空间限制、储存时间等因素。容积太大会造成成本上升、空间的浪费，以及微生物的滋生风险；容积太小会引起系统由于缺水而停机。2）原水经水泵增压后进入预处理单元（pre-treatmentstage）。典型的预处理单元包含多介质过滤器，活性炭过滤器和软化器。多介质过滤器使用石英砂、细砂、无烟煤为介质，主要用于去除大于10μm的固体悬浮颗粒。过滤器通常会加一些絮凝剂以加强过滤的效果。反渗透膜进水要求过滤水SDI（SludgeDensityIndication，污泥密度指数）值小于5。活性炭过滤器采用椰壳活性炭为填料，主要用于去除水体中溶解的有机物（TOC）和残留的游离氯。软化器利用阳离子交换树脂对钙、镁离子的捕捉和置换的作用，去除原水的硬度，以减少反渗透膜结垢的风险。3）纯水制备单元（PWmake-upstage）。基本的处理步序包含中间水箱（软化水箱）、高压泵、反渗透膜管、电去离子器和紫外灭菌器。其中，反渗透膜是核心单元，利用半渗透膜的分离水分子的特性和反渗透压差，来过滤水中的杂质（溶解性离子、有机物、细菌等）。反渗透膜的产水通过电去离子器和紫外灭菌器来进一步控制纯水的电导率和细菌数。4）纯水分配单元。纯水制备单元生产出合格的纯水后进入到纯水箱。纯水箱用于存储纯水，以及缓冲使用点的用水需求。纯水再通过输送泵输送到使用点，用于生产。

3微生物控制

微生物控制是制药纯水系统设计和GMP验证至关重要的环节[3]。以该项目为例，纯水系统最终产水和使用点的微生物主要控制指标如表1所示。良好的微生物控制是消毒工艺、洁净设计、产品质量、安装水平等因素共同作用的结果。传统的质量管理往往只注重纯水和使用点的微生物控制，忽略了前处理和纯水制备中间阶段。但如果后者的微生物不加以管控，对关键的前者会有潜在的超标风险。所以，良好的做法是从最终质量控制变为最终+过程质量控制。也就是说，除了在最终用水点位置设置微生物检测外，推荐在主要的处理单元出口也应该设置检测点。目前常见的消毒方式有：热灭菌、投加臭氧、投加次氯酸钠和紫外照射等。前处理一般采用投加次氯酸钠进行微生物控制。次氯酸钠是自来水常见的消毒方式，具有灭菌效果好、成本低、在水体中存在时间较长，能形成持续的保护。自来水一般出厂控制在大于等于0.3mg/L，在管末梢中含量大于等于0.05mg/L[2]。前处理次氯酸钠一般控制在0.1~0.5mg/L。浓度太低起不到保护效果，浓度太高会影响活性炭和软化树脂的寿命，同时运行成本增高。投加位置有图2的三种。第一种方式在自来水补水口，根据自来水的补水量来投加。优点是能有效地保护水箱和后续处理单元。缺点是，一旦使用点用水少，补水量或补水频率也变少，系统的游离氯就有可能不足。第二种方式在原水泵出口，根据流量或游离氯分析仪来投加。优点是消毒剂持续的投加。但缺点是游离氯会被活性炭吸附，对后续的软化器起不到保护。第三种方式在活性炭出口，根据游离氯分析仪来投加。优点是既保护了软化器，同时含有消毒剂的水通过回流进入原水箱和其他前处理单元。活性炭单元容易滋生细菌，宜采用定期热消毒来控制微生物。纯水制备单元（软化水箱至UV紫外灯）宜采用热消毒。热消毒是利用巴氏灭菌的方式，将水加热至82℃以上，保持一定的时间，以完成消毒过程。纯物理式的灭菌优点是不引入任何外部物质（使用的水为纯水），安全可靠。但在系统设计时要注意最低温度点、死区和温度控制等因素。纯水存储和分配单元也常用热消毒的形式。但缺点是能耗非常高，热保持时间长影响生产。该项目通过和药企的反复论证，采用的臭氧灭菌。臭氧直接通入纯水箱，起到持续保护的作用。臭氧发生器，利用纯水水解制备，没有外来介质污染的风险。保持罐体正常运行时>0.1×10-6，臭氧消毒时>0.2×10-6的臭氧浓度，有效地控制微生物的滋生风险。在进入用水管网前采用紫外灯来消除臭氧。该灭菌方式的优点是可以持续保护水箱、能耗低、高效（管网灭菌时间短）。采用以上组合式消毒方式，该项目在连续14d的验证结果中，所有检测点的微生物都得到有效控制，达到预期的效果。

4系统回收率的提高

由于纯水是药企产品的重要原料，纯水生产成本的降低不仅有助于提高企业的效益，同时也是响应国家节能降耗的有效手段。在该项目中，据国外的设计经验以及药企多年的运营经验，提出以下多种措施来降低系统的用水需求和能耗。1）设置RO浓水收集水箱。RO系统典型的回收率为75%，即生产1tRO渗透液需要排出0.25t的浓水。浓水即RO分离纯水所生产的浓缩废水，特点是TDS（总溶解固体物含量）高，但经过预处理的SS（悬浮颗粒物含量）低，可以用于多介质过滤器和活性炭过滤器的反洗。因此，系统将RO浓水收集至专门的水箱。经系统用水量/排水量，过滤器的反洗周期和耗水量的计算，可以得到水箱的容积。这样就节省了原先需要用自来水作为反冲洗水的用量。最终系统整体回收率达73%左右。而传统的沙滤+炭滤+反渗透的组合工艺，整体回收率通常在60%~65%（根据反洗和再生的频率不同）。2）设置废水回收系统。反洗废水经废水回收系统的处理，达到GB/T18920—2002城市污水再生利用水质标准，可以用于工厂的冷却塔用水、马桶用水、绿化用水、道路冲洗用水等场合。本项目利用超滤+反渗透工艺，实现了整体80%以上的回收率，充分满足了工厂回收水的水质指标和用水需求。3）反渗透系统的优化设计如图3所示。原水进入RO系统中，水分子透过反渗透膜变为产水，原水中的污染物则被截留，变为浓水。浓水分为两路，一路排放（排放污染物），一路循环至RO进水（目的为增加RO膜的表面切向流速，以冲刷和带走RO膜表面的污染物）。为达到RO系统的最佳运行效率（主要指标：产水水质，清洗周期，产水量，回收率），建议采用变频泵+浓水流量比例调节的设计方式。变频泵的功率和RO的产水量进行连锁，可以使RO的产水达到稳定的输出。浓水流量比例调节是采用比例阀+流量计的组合，通过逻辑运算来实现稳定流量的调节。这种设计的好处在于可以灵活地调整RO系统的水平衡。因为药企的GMP要求，RO系统被设计为连续运行。在需要稳定产水的时候，流量稳定输出；在RO待机（纯水箱高液位），化学清洗和热消毒时，变频泵+浓水流量比例调节可以以预设的流量值进行运行。例如RO待机时，RO产水被循环回中间水箱，系统的TDS负荷理论上没有增加，浓水排放可以被设计为间隙排水或减少排水量模式，极大地减少了系统的耗水量。

5纯水分配控制

纯水分配要充分考虑到用水点的水平衡和用水点的使用。1）用水点的水平衡。水平衡的基础是用水点（例如生产设备）的用水需求。考虑到系统的经济性，不能简单地将各用水点的水量加在一起就等于系统的设计水量。统计用水需求要细化到用水时段、峰值流量和用量。有了这些数据才能正确地计算出纯水箱的容量、纯水泵和管道的设计能力。2）用水点的使用。用水点要根据最初提供的峰值流量数据来使用纯水，否则会出现“抢水”的情况（供水管道压力低、回水流速低甚至无流量）。在该项目上，采用供水稳定压力+回水恒定流速的设计思路。在用水点的阀门上均设置了限位装置，这样就保证了不会因为阀门的全开造成的管道压力急剧下降。在每个用水点，设置了就地指示柜。该指示柜会提醒用户水质正常/超标，消毒期间系统不可用。为了防止消毒期间的误操作，也设置了消毒确认反馈的按钮。当系统启动消毒程序前会发送一个消毒请求给所有的用户点，当收到所有确认的反馈后系统才会进行正常的消毒程序。

6结论

微生物控制、系统回收率的提高，以及纯水分配控制是制药纯水系统设计、建造和运营的重要考虑因素。良好的系统工艺既能保证生产的用水安全，还能改善设施的运营成本。本文提出的一些设计都经过了实际项目的充分验证，得到了用户的充分肯定，希望为今后的设计者提供思路和参考。

参考文献

[1]张功臣.制药用水系统[M].北京：化学工业出版社，2016.

[2]生活饮用水卫生标准：GB5749–2006[S].

[3]国家食品药品监督管理局.GMP实施指南[M].北京：中国医药科技出版社，2010.

作者:张洪渠 单位:费斯托(中国)有限公司