国产抗血管生成药物恩度单药维持治疗晚期结直肠癌综合疗效评价
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[摘要] 目的 探讨国产抗血管生成药物恩度（重组人血管内皮抑制素）单药维持治疗晚期结直肠癌的临床效果，以期提高临床诊治水平。 方法 选取2010年5月～2013年5月广东省佛山市顺德区龙江医院收治的84例晚期结直肠癌患者为研究对象，均给予化疗，12周后将其分为两组，对照组41例，观察组43例。对照组给予生理盐水维持，观察组给予重组人血管内皮抑制素维持，观察两组治疗效果、不良反应及生活质量的变化。 结果 疗效上，对照组缓解率为31.71%，总有效率为68.29%；观察组缓解率为55.81%，总有效率为86.05%，两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）；生活质量上，对照组改善率为24.39%，总有效率为56.10%；观察组改善率为48.84%，总有效率为83.72%，两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）；不良反应上，两组在白细胞减少、血小板减少、肝肾功能损害、恶心呕吐、腹泻、手足综合征、口腔黏膜炎、神经毒性发生率上比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 在晚期结直肠癌患者化疗结束后使用国产重组人血管内皮抑制素维持治疗，可有效提高临床疗效，明显改善患者生活质量，且应用方便，副作用少，价格适中，社会效益和经济效益明显。
[关键词] 恩度；晚期结直肠癌；临床效果
[中图分类号] R735.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）05（b）-0121-04
Evaluation on comprehensive therapeutic effect of domestic anti-angiogenesis drug Endostar alone in maintenance treatment of advanced colorectal cancer
CHEN Rongbin YE Ruxing WU Chuhai LIN Rongsheng LI Huai
Department of Oncology， Longjiang Hospital of Shunde District in Foshan City， Guangdong Province， Foshan 528318， China
[Abstract] Objective To explore the clinical effect of domestic anti-angiogenesis drug Endostar （recombinant human endostatin） alone in maintenance treatment of advanced colorectal cancer， so as to improve the clinical level of diagnosis and treatment. Methods 84 cases of patients with advanced colorectal cancer admitted to Longjiang Hospital of Shunde District in Foshan City from May 2010 to May 2013 were chosen as research objects， all patients were given chemotherapy， after 12 weeks， they were divided into two groups， with 41 cases in control group， 43 cases in observation group. The control group was given saline to maintain， the observation group was given recombinant human endostatin to maintain， the changes of curative effect， adverse reactions and quality of life of the two groups were observed. Results About the efficacy， the remission rate of control group was 31.71%， total effective rate was 68.29%； the remission rate of observation group was 55.81%， the total effective rate was 86.05%， the differences between the two groups were statistically significant （P < 0.05）. About the quality of life， the improvement rate of control group was 24.39%， the total effective rate was 56.10%； the improvement rate of observation group was 48.84%， the total effective rate was 83.72%， the differences between the two groups were statistically significant （P < 0.05）. About the adverse reactions， there were no statistically significant differences of leukopenia， thrombocytopenia， liver and kidney dysfunction， nausea and vomiting， diarrhea， hand-foot syndrome， oral mucositis and neurovirulence between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Domestic anti-angiogenesis drug recombinant human endostatin in maintenance treatment of advanced colorectal cancer after chemotherapy can improve the clinical curative effect and the quality of life significantly， and it is convenient， with less side effects， moderate cost， the social benefit and economic benefit is obvious.
[Key words] Endostar； Advanced colorectal cancer； Clinical effect
近些年结直肠癌在临床上发病率和病死率有明显升高趋势，且该疾病年龄提前，中位年龄在45岁左右，该病发病隐匿，症状不典型，发现时往往是晚期，失去了最佳手术时机，在临床上对晚期结直肠癌治疗主要以化疗为主，药物主要有氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂等，总有效率在临床上约为50%[1]。近些年，随着分子靶向药物研究，能特异性抑制肿瘤血管生长的药物在临床上应用越来越多，其中，恩度（重组人血管内皮抑制素）就是一种能进一步提高晚期结直肠癌疗效的药物，本研究采用恩度治疗晚期结直肠癌取得较好疗效，现总结报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2010年5月～2013年5月广东省佛山市顺德区龙江医院收治的84例晚期结直肠癌患者为研究对象，均给予化疗，12周后分成两组，对照组41例，男27例，女14例；年龄最小31岁，最大63岁，平均（48.7±3.7）岁；病程最短1周，最长75 d，平均（3.1±1.1）周；肿瘤类型：横结肠癌15例，降结肠癌7例，乙状结肠癌9例，其他10例；转移：肝转移7例，腹膜后淋巴结转移12例；KPS评分平均为（63.5±4.4）分。观察组43例，男28例，女15例；年龄最小30岁，最大65岁，平均（48.9±3.9）岁；病程最短8 d，最长78 d，平均（3.2±1.2）周；肿瘤类型：横结肠癌16例，降结肠癌8例，乙状结肠癌10例，其他9例；转移：肝转移9例，腹膜后淋巴结转移13例；KPS评分平均为（63.7±4.7）分。两组患者性别、年龄、病程、肿瘤类型、转移部位、KPS评分等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会通过，所有患者均经过影像学证实为晚期结直肠癌，无手术指征，预测生存期大于3个月，签署知情同意书，均给予化学治疗。
1.2 方法
两组患者均同时给予奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶（5-FU）为主的方案，奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：13060312）85 mg/m2，配合0.9%氯化钠（安徽双鹤药业有限公司，批号：1303146A）注射液250 mL静脉滴注，5-FU（上海旭东海普药业有限公司，批号：FA130415）400 mg/m2（d1～2）静脉推注，后以600 mg/m2（d1～2）持续微泵推注，亚叶酸钙（重庆药友制药有限公司，批号14301230）200 mg/m2（d1～2），配合0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注，2 h内滴完。均维持12周。
化疗结束后对照组予以0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，每日1次。观察组予以重组人血管内皮抑制素（山东先声麦得津生物制药有限公司，批号：201305011）7.5 mg/m2静脉滴注，持续滴注2周，间隔1周后进行静脉滴注，21 d为1个周期。药物剂量调整：出现难以控制的高血压或24 h尿蛋白>2 g时停用重组人血管内皮抑制素治疗，退出临床研究；出现Ⅲ度或Ⅳ度出血，需进行抗凝治疗，抗凝治疗的血栓及其他Ⅳ度毒性反应时，暂停使用重组人血管内皮抑制素治疗。
1.3 疗效判定标准
按照RECIST 1.1标准[2-3]进行疗效评定，分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展，（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%=缓解率，（完全缓解+部分缓解+稳定）/总例数×100%=总有效率。参考KPS评分评定生活质量，治疗后KPS评分增加10分以上为改善，减少10分则为下降，其他均为稳定，总有效=改善+稳定。毒副作用评估采用NCICTCAE 3.0标准，其中神经系统分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，Ⅰ级为感觉异常或感觉迟钝，1周内可完全消退；Ⅱ级为感觉异常或迟钝，21 d可完全消退，Ⅲ级为感觉异常或迟钝，21 d不能完全消退，Ⅳ级为感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。
1.4 统计学方法
采用SPSS 16.0软件进行分析，计数资料比较采用χ2检验，非参数资料比较采用秩和检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组疗效比较
对照组缓解率为31.71%，总有效率为68.29%；观察组患者在治疗过程中无出现需暂停或停止使用重组人血管内皮抑制素治疗的患者，观察组缓解率为55.81%，总有效率为86.05%，观察组明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.924、7.061，P = 0.025、0.018）；观察组完全缓解及部分缓解例数均明显多于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.237、4.058，P = 0.028、0.030）；观察组进展例数明显少于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.158，P = 0.028）。见表1。
2.2 两组生活质量评价比较
观察组改善率、总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.463、7.031，P = 0.028、0.018）；观察组生活质量下降率明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.464，P = 0.028）。见表2。
2.3 两组不良反应比较
两组白细胞减少、血小板减少、肝肾功能损害、恶心呕吐、腹泻、手足综合征、口腔黏膜炎、神经毒性发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。
3 讨论
结直肠癌的发病率和病死率在我国近年明显升高，其发病率在所有肿瘤中占10%～15%，居我国第5位[5]，严重威胁着人类生命及健康。该疾病在诸多因素的影响下，被发现时往往已发展至中晚期，使众多患者因发现不及时而丧失了手术治疗的机会，治疗效果也往往较差[6-7]，因此，对结直肠癌主要的治疗目的是延长患者生存时间，并提高生活质量。治疗主要是采用细胞毒药物，化疗后近期（2～3个月）疗效大部分患者均好，但再长些时间后（4～6个月）会随着神经毒性、骨髓抑制等不良反应的出现而不得不终止治疗。因此，如何进一步优化方案，进行有效的维持治疗，对延长患者的生存期具有重要意义。
目前晚期转移性结直肠癌的治疗中以奥沙利铂或伊立替康联合5-FU为主的姑息化疗方案为一线化疗方案[4，6]。随着奥沙利铂等化疗药物的应用，晚期结直肠癌生存期明显延长，约有50%患者有1年以上的生存期[8]。而随着分子学研究深入，学者提出肿瘤生长依赖血管形成的概念，且指出通过阻断肿瘤细胞营养供应达到抑制或消除肿瘤细胞的目的[9-10]。目前，有越来越多的研究证实，抗血管生成和化疗药物联合应用能提高晚期肿瘤疗效，改善患者生活质量[9-11]。作为迄今为止作用最强的血管生成抑制因子药物[12]，重组人血管内皮抑制素在晚期结直肠癌中能起到以下几个作用：①作用于血管内皮生长因子（VEGF）受体的激酶功能区受体，阻断VEGF和内皮细胞的结合，直接阻断VEGF，且竞争性地结合碱性成纤维细胞生长因子，干扰其信号转导通路，通过下调VEGF mRNA和蛋白水平，抑制其介导的内皮细胞迁移和血管生成[13-14]；②结合基质金属蛋白酶催化活性区，阻断其作用；③抑制Wnt信号，促进连环蛋白的降解，抑制内皮细胞移动，促使内皮细胞阻断在S期，引起细胞周期的阻滞[15]；④和原肌球蛋白结合，破坏微丝完整性，抑制内皮细胞迁移促使细胞的诱导凋亡；⑤抑制bcl-2、bcl-xl等表达，促进内皮细胞的凋亡[16]。
本研究中通过国产重组人血管内皮抑素（恩度）单药维持治疗晚期结直肠癌，使患者保存继续接受进一步治疗的能力，使治疗时间最大化，从而提高患者生活质量，延长总生存时间、疾病控制时间和无进展生存期。结果显示，运用国产重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期结直肠癌后，肿瘤缓解率为55.81%，总有效率为86.05%，且在生活质量上改善率达48.84%，总有效率达83.72%，和报道[17-18]的结果相接近，这提示了重组人血管内皮抑制素在治疗晚期结直肠癌上的疗效是显著的。分析其原因，可能是化疗药物和重组人血管内皮抑制素起到协同作用。重组人血管内皮抑制素特异性作用于内皮细胞，特别是微细胞内皮细胞，另外是抑制肿瘤细胞迁移，诱导其凋亡，从而抑制血管生成和肿瘤生长；且促使肿瘤血管正常化，改变肿瘤组织中血管迂曲，血流缓慢状态，提高肿瘤组织化疗药物浓度，从而和化疗药物起协同作用[19-20]。而在不良反应上，在白细胞减少、血小板减少、肝肾功能损害、恶心呕吐、腹泻、手足综合征、口腔黏膜炎、神经毒性发生率和视野单纯生理盐水相近，无明显增加。这提示了该药物的毒副作用低，和报道[20-21]结果是一致的，均说明了重组人血管内皮抑制素在疗效上有促进作用，而在不良反应上却无差异，说明该药物是安全的。其不良反应主要是化疗药物使用后引起的不良反应，而本次研究之所以较高，是因未采用护胃等相对应的药物预防，是为了证实该药的作用。
综上所述，在晚期结直肠癌患者化疗结束后使用国产重组人血管内皮抑制素维持治疗，具有协同作用，可有效提高晚期结直肠癌临床治疗效果，使化疗有效率得到显著提高，同时患者生活质量也得到明显改善。该药物在治疗时应用方便，副作用少，价格适中，患者容易接受，其社会效益和经济效益明显，可作为一线治疗辅助药物。
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（收稿日期：2014-12-02 本文编辑：张瑜杰）