非对称纳米材料论文
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非对称纳米粒子的特殊非均质结构决定了其独特的理化性质，由此也为这种新型纳米材料的广泛应用奠定了基础，尤其在生物纳米技术领域。这种非对称纳米材料的独特性质主要包括表面双亲性、催化特性和生物相容性。下面将从这几个方面进行综述。
1.1表面两亲性在水/油混合体系中，具有表面两亲性质的固体纳米粒子可以在两相表面形成一层结构稳定的单分子层以阻止乳化液滴的聚并。由于非对称粒子两面不同的结构特点，因而对其表面活性的研究也曾一度引起广泛的研究热潮。Binks等对比研究了均质粒子和非对称粒子在油/水界面上的吸附性能。结果发现，非对称粒子可使Pickering乳液的稳定性大大增高。相对于仅产生均一表面湿润性的粒子，非对称粒子是具有两面不同湿润性表面的新型粒子，并且也由此具备了典型的Pickering效应和传统表面活性剂的两亲性质［4］。为进一步探究非对称粒子的两亲性，Glaser等运用哑铃状Au-Fe3O4纳米粒子在水相中乳化正己烷，并深入阐明了非对称粒子的两亲性。实验通过配位体交换在Au的部分修饰正十二硫醇(DDT)和十八硫醇(ODT)以增加Au部分的疏水性，从而在整体上提高了粒子的两亲性质。由于具有两亲性的非对称粒子在界面上可通过自组装以降低界面张力，从而增强乳浊液的稳定性，因此在乳液体系中碳氢化合物配体修饰的Au部分因其非极性而朝向正己烷相，同时，极性分子Fe3O4则浸入水相中。实验证明，相对于相同粒径和化学组成的均质粒子，非对称粒子具有更好的界面活性，并且其界面活性随着粒子两亲性的增强而增强。最近一项研究表明，不同类型固体纳米粒子在稳定癸烷和水乳化液时，非对称纳米粒子表现了相对于均质粒子更强的稳定性，因此可以更有效地抑制分散相的聚并。通过观察纳米粒子对两相液滴的乳化作用，Fan等［6］通过动力学模型从机制的角度详细比较了非对称纳米粒子和均质纳米粒子在稳定Pickering乳液时的区别。结果表明，两相界面上粒子的密度是稳定Pickering乳液最关键的因素。当密度足够大时，三相接触角可以作为区分粒子是否有效地稳定乳化液的一种量度。当以相同的密度和接触角时，非对称纳米粒子在稳定乳化液时表现出较均质纳米粒子更加有效。在生物质精炼过程中，初产品的不相溶性和热不稳定性大大增加了纯化过程的复杂度，从而导致得率降低，因此，一种既能够在两相界面上稳定存在又同时具备催化性的材料应运而生。非对称纳米材料因其良好的两亲性可以有效稳定水/油乳液，当在其表面修饰催化剂时，这种材料便可以在两相界面上进行催化反应，从而有效完成非均相的有机合成反应，提高生物质精炼的效率［7］。近年的研究表明，非对称纳米材料凭借优越的表面活性，其多种应用潜能已被开发，如表面稳定剂、增容剂以及防水纺织品等。在工业生产中，为了在反应性共混体系中增容两种组分，通常需要使用嵌段共聚物作为增容剂，但由于大多数的嵌段共聚物不能吸附在界面上，并且在高剪切挤压过程中容易丢失，因此很大程度上增加了共混聚合物的成本。然而，非对称粒子因其表面双亲性质有效避免了嵌段共聚物的缺点，因此可以代替嵌段共聚物成为一种新型增容剂。经相关实验证明，非对称粒子在聚合物共混体系中具有更高的增容效率［8］。Synytska等［9］还巧妙地利用了非对称粒子的双亲性将其化学性修饰到纤维表面，从而开发出新型的防水纺织品。
1.2催化特性近些年，科学家对于催化剂分子与纳米粒子的结合研究已获得一些进展，如纳米驱动器、感应器、纳米泵以及自动装置的问世。相应复合材料的性质及应用也受到广泛关注。研究人员发现，在氧化物载体上修饰金属所形成的复合纳米材料，相较于未修饰之前的单一组分纳米材料具有更强的催化活性，并且这种复合粒子的催化性能还会因发生在金属与氧化物接触面上的协同效应而增强。Wang等［10］用贵金属和金属氧化物制备出哑铃状的非对称纳米材料，并研究了该合成材料在氧化CO中的催化效率。结果表明，制备的Au-Fe3O4和Pt-Fe3O4非对称粒子在氧化CO时表现了较单纯的贵金属材料(Au或Pt)更强的催化活性。类似地，在催化H2O2还原反应时，Au-Fe3O4纳米粒子也表现出很好的协同效应，从而获得增强的催化性能［11］。自1972年，由日本东京大学FujishimaA和HondaK两位教授［45］首次报告发现TiO2单晶电极可以光催化分解水产生氢气，从而开辟了光解制氢的研究道路。随着材料学的发展，纳米化光催化剂得以实现。由此诞生的纳米TiO2粒子凭借其较高的光催化活性成为当前最有应用潜力的一种光催化剂。但因其能带限制，只有吸收波长小于387.5nm的紫外光才能产生光生电子和空穴以诱发光催化反应，这在很大程度上限制了TiO2光催化技术的实际应用。为拓展TiO2光能利用效率，充分利用太阳光中的可见光，国内外学者围绕TiO2改性做了大量研究［12］。由于贵金属粒子在入射光电场作用下，其自由电子可产生集体振荡，当入射光子频率与贵金属纳米粒子传导电子的整体振动频率相匹配时，纳米粒子会对光子能量产生很强的吸收作用，就会发生局域表面等离子体共振(localizedsurfaceplasmonresonance，LSPR)效应。在Seh等［13］的研究中，制备的非对称金-TiO2纳米粒子可借助金的LSPR效应有效促进TiO2光解制氢。根据实验对比核壳结构的金-TiO2纳米粒子可知，非对称的金-TiO2纳米粒子作为优良的光催化剂在等离子体增强的可见光光解制氢的应用中表现了较好的催化效率。类似地，利用TiO2的光催化性质，非对称结构的金-TiO2纳米粒子还被应用在光催化甲醇氧化生产甲醛的反应中［14］。纳米粒子可以通过将环境中的自由化学能转化成机械能从而使其获得自身动力。作为贵金属之一的铂是一种良好的金属催化剂。它可以催化过氧化氢生成水和氧气，因此制得的铂-金非对称金属纳米棒在过氧化氢水溶液中通过催化反应可获得自发动力。实验显示，在过氧化氢溶液中该纳米棒可以30μm/s的速度进行轴向运动。在类似的实验中，Ozin和他的同事［16］也观察到镍-金纳米棒的旋转运动。在对非对称纳米粒子的催化动力机制的研究中，Wang等［17］制备的修饰有过氧化氢酶的金-吡咯非对称纳米棒在H2O2溶液中也呈现出一定的运动现象。Howse等在前人的研究基础上对非对称粒子催化动力机制进行了深入探索，他们在聚苯乙烯微球的半面上包覆了铂金属材料，并利用铂对过氧化氢的催化还原作用而使其获得自发动力。实验发现，在短时间内，非对称形态的粒子呈现出定向运动，且运动速率随着环境中底物分子浓度的升高而增大。由此构建的趋化系统也为非对称纳米粒子的实际应用提供了新的方向。之后，在Sen和Chaturvedi等的进一步研究中发现，具有催化性的非对称粒子在紫外线照射和H2O2的环境中还表现出一定的趋光性［19，20］。基于非对称材料独特的结构特点和多种性质的相辅相成，这种新型复合粒子为进一步的材料创新以及应用开发都提供了良好的基础和平台。从近年的研究热度和方向可见，具有催化性的非对称纳米粒子，在化学和生物领域都具有很大的应用潜力。
1.3生物相容性基于亚细胞的尺寸大小，纳米粒子被广泛应用于生物领域，如细胞标记和成像。当纳米材料被应用于生物体内时，该材料或结合在细胞表面，或经吞噬作用和巨胞饮作用内化到细胞内。研究表明，在纳米粒子与细胞或胞外环境之间通常会产生一些生物效应，这些生物效应的发生主要由纳米粒子的物理化学性质(尺寸、形状、表面性质)所决定，并由此产生生物相容性或其他生物效应。为了使纳米材料在生物体内更好地发挥其预期作用，研究者们认为，良好的生物相容性是一个至关重要的前提条件。经大量研究发现，SiO2、羟磷灰石(HAP)［23］、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)以合适的物理化学性质修饰于材料表面时，可使材料引入官能基团从而获得较高的生物相容性。因此，无论是对称或非对称纳米材料，其表面如果修饰这些试剂，理论上都是可以获得较好的生物相容性。在了解到聚丙烯酸和聚丙烯酰胺-丙烯酸在人体试验中均表现了良好生物相容性后，Yoshida等创新性地将这两种试剂利用化学反应制成具有两相性的非对称纳米胶体，并在两部分材料中分别修饰了生物素和异硫氰酸荧光素，进而可将链霉亲和素特异性结合在材料表面。经进一步的细胞实验表明，这种非对称纳米胶体在较宽的剂量范围内仍保持很好的生物相容性。在最近一项研究中，非对称纳米材料Au@MnO因同时具备磁性和光学性的双功能而成为高通量检测的研究重点。但是MnO因自身带有一定的细胞毒性阻碍了其在生物医学领域的应用。为了解决这一问题，科学家们将SiO2包覆在暴露的MnO部分，通过改变非对称材料的表面修饰，从而使这一非对称纳米材料(Au@MnO@SiO2)在之后的细胞活力实验中表现了较好的生物相容性，并降低了细胞毒性，从而扩展了其应用范围。
2基于非对称纳米材料的生物探针构建及其应用研究
作为多功能纳米材料，非对称纳米粒子的大多数应用都得益于它可调控的非对称结构和独特的表面特性。随着非对称纳米粒子制备方法的多样化，其在各领域的应用潜能被不断开发，尤其在生物医学领域。由于在非对纳米粒子的两部分独立表面上可以分别修饰配体或蛋白质等生物大分子，由此构建的多功能生物探针已被广泛应用在医学研究和临床诊断上，如生物传感器和靶向药物运载系统等。
2.1生物传感由于非对称纳米粒子具有独特的理化性质，因此可经多种修饰而获得良好的生物传感性能。具有精确生物传感能力的纳米探针对医学领域的应用具有重大意义。Wu等［28］制备的非对称金-聚苯乙烯纳米粒子就同时具备了细胞特异性靶标和生物传感功能。由于修饰在聚苯乙烯半面上的抗HER-2抗体可以与BT474人乳腺癌细胞表面的HER-2受体特异性结合来靶标细胞，同时又通过对金半面的表面增强拉曼散射图谱来传感目标细胞，从而提高了癌细胞检测的灵敏度。Villalonga等［29］运用非对称纳米粒子成功设计出一种尿素传感系统。在这种非对称纳米粒子的金表面修饰上脲酶，同时在介孔硅材料表面包覆上一种pH感应门控(pH-responsivegate)物质，当这一生物探针在环境中遇到尿素时，金部分携带的脲酶就会专一性分解尿素，导致环境中pH值升高，进而打开pH感应门控以实现传感效应。在哺乳动物中枢神经系统中，多巴胺是一个非常重要的神经递质，因而对这种神经递质的定量检测也引起了研究人员浓厚的兴趣。目前，利用多巴胺在电极上的电化学催化氧化作用进行的检测最为普遍。但由于电极表面会因氧化产生污物以及来自抗坏血酸联合氧化形成的干扰都对多巴胺的检测效率构成了一定的负面影响。最近的一项研究显示，将非对称金纳米团簇修饰在玻璃碳电极上制得的多巴胺电化学传感器在多项实验中均表现了较高的催化活性从而有效降低了多巴胺检测限。在多巴胺的电化学反应中，非对称纳米团簇作为一种氧化还原介质可有效促进团簇与玻璃碳电极间的电子转移，以增强多巴胺的电化学催化氧化，从而提高了多巴胺的检测灵敏度和效率［30］。类似的研究发现，为构建一个生物识别-效应系统，在非对称金-介孔硅纳米粒子的两部分分别修饰上链霉亲和素和辣根过氧化物酶(HRP)，当该探针特异性地结合在修饰了生物素的金电极上时，由于固定化的HRP在电化学反应中可转化环境中H2O2从而产生电分析信号，之后由循环伏安曲线来表征这一传感效应。多模态成像是生物医学诊疗中的一项重要的传感手段。通过标记生物荧光物质或量子点的成像探针在细胞靶标和分子检测中已广泛应用。得益于局部表面等离子体共振现象，贵金属纳米粒子以及包含贵金属的复合纳米颗粒具有优良的光学性质，因而可用于光学传感［32］。Sotiriou等将Fe3O4/Ag非对称粒子标记特异性抗体后，细胞实验中暗场荧光测试结果表明，摄取Fe3O4/Ag粒子的Raji和Hela细胞显示出较强的荧光信号，与未经该材料处理的Raji和Hela细胞形成强烈的反差，说明Fe3O4/Ag非对称粒子能够很好地应用于细胞标记和生物成像中。根据量子点的荧光性质，Selvan等制备了表面包覆SiO2的Fe3O4/CdSe非对称二聚体，之后将聚乙二醇(PEG)修饰在复合粒子表面，PEG的亲油基团暴露在表面以便于细胞膜标记。将表面改性后的复合粒子用于活体细胞膜的特定标记，激光共聚焦扫描显微镜结果显示，经磁性粒子标记后小鼠乳腺癌细胞显示出较好的荧光特性，从而证实了Fe3O4/CdSe粒子在体内成像上的应用。
2.2靶向运载非对称复合纳米粒子因其两面性在药物靶向输送方面具有潜在应用价值，有的已步入临床研究阶段，因此成为当今生物医学中热门的研究课题之一。众所周知，含铂化合物是一类常用的抗癌药物。因其对肿瘤细胞识别力差而引起较大的毒副作用，多项研究已致力于将其载带于具有靶向功能的纳米材料上。在一项研究中，磁性介孔磷酸钙纳米材料表面可经化学反应修饰上—COOH，之后，研究者将含铂化合物、—NH2化的靶向分子叶酸和荧光标记物罗丹明B分别经化学交联而结合在材料表面。经细胞实验表明，该靶向运载系统在Hela细胞中表现了较高的特异性和杀伤力，从而也验证了传统的对称纳米材料在靶向运载功能上的应用可行性［36］。而以两面性和多功能为主要特点的非对称纳米材料，在合适的设计下亦可作为靶向运载的工具。Sun等［37］利用Au-Fe3O4非对称复合结构的各向异性表面特性及多功能单元，设计了具有靶向输送含铂药物的新型多功能载体。以共价键的形式将含铂化合物的药物和具有靶向作用的HER-2特异性抗体分别连接到复合结构中的金颗粒和Fe3O4颗粒表面，通过对化学连接方式的设计使含铂化合物在低pH值条件下释放，从而可以一定程度上实现对癌细胞的选择性杀伤。相较于单一性即传统的对称纳米材料，非对称的Au-Fe3O4材料本身就兼具了示踪信息:磁性和光学性，因而无需标记其他示踪物，从而简化了修饰过程。此外其非对称表面的生物修饰相对独立，更有利于实现药物分子的可控设计和监控。类似地，在利用非对称金-聚苯乙烯纳米粒子特异性靶标并传感人乳腺癌细胞时，Wu等也提到可以在聚苯乙烯表面通过疏水性吸附将药物固定在功能载体上，以达到高效治疗的目的。最近，Wang等［38］基于具有典型非对称结构的聚苯乙烯-四氧化三铁-氧化硅三元复合体系，在聚合物和氧化硅组分表面分别修饰上不同的化学基团，并且借由功能基团的选择性分别连接上靶向分子叶酸和化疗药物DOX，从而制备了具有靶向和pH值敏感的控释药物载体(图2)。细胞实验结果证明该载体具有良好的肿瘤细胞靶向效果。Sahoo等运用传统的对称纳米材料，也设计出一种以叶酸为靶向载带药物DOX的运载系统。其设计主要是以多功能的MnFe2O4纳米粒子作为载体，通过SiO2包覆形成核壳复合体，后经表面修饰和造孔剂作用使得这一载体表面具备官能基团和多孔性，叶酸分子可通过表面官能基团连接于载体上，而DOX则可载入表面多孔中。这一精良设计使得该运载系统获得了较好的靶向运载效力。与这一DOX运载系统相比，虽然非对称纳米材料在靶向运载效力或是设计程序的复杂程度上并无明显优势，但是Wang等的非对称复合材料可因连接DOX的pH感应门控而实现DOX的可控释放。由此可见，非对称纳米粒子可以有效实现靶向基团和载带药物分步地附着于粒子表面，从而使得这种材料的表面生物修饰具有更好的独立性和可控性。这种通过复合材料的两个独立表面及其表面基团来设计多功能纳米诊疗系统的新思路，可以扩展到其他不同组分的非对称复合材料体系，并可能用于其他生物医学领域。作为靶向运载系统，非对称纳米材料还可以应用在基因治疗(genetherapy)方面。基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷基因，达到治疗目的。Salem等在非对称Au-Ni纳米棒表面分别化学性修饰上靶向配体和DNA质粒从而设计出一个靶向基因运载系统。修饰在Au表面的转铁蛋白作为靶向物质可以有效捕捉到细胞，同时由于结合在Ni部分的质粒DNA具有编码荧光素蛋白酶和绿色荧光蛋白的基因，因此经细胞转染实验后，激光共聚焦扫描显微镜的结果证明了靶向基因运载系统的有效性，从而为这种复合材料的进一步临床应用提供了实验依据。
2.3基因疫苗基因疫苗指的是DNA疫苗，即将编码外源性抗原的基因插入到含真核表达系统的质粒上，然后将质粒直接导入人或动物体内，让其在宿主细胞中表达抗原蛋白，诱导机体产生免疫应答。一项研究表明，修饰有外源DNA的非对称无机纳米棒可作为一种基因瞬时表达的载体，当其导入细胞内以后，外源DNA和宿主细胞染色体DNA不发生整合就可直接表达为抗原蛋白。与其他无机非病毒载体不同的是，这些纳米棒可以在空间特定区域上修饰不同的功能基团，以提供精确控制的抗原［40］。因此，为进一步开发这种特殊材料的应用潜能，相关研究应首先证实这一新型疫苗载体可以在体内发生强烈的免疫反应。Salem等运用基因枪法将携带有模式抗原的非对称Au-Ni纳米棒导入小鼠体内，结果观察到很强的抗体反应和CD8+T细胞反应。由于免疫刺激佐剂效应(immunostimulatoryadjuvanteffect)，修饰在纳米棒Ni部分的pcDNA3可以增强结合在Au部分上抗原的免疫原性，从而有效增强了免疫应答的强度［41］。这项研究也为非对称纳米材料在接种疫苗领域的进一步应用提供了研究基础。
2.4杀菌剂在临床上，细菌感染是一项可引起较高死亡率并增加医疗成本的严重问题。然而随着细菌抗药性的发现和不断增强，探索新型杀菌剂的开发和应用成为研究热点。Lee等［42］的研究表明，银纳米粒子对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均表现了较强的杀菌效果，因而成为一种高效的新型抗菌剂。然而，银纳米粒子较强的团聚效应、易氧化性和较高表面能等缺陷也限制了这种抗菌剂的实际应用。之后，围绕增强银纳米杀菌剂的稳定性和杀菌力的研究进一步展开。其中，利用非对称纳米材料和银纳米粒子复合形成的抗菌剂表现了较好的杀菌效果。由Zhang等制备的Fe3O4-SiO2非对称纳米棒因其优越的生物相容性而成为杀菌剂良好的修饰材料。Fe3O4-SiO2非对称纳米棒因结合了两个部分材料的性质而同时具备较强的磁性和温和的表面修饰性能，因此由其与银纳米粒子结合形成的复合材料便成为一种可回收的高效杀菌剂。通过抑菌实验发现，Ag@Fe3O4-SiO2对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的最低抑菌浓度分别为0.90μg/mL和1.35μg/mL，明显低于单一的银纳米粒子。之后的实验进一步证实，修饰了银纳米粒子的非对称纳米棒作为一种新型杀菌剂，具有相对较好的分散性和稳定性，更重要的是具备了更加有效且持久的杀菌力。
3展望
非对称纳米材料由于特殊的形态、结构和优越的理化性质成为现今纳米材料的研究热点。本文对非对称纳米材料的表面活性、催化特性以及生物相容性方面的研究作了总结，重点强调了这种新型纳米材料在生物医学方面的应用，如生物传感、药物靶向运载、基因疫苗和杀菌剂。非对称纳米材料因其结合了双组分的结构特征和性质特点从而在多种应用中具备协同效应，同时，相对于单一组分的纳米材料，非对称材料在表面活性、催化性、生物传感等方面均有增强效应。尽管非对称纳米材料的研究已有较快的发展，但是仍然有一些难题尚未解决，其中最大的挑战就是针对特定的应用去设计非对称纳米粒子的组成、尺寸和表面修饰，并采用简便、稳定的方法实现批量的制备，尤其在大批量合成和提高产物的均匀性方面还需进一步的研究。随着纳米技术的发展，开发具有更加复杂形貌和结构的非对称纳米粒子，并将其应用到更多的领域将是未来的研究热点。目前，非对称纳米材料在食品安全领域的应用还很少有报道。Suci等［44］在相关研究中运用非对称粒子设计出一个能够靶向检测金黄色葡萄球菌的系统，初步探索了这种新型材料在食品安全领域的应用可行性。鉴于该材料在生物医学领域的应用基础，我们相信这种多功能纳米材料在食品领域的应用将是一个亟待探索与创新的研究课题。
作者：杜娟卢瑛王祎龙郭桂萍潘迎捷单位：上海海洋大学食品学院农业部水产品贮藏保鲜质量安全风险评估实验室上海水产品加工及贮藏工程技术研究中心同济大学医学院生物医学工程与纳米科学研究院南通出入境检验检疫局