PRMT1精氨酸甲基化作用的研究进展

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【摘要】 prmt1属于Ⅰ型PRMT酶，分子大小约40 kDa，常以大分子复合体形式发挥作用。其底物分子众多，酶活性受多因素调节。PRMT1参与了细胞信号转导、DNA损伤修复、转录调节、RNA代谢、蛋白质相互作用等多种细胞过程。PRMT1与多种癌性疾病及非癌性疾病有关。

【关键词】 PRMT1； 精氨酸甲基化； 细胞过程

中图分类号 R34 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2014）24-0157-02

The Progress of PRMT1-mediated Arginine Methylation/LI Chen-yan，FENG Qiu-ju.//Chinese and Foreign Medical Research，2014，12（24）：157-158

【Abstract】 PRMT1 belongs to type Ⅰ PRMTs， and the molecular weight is approximately 40 kDa，which usually form the macromolecular complexes.PRMT1 involves in many biological processes such as the regulation of gene transcription，chromatin remodeling，cellular signal transduction and the repair of DNA damage，RNA metabolism and protein interactions.PRMT1 are associated with a variety of cancerous and non cancerous disease.

【Key words】 PRMT1； Arginine methylation； Cellular process

First-author’s address：Xi’an Health School，Xi’an 710054，China

甲基化作用是常见的蛋白翻译后修饰类型。蛋白质精氨酸甲基转移酶（protein arginine methyltransferase，PRMTs）是一组催化蛋白质精氨酸发生甲基化修饰的酶，从酵母菌到人类，呈现出进化保守的特点。根据作用部位不同，PRMTs被分为两型：Ⅰ型PRMT和Ⅱ型PRMT。

1 PRMT1的特点

PRMT1属于Ⅰ型PRMT，是PRMTs家族的主要成员，分子大小约40 kDa，通常以300～400 kDa的大分子复合体形式存在[1]。PPRMT1在哺乳动物细胞内广泛表达，编码基因prmt1基因位于人染色体19q13.3，前体mRNA的选择性剪接可生成7种亚型，各亚型的分子大小、氨基末端的序列、酶活性、底物特异性及亚细胞定位各不相同。

2 PRMT1酶活性的调节

PRMT1在细胞内的定位以及酶活性受到多种因素调节。PRMT1主要分布于细胞浆和细胞核，有些蛋白可以改变其细胞内的分布，如孕烷X受体可引起细胞核内PRMT1含量增多。当PRMT1与调节因子如B细胞迁移蛋白1（BTG1），TIS2/BTG2及CCR-4相关因子1（hCAF1）结合后，催化活性增强[2-4]。PRMT1的甲基化修饰是可逆性的，有些酶可去除甲基化而平衡PRMT1的活性，如JMJD6能特异性的催化组蛋白H3R2和H4R3位点去除甲基化。

3 PRMT1的底物

PRMT1底物分子众多如组蛋白、PIAS1、hnRNPA1等。主要底物组蛋白的甲基化与异染色质形成、基因印记和转录调控等有关[5]。有些底物选择性的只被PRMT1甲基化如hnRNPK。PRMT1对富含甘氨酸-精氨酸的区域（GAR）有高度的亲和力，大多数已知的甲基化位点都定位于此。GAR区也是RNA结合蛋白的共有特征。大多数甲基化修饰的蛋白都是与核酸相互作用的白，如hnRNP、核仁纤维蛋白、核仁蛋白[6]。

4 PRMT1参与的细胞过程

4.1 细胞信号转导

精氨酸甲基化可调节多种受体如T细胞受体（TCR）、细胞因子受体（CKR）、干扰素受体（IFNR），胰岛素受体（IR）及各种核受体介导的信号途径[7]。在T细胞内，甲基化参与NIP45的功能，NIP45氨基末端经过PRMT1甲基化后与NFAT相互作用，可增强细胞因子IL-4 及IFN-γ的表达。研究发现，胰岛素处理的细胞，PRMT1由细胞内转移至细胞膜继而甲基化多种膜蛋白。用SiRNA使PRMT1基因沉默可削弱IR的信号调节作用，这说明PRMT1是IR受体的正向调节因子。PRMT1通过甲基化作用参与PIAS对干扰素介导的STAT1信号途径的负性调节作用，从而抑制靶基因表达。

4.2 DNA损伤修复

DNA双链损伤发生时，感应因子Mrell复合物由胞浆转移至细胞核，并结合到DNA双链的断裂部位，通过ATM信号途径激活下游效应分子如p53结合蛋白1（53BP1），引起DNA的损伤修复应答。其中PRMT1通过Mre11的甲基化而实现Mre11复合物到DNA损伤部位的集合及3’～5’核酸外切酶活性的调控。另外PRMT1对53BP1的甲基化确保了53BP1向损伤部位集合并准确进行损伤检验，继而调控细胞周期[8]。研究发现，条件性删除小鼠胚胎成纤维细胞PRMT1可引起自发的DNA损伤，细胞周期延迟，染色体非整倍体及多倍体的出现，以及特异染色体的易位[9]。

4.3 转录调节

PRMT1主要充当转录共激活剂，有时候也起到转录抑制的作用。SPT5 对转录延伸具有正向调节作用。SPT5经PRMT1甲基化修饰后，可改变与转录启动区的结合并降低其与RNA聚合酶Ⅱ的相互作用，从而调节基因转录。组蛋白H4R3位点的甲基化既可以激活基因表达，也能引起基因沉默。其中甲基化的组蛋白相对于染色质特定区域的含量比例是决定PRMT1作用效应的关键因素。PRMT1与CARM1、CBP/p300等蛋白可结合形成转录激活复合物，继而与其他转录因子如核受体、NF-κB、p53协同刺激相关基因的转录，而PRMT1对组蛋白的甲基化修饰可作为启动信息，进一步促进CBP/p300对H3K14位点的乙酰化及CARM1对H3R17位点的甲基化[10-11]。

4.4 RNA代谢

PRMT1通过甲基化修饰RBPs，调节RBPs与RNA的相互作用从而参与RNA代谢。hnRNP是RBPs主要成员。其GAR区的甲基化可因空间位阻的影响而阻止氢键的形成，继而抑制RBPs与RNA的相互作用。另外甲基化还可引起精氨酸疏水性增加，促进RNA碱基堆积力的形成，从而维持RNA结构的稳定。Sam68的甲基化修饰，可降低自身与RNA多聚U序列的相互作用，当发生低甲基化修饰时，Sam68出现错误的定位，其中精氨酸甲基化在此可能充当成熟信号，促进RBPs募集到成熟的小核糖白（snRNPs）的周围。

4.5 蛋白质相互作用

hnRNPK通过与RNA、DNA及蛋白质的相互作用而参与多个细胞过程[12]。hnRNPK的SH3结合区的甲基化修饰可降低hnRNPK与酪氨酸激酶c-Src的相互作用，继而抑制c-Src的酶活性及hnRNPK的磷酸化。研究发现hnRNPK甲基化修饰后，其在细胞核内含量降低，这提示PRMT1可以调节蛋白的分布。Sam68富含脯氨酸的区域可与其他蛋白的SH3、WW结构域相互作用，该区域经PRMT1甲基化修饰后，可降低Sam68与SH3的结合能力[13]。SMN是小核核糖白体（snRNPs）的集合因子，当snRNP家族的SmD1和SmD3甲基化后，SMN对snRNPs结合能力增强，其中精氨酸甲基化通过多个结构域来发挥作用[14]。

5 PRMT1与疾病

PRMT1参与多种癌性疾病[15]。对于前列腺癌患者来说，组蛋白H4R3的甲基化预示着疾病的高复发率；结肠癌患者的癌组织PRMT1蛋白水平升高，其亚型PRMT1v1表达也显著高于正常组织，且与组织病理学改变及临床表现密切相关[16]；乳腺癌癌组织中PRMT1的mRNA水平比癌周组织的平均高出9.5倍。在一些非癌症性疾病中，PRMT1通过调节其产物ADMA的生成而参与心血管疾病、糖尿病、肾病及慢性肺部疾病等多种疾病。冠心病患者的心肌组织中，PRMT1的mRNA、蛋白表达水平及血液循环中ADMA含量均升高，其中ADMA已成为冠心病及高血压病的关键危险因素[17-18]；慢性心力衰竭患者，血清ADMA浓度显著升高，且与心衰的严重程度呈正相关[19]。

6 PRMT1抑制剂

1978年第一个PRMT1抑制剂即西奈芬近问世。后来实验发现，一些小分子物质如SAHase可反馈性的抑制甲基化过程，然而这类非特异的抑制剂常有一些副作用。随着对PRMT1的结构及酶学作用的了解，陆续出现了特异性抑制剂如AMI1、RM35。由于大量PRMT1底物参与机体的正常生命过程，其抑制剂治疗疾病的可行性还不确定。然而重建PRMT1的正常功能，恢复ADMA至正常水平远比完全抑制PRMT1活性更有意义。

7 展望

PRMT1催化的蛋白精氨酸甲基化是重要的翻译后修饰类型，尽管对于PRMT1功能的分子调控机制仍然知之甚少，然而PRMTs的磷酸化为研究翻译后修饰对于PRMT1功能的调控带来希望[20]。PRMT1广泛参与了多种生物学过程，研究其作用机制会为进一步研发更先进的抑制剂及动物模型提供支持。随着对于PRMT1功能更全面深入的认识，终有一天，PRMT1会被应用到疾病的治疗方案中。

参考文献

[1] Bedford M T.Arginine methylation at a glance[J].Cell Sci，2007，120（Pt 24）：4243-4246.

[2] Lin W J，Gary J D，Yang M C，et al.The mammalian immediate-early TIS21 protein and the leukemia-associated BTG1 protein interact with a protein-arginine N-methyltransferase[J].Biol Chem，1996，271（25）：15034-15044.

[3] Robin-Lespinasse Y，Sentis S，Kolytcheff C，et al.hCAF1，a new regulator of PRMT1-dependent arginine methylation[J].CellSci，2007，120（4）：638-647.

[4] Miyata S，Mori Y，Tohyama M.PRMT1 and Btg2 regulates neurite outgrowthof Neuro2a cells[J].Neurosci Lett，2008，445（3）：162-165.

[5]谢萍，田春艳，张令强，等.组蛋白甲基转移酶的研究进展[J].遗传，2007，29（9）：1035-1041.

[6] Liu Q，Dreyfuss G.In vivo and in vitro arginine methylation of RNA-binding proteins[J].Mol Cell Biol，1995，15（5）：2800-2808.

[7] Boisvert F M，Chenard C A，Richard S.Protein interfaces in signaling regulated by arginine methylation [J].Sci STKE，2005，271（2）：1-10.

[8] Adams M M，Wang B，Xia Z，et al.53BP1oligomerization is independent of its methylation by PRMT1[J].Cell Cycle，2005，4（1）：1854-1861.

[9] Yu Z，Chen T，Hebert J，et al.A mouse PRMT1 null allele de?nes an essential role for arginine methylation in genome maintenance and cell proliferation[J].Mol Cell Biol，2009，29（11）：2982-2986.

[10] Chevillard-Briet M，Trouche D，Vandel L.Control of CBP co-activating activity by arginine methylation[J].EMBO J，2002，21（20）：5457-5466.

[11]吴静.精氨酸甲基转移酶CARM1促进基因转录调控的分子机制的研究[D].上海：华东师范大学，2011.

[12] McBride A E，Silver P A.State of the arg： proteinmethylation at arginine comes of age[J].Cell，2001，106（1）：5-8.

[13] Selenko P，Sprangers R，Stier G，et al.SMN Tudor domain structure and its interactionwith the Smproteins[J].Nat Struct Mol Biol，2001，8（1）：27-31.

[14] Cote J，Richard S.Tudor domains bind symmetrical dimethylated arginines[J].Biol Chem，2005，280（8）：28476-28483.

[15] Cooke J P.ADMA：its role in vascular disease [J].Vasc Med，2005，10（Suppl.1）：S11-S17.

[16]常敏.PRMT1在散发性结直肠癌中表达的临床意义及相关生物学功能研究[D].北京：北京协和医学院（中国医学科学院），2013.

[17]曾灿豪.盐敏感性高血压患者血清非对称二甲基精氨酸的测定及其意义[J].中外医学研究，2013，11（14）：11-12.

[18]骆骅.冠心病新危险标志物ADMA与促炎因子MIF和AGEs的相关性研究[D].广州：广州医科大学，2013.

[19]黄俊喜，邹文妹，曾火才，等.血清非对称性二甲基精氨酸浓度改变对慢性心力衰竭患者临床诊治的价值[J].中国医学创新，2013，10（4）：33-34.

[20] Higashimoto K，Kuhn P，Desai D，et al.Phosphorylation-mediated inactivation of coactivator-associated arginine methyltransferase1[J].Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（1）：12318-12323.

（收稿日期：2014-04-02） （编辑：何玉勤）