HS-CRP对脑梗死的预后评估
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脑梗死是一种发病率、病死率及致残率均较高的疾病，严重威胁着人类的健康。炎症在脑梗死的发展中起着重要作用参与动脉粥样硬化的发展的同时与缺血事件的发生有关。超敏C反应蛋白作为一种敏感的炎症指标，与动脉粥样硬化的病理生理过程存在直接关系。因此其作为动脉粥样硬化的一个预测指标成为热点。大量的证据表明:炎症标记物可以用来预测冠心病的预后［1］，而在脑梗死患者中，其水平变化及预后研究方面阐述较少。本研究旨在通过hs-crp在脑梗死患者中1年内预后相关性研究，探讨HS-CRP对脑梗死预后的预测价值。
1一般资料
1．1研究对象
选择2007年11月到2009年4月在我院神经内科住院急性脑梗死患者共67名，平均年龄(55～84)岁，70岁以上16名，占23．9%，其中男41名(占61．2%)，女性26名(占38．8%)。诊断均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准，并经头部CT或MRI检查证实，排除颅内出血或任何出血性神经系统病。所有病例除外改良RANKIN评分＞4分(即排除严重失能的患者，卧床不起者，大小便失禁者和需要长期维持护理者)，大脑静脉血栓，外伤或手术史，急慢性炎症，发热、感染性疾病、肝肾功能不全(AST或ALT＞3倍正常值上限，根据cockcroft公式计算出肌酐清除率＜30ml/min)，合并肿瘤、自身免疫性疾病、外伤、近期手术及服用糖皮质激素或免疫抑制剂者。其中51名(76．1%)患者合并高血压病史，是主要的血管危险因素。
1．2主要实验仪器
GEsignalLX1．5T磁共振成像设备、德国HERMLE离心机、美国GE8层CT机、韩国BIONET12导心电图机、美国贝克曼库尔德(BECKMANCOLTER)公司的IMMAGE型全自动生化分析仪、全自动血细胞分析仪、美国HELENA公司的快速电泳仪、贝林浊度分析仪，EDTA试管。
2研究方法
所有患者均经进行详细的病史(高血压病、冠心病、糖尿病、高脂血症、脑血管病、吸烟史、教育水平)采集及神经系统检查体格检查，血压、血常规、血糖、血脂、肝肾功能，尿酸，12导联-心电图，头部CT或MRI等检查。所有脑梗死患者于发病72h内测定HS-CRP，每3个月进行一次访视，收集所有终点事件，随访1年。
2．1血管性危险因素和临床变量
高血压(收缩压≥140mmhg或舒张压≥90mmhg或正在服用降压药)，糖尿病(治疗过或已知空腹血糖≥7mmol/l)，高胆固醇血症(总胆固醇≥220mg/dl或正在服用降血脂药)，高甘油三脂血症(甘油三酯≥190mg/dl或正在服用降脂药)，吸烟史(当前吸烟或过去6个月停止吸烟)，冠心病史，脑血管病史。血清HS-CRP正常值为0～5mg/l，大于5mg/l定义为异常值(我院正常值范围0～5mg/l)。
2．2脑梗死和终点事件的定义
脑梗死的定义为:有局灶性缺血性神经功能缺损;症状≥24h，或无论症状持续的时间，CT/MRI有相应的脑梗死证据。终点事件的定义为:任何原因的死亡(血管性和非血管性);任何新发的非致死性血管事件(包括复发的脑卒中、短暂性脑缺血发作、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛)。
2．3改良RANKIN量表评分与病情程度
采用改良RANKIN量表评分评价患者的病情严重程度。所有入选患者都进行改良RANKIN量表评分(ModifiedRankinScale，mRS)，本研究所有患者的评分在0～4分之间，评分0～2分被定义为轻度残疾，3～4分被定义为中重度残疾。
2．4采集血样和超敏C反应蛋白的测定
入选的患者在合格事件发生后72h晨起空腹完成静脉血样采集，全血在3000rpm条件下离心15min后，分离出血清保存于－80℃等待分析。超敏C反应蛋白使用贝林浊度分析仪检测，单位:mg/l。所有结果均进行复查。
3统计学处理
计量资料用均数±标准差(x±s)两组计量资料的比较应用t检验，计数资料应用χ2检验。各自变量与终点事件的相关性应用单因素分析和多元线性逐步回归分析。进入方程的变量包括:年龄、男性、高血压、糖尿病、冠心病、脑血管病、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、吸烟史、HS-CRP＞5mg/l，终点事件(复发的卒中、其他血管事件和任何原因导致的死亡)作为应变量。Log-rank检验用于评价HS-CRP增高组(HS-CRP＞5mg/l)和HS-CRP正常组(HS-CRP≤5mg/l)之间的关系，P＜0．05为差异有统计学意义。数据采用SPSS13．0软件进行统计学处理。
4结果
4．1患者的一般情况及HS-CRP测定结果的分析
两组在性别、年龄、文化水平、及血管危险因素或既往史(高血压病史、糖尿病史、高胆固醇血症、高甘油三脂血症、吸烟史、冠心病史、脑血管病史)之间没有统计学差异(P＞0．05)(见表1)。HS-CRP的水平与患者的年龄、性别、受教育水平、血管常见危险因素及既往史没有明确的关系。
4．2终点事件相关危险因素分析
4．2．1单因素分析随访1年的时间中，所有患者都服用抗血小板类药物进行预防，每3个月随访一次收集和记录所有不良事件。共发生20例(29．9%)终点事件，其中包括脑梗死10例，短暂性脑缺血发作3例;冠心病5例;死亡2例(分别死于脑出血和胰腺癌)。各变量与发生终点事件的单因素分析(见表2)。其中HS-CRP＞5mg/l是发生终点事件的危险因素，差异有统计学意义(P＜0．05)。
4．2．2多因素分析根据单因素分析结果，采用逐步引入法将所有自变量引入logistic回归方程，运算结果(见表3)，最终HS-CRP进入方程中。HS-CRP增高组终点事件发生率明显高于HS-CRP正常组，差异具有统计学意义(P＜0．05)4．3HS-CRP与改良RANKIN量表评分(mRS)的关系所有患者入选时都进行改良RANKIN量表评分，mRS分为6个等级(0～6分)用于评价神经功能丧失程度。本研究67例患者中47例患者评分≤2分，12例患者评分3分，8例患者评分4分。mRs评分3～4分的患者的HS-CRP中位数水平明显高于0～2分的患者，差异有统计学意义(P＜05)(见图2)。
5讨论
尽管脑梗死的治疗在过去的十几年时间有了很大的提高，但是，1年内发生死亡和血管事件的风险仍很高。因此，探讨预测脑梗死预后的指标，有很大的临床应用价值。近年来，心脑血管缺血性疾病与血浆炎症指标的相关性成为研究的热点。近年研究发现，CRP直接参与了动脉粥样硬化的过程［2］。CRP是一种炎症急性时相反应物，主要在肝脏内合成分泌，受细胞介素-6(IL-6)刺激产生。动脉粥样硬化是一种周身性的慢性炎症，这种炎症与血管内皮细胞破坏、血管功能的异常、脂质代谢异常有关。流行病学研究显示血浆HS-CRP水平升高人群的心血管疾病的危险显著增加，且心血管疾病患者HS-CRP水平与其预后密切相关。然而有研究中发现脑卒中患者HS-CRP水平升高与脑卒中的严重程度相关而非与再发心脑血管事件相关［3］。超敏CRP可检测出0．2～10mg/l的CRP浓度，在这个水平上测定的CRP目前已代替其他炎症因子(如IL-6和TNF-α)。吕雅丽等［4］搜集CRP水平对急性脑梗死预后影响非随机对照研究，进行Mate分析，结果提示发病时CRP的水平可以初步评价脑梗死患者的预后。
本研究为前瞻性队列研究，目的是了解脑梗死风险指标与脑梗死后一段时间内预后的关系。国内的报道多针对缺血性脑血管病后1个月内的短期预后，而我们的研究针对脑梗死后1年内的远期预后。因为脑梗死各风险指标的作用是预测再发缺血性血管病变，所以我们关心的问题是该指标及危险因素与再发缺血性血管病变的关系，故将其定义为终点事件。另外，我们参照目前国际上此类文章的方法将死亡也定义为终点事件。为了排除其他因素度终点事件的影响，本研究还应用了多因素逻辑回归分析，该方法不但除外了非研究因素的影响，而且除外了各风险指标之间的叠加作用。风险指标中仅有HS-CRP增高(即HS-CRP＞5mg/l)与终点事件的发生密切相关，而与其他危险因素和既往史无关。
本研究表明，HS-CRP可能是脑梗死后1年内死亡及再发缺血性血管病的独立预测指标，可以用来预测不良的预后。国外资料报道，CRP水平与缺血性脑血管病的预后密切相关，CRP水平升高，特别是持续升高者预后不良，不仅病死率高，而且功能恢复也很差［5］。本研究结果同时显示，终点事件的发生与HS-CRP的水平呈正相关性，在血清HS-CRP＞5mg/l的患者中，终点事件的发生比HS-CRP≤5mg/l的患者多，提示血清HS-CRP＞5mg/l的患者炎症反应较强，动脉硬化更严重，这与国外报道相似［6］。可能由于CRP水平增高，导致血小板的凝集和释放功能异常，从而影响止血和凝血过程。有研究表明，凝血因子的启动可增加脑卒中患者的患病率和死亡率。另外，本研究结果显示，mRS评分(3～4分)的患者HS-CRP中位数水平比mRS评分(0～2分)的患者更高，表明HS-CRP水平可以反映脑梗死患者神经损伤的严重程度。这可能是CRP水平增高使与缺血性脑血管病病理相关的炎性反应程度较强，加速了梗死区半暗带的恶化，进而加重了脑损伤。基于以上的结论可以对于HS-CRP增高的患者进行更加积极的预防，包括非药物干预和药物治疗两种方法。非药物干预包括:减肥、饮食、运动和戒烟［7，8］。药物治疗可选药物有:阿司匹林［9，10］、他汀类［11-13］和ACEI类［14］，他们都能降低CRP的水平。可根据患者的具体情况选择合理的治疗措施。
本研究也存在一些不足。第一，虽然本研究结果与前述文献中的结果基本相符，但入选的样本量相对较小，且仅随访1年，并且采样来自一个医院，可能存在一定偏倚，所以仍不能排除其他风险指标与脑梗死预后有关。还需要进行大样本、多中心的证实。第二，HS-CRP只有入选时的结果，不能排除临床上隐性或亚临床感染导致的暂时升高。
总之，不论什么原因导致的脑梗死后HS-CRP水平升高，其都是缺血性血管病和死亡的高危因素。为了避免脑卒中的复发、冠心病和死亡事件的发生，把HS-CRP作为脑梗死后常规的检测，进行更加积极的预防措施，显得至关重要。