我国疫苗佐剂的研究发展现状

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摘要：疫苗佐剂是能够非特异性地改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答、发挥辅助作用的一类物质。佐剂能够诱发机体产生长期、高效的特异性免疫反应，提高机体保护能力，同时又能减少免疫物质的用量，降低疫苗的生产成本。

关键词：疫苗佐剂； 特异性免疫应答； 免疫原性； 疫苗研究

【中图分类号】R392 【文献标识码】A 【文章编号】1672-8602（2015）06-0545-02

一、佐剂的定义

佐剂（Adjuvant）又称免疫调节剂（Immunomodulator）或免疫增强剂（Immunomodulator），是指先于抗原或与抗原混合或同时注入动物体内，能非特异性地改变或增强机体对该抗原的特异性免疫应答，发挥辅助作用的一类物质。佐剂的英文名adjuvant 来源于拉丁文“adjuvare”，意思为“帮助”。药物佐剂，即某种可以加强药物疗效的物质。

二、佐剂的作用

佐剂可增强抗原的免疫原性、免疫应答速度及耐受性，可调节抗体对抗原的亲和性与专一性，可刺激细胞介导的免疫，可促进肠胃粘膜对疫苗的吸收。佐剂的作用机制当前了解的很少，阻碍了设计新的佐剂化合物，佐剂常激活多个免疫链，其中只有少数与抗原特异应答相关，要想确切地知道佐剂的作用很困难。

佐剂能增加对细胞的渗入性，防止抗原降解，能将抗原运输到特异的抗原呈递细（APC5），增强抗原的呈递或诱导细胞因子的释放。在注射抗原后，抗原可直接被APC5吸收，与B细胞表面抗体结合或发生降解，抗原的吸收途径主要取决于抗原的特征，但也受佐剂影响。被APC5吸收的抗原通过两种途径MHCI或MHCII而呈递于CD8+ 或CD4+T细胞上。根据注射疫苗后分泌细胞因子方式的不同，可分为Th1应答与Th2应答。Th1应答主要通过诱导分泌IFN-γ， IL-2和IL-12，而Th2应答是通过诱导分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-12，不同的细胞因子分泌模式是相互拈抗的，促进一种应答形式常会抑制另一种应答形式，产生IgG2a抗体被认为是Th1应答，然而诱导产生IgG1常与Th2应答有关。不同的佐剂虽然可诱导相似的抗体水平，但是细胞因子应答的方式可能不同，Th1或Th2应答方式对于疫苗的功效有显著的影响。

三、佐剂的类别

根据发表的文献统计的新佐剂大约有数百种。不同的佐剂有不同促进免疫反应的机理。将这些佐剂进行理想的分类并不是很容易，可以按作用机理分类，如吸附抗原、颗粒佐剂、免疫调节因子等。但有的佐剂同时又不同的功能，因而也可按来源分类，如植物来源的、细菌来源的、人工合成的、有机物和无机盐等，但是有一些佐剂则是由不同来源的物质配制而成的。

四、部分佐剂的研究现状

1、脂质体

脂质体（Liposomes）是人工合成的双分子的磷脂单层或多层微环体，由一个或多个同心的类似细胞单位膜的类脂双分子层包裹着水相介质所组成。脂质体的各种结构使其能够携带亲水的（包于脂质体内部水相），疏水的（插入类脂双分子层）和两性的物质（吸附或联结于脂质体表面）。能将抗原传递给合适的免疫细胞，促进抗原对抗原提呈细胞的定向作用。它在医学、生物学领域除广泛应用于生物膜结构研究和作为药物载体外，还可作为免疫佐剂。

2、MF59：

MF59是一种经过微流体化（microfluidized）的油水乳剂，在10mM枸橼酸盐溶液中的主要成分为4.3%的角鲎烯（三十六碳烯），0.5%的Tween-80，0.5%的Span85。

MF59是近年来许多制药公司和学术研究机构进行研究和开发最为广泛的一种新型佐剂。目前在抗原中加入MF59佐剂的研究性疫苗有很多种，流感，HIV，HCV，HBV，麻疹，疱疹等。对相同量的抗原，MF59比铝佐剂产生的抗体效价高3-50倍，对大白鼠和家兔的研究证明，对动物胚胎没有致畸的毒性作用。MF59在小鼠模型上显示有增进细胞免疫的作用，能加强IFN-γ，IL-4和IL-2的作用，而且对已散失IFNγ能力的老龄小鼠可以恢复其功能。在猴体模型上还显示能诱生CTL 活性。MF59与其它佐剂联合应用也已进入临床前和临床研究。用MF59与HIV、疱疹病毒和流感病毒的抗原混合后制备的疫苗已经分别进行了总数达3000多人的临床试验。结果表明其安全性很好并有明显的佐剂作用，能增强体液和细胞免疫反应。

3、免疫刺激复合物（ISCOM）：ISCOM疫苗是由皂角苷Quil A 的糖苷、胆固醇、磷脂和抗原组成。抗原多数为病毒颗粒及其纯化抗原。通常胆固醇磷脂，可溶性抗原与Quil A 的质量比为1：1：5。这些成分混合形成疏水性结合的胶体微泡，为一种像笼子一样的结构，抗原被包在微泡内。

免疫刺激复合物佐剂的作用有三类：

1、刺激B细胞反应，增加抗体产生；

2、诱导T细胞反应，刺激产生CD4+和CD8+T淋巴细胞，增强能吞噬病毒的淋巴细胞的细胞毒作用。

3、Quil A 单独使用有毒性，但是在形成免疫刺激复合物时，其毒副作用大大降低。皮下、腹腔注射、口服和鼻滴等途径作用使用免疫刺激复合物佐剂，均表现出相应抗原的佐剂作用。ISCOM可增强经口服途径供给抗原的局部和全身免疫应答。

目前ISCOM已广泛用于人用及兽用疫苗的制备。

五、存在问题及展望

佐剂种类很多，效果也是确实的，但它们也有一些不可避免的缺点，如油佐剂存在粘滞性、稳定性及注射局部反应等问题，AL（OH）3不足以诱导弱抗原的免疫反应且不能诱导细胞介导的免疫，二氧化硅微粒佐剂造成色素沉着及脏器粘连，脂质体的稳定性有待提高，CTB发挥佐剂作用的机理不清楚等问题。另外一些佐剂由于制作烦琐，价格昂贵，效果不稳定，限制了它们的推广使用。理想的佐剂是以最小的免疫刺激可引起适当的免疫促进作用，且无不良反应。

免疫佐剂研究的主要趋势：多来源、多途径开发出低廉、高效、速效、长效的新型性剂，并探索性剂的作用机理。多糖类物质作为增强机体免疫功能的药物已有大量研究，而作为免疫佐剂的研究仅限于对微生物来源的脂多糖和葡萄糖。事实上，多糖是一类十分重要的生物活性物质，一些多糖分别或同时具有调节淋巴细胞、吞噬细胞、白细胞介素、抗体水平以增强免疫功能；一些多糖可经化学修饰形成多孔微颗粒，具有浓缩和储存抗原的作用。多糖微粒可耐受胃肠道的降解，可发展成口服免疫载体。因此，以多糖类物质为佐剂，既可发挥其增强免疫作用，又具有运载抗原、促进抗原提程的佐剂活性，这是研究性佐剂的新趋势。

参考文献

[1] 成学俭. 蜂胶――一种优质的动物疫苗佐剂[J]. 中国动物保健. 2014（03）

[2] 杨帆帆，薛飞群，王霄D. 疫苗佐剂的研究发展和前景展望[J]. 中国动物传染病学报. 2010（05）