应用分子相似性方法发现活性天然产物及潜在药用植物初探

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课题由来

易瑞沙（Iressa）是抗肺癌靶向药物，对60%以上的亚裔女性非小细胞肺癌（Non-small-cell Lung Cancer）患者有很好的疗效，并且没有一般抗癌药物和放疗的毒副作用。这一抗癌药物尽管非常有效，但十分昂贵，给服用该药的患者带来巨大的经济负担。与西药相比，中药具有历史悠久、毒副作用小、价格便宜等优点，那么是否可以找到具有同等功效的中药取代易瑞沙治疗肺癌呢？于是我以寻找具有易瑞沙类似功效的植物为目的，开始了本课题的研究。我想如果用易瑞沙这一药物的结构作模板，从已有的天然产物化合物数据库中寻找与易瑞沙结构类似的化合物，再去找到含有这些化合物对应的植物，那么这些植物就极有可能具有与易瑞沙一样的治疗癌症的功效。

研究流程和方法

本课题的目的是寻找与抗肺癌药物易瑞沙功效相近，但价格低廉的中药材。经过前期探索，本课题决定采用分子相似性搜索方法与生物活性测试相结合实现这一目标。首先采用已有的分子相似性比对程序，搜寻天然产物数据库，找出与易瑞沙结构相似的化合物；然后用生物化学方法测试这些化合物对肺癌靶点蛋白的抑制能力，找出其中真正有活性的化合物；再对含这些活性化合物的植物提取物进行生物活性测试，最终确定与易瑞沙功效类似、具有潜在抗肿瘤活性的植物，为发现新的天然药物和药用植物提供线索。具体的研究流程如图1所示。

实验方法

天然产物数据库的准备和预处理及模板分子的准备

上海药物研究所的天然产物数据库SIMMNPD收录了7 079个天然产物结构。采用Corina软件对其中每个化合物进行初始三维构象的生成准备处理，随后采用小分子构象分析程序Cyndi对每个分子进行多个构象的生成和优化处理。

从蛋白质晶体结构数据库（PDB）中找出易瑞沙与其相应的靶点蛋白EGFR复合物的晶体结构（PDB编号2ITZ），采用Sybyl软件从中抽取出易瑞沙分子的三维结构。

分子三维相似性计算

应用分子三维相似性比较软件Shafts从上述天然产物数据库SIMMNPD中寻找与易瑞沙结构类似的化合物。所谓相似性比较，就是将2个分子的构象叠合在一起，通过一些相似性准则计算这2个分子的相似性。本课题采用的Shafts软件是以分子形状相似性与化学基团相似性衡量2个分子间的相似性。

生物活性测试

本研究用酶活性抑制实验方法——酶联免疫吸附法测试化合物和植物粗提物的生物活性。

上述测试方法也用于测定植物粗提物的生物活性。

本课题采用抗肺癌药物易瑞沙及其三维结构作为参考模板分子，使用分子三维相似性计算程序Shafts计算每个天然产物的构象与易瑞沙的相似性，从7 079个天然产物中找到了与易瑞沙相似度超过0.8的化合物20个。

总结本研究结果，本项目应用的基于化合物相似性比较方法搜寻活性天然产物，再进一步发现潜在药用植物方法，类似于“全球定位导航系统（GPS）”：用已知药物的结构“定位导航”，从天然数据库中搜出结构相似的化合物进行生物活性测试，通过测定含有活性化合物植物粗提物的生物活性，获得潜在药用植物的信息，真正做到活性定位、药效功能定位和植物的区域定位。我们将这一方法称为化学定位导航系统（Chemical GPS，见图2）。这一方法可以推广应用，用于发现可以治疗其他疾病（如糖尿病）的活性天然产物和潜在药用植物。

本研究的创新点概括如下。

最终仅测试了26个天然产物，就找到6个活性化合物，表明本研究所采用的化学定位导航系统的效率比传统方法高。