中药注射剂医院集中监测“三位一体”模式的建立
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[摘要] 目的：建立以研究护士为主体的医院中药注射剂上市后安全性监测“三位一体”模式。方法：以研究护士为主采集科研数据，完成CRF表（A表）的填写；中药注射剂使用发生不良反应或事件时则由临床医师、临床药师、临床护士共同完成CRF表（B表）的填写；形成了以研究护士为主线，临床医师、临床药师、临床护士相互配合的三位一体中药上市后医院监测模式。建立以研究护士为主体“中药注射剂安全性监测”参研医院从事该项研究工作的组织机构、监测流程与过程质量控制。结果：通过实施中药注射剂“三位一体”的医院集中监测模式，监测过程质量得到有效控制，经临床实践，误差率、漏报率均为零。结论：研究护士为主体的医院中药注射剂上市后安全性监测“三位一体”模式的应用，保证了该项科研采集到的科研数据具有真实性、准确性、及时性、整体性的特点，杜绝了数据采集过程中的误差。经医院实践证明，可操作性强，监测效果良好。
[关键词] 中药注射剂；安全性监测；上市后再评价；研究护士
在医院实施集中监测过程中，将临床医师、临床药师、临床护士谁作为实施监测的主体成为中药注射剂安全性监测注册登记研究的焦点之一。有专家指出[1]，在国外药品在医院进行安全性监测不动用医生，而是依靠药师来完成。但目前我国医院药师队伍配备不足，药师专业水平还达不到相关要求，尤其是基层医疗机构药师体系尚未建立，因此监测主体还是医生，但这势必会加重临床医生的负担。因此，本院在中药注射剂医院集中监测的过程中建立了以研究护士为主体，临床医师、临床药师、临床护士相互配合的“三位一体”模式。
1 材料与方法
1.1 组织结构
成立了由主管业务副院长为重大专项课题项目组负责人（组长）；科研处负责人、药学部负责人、研究护士负责人为副组长；临床医师、研究（临床）护士、临床药师为组员的课题研究小组（图1）。
1.2 职责与分工
1.2.1 项目组负责人 由主管业务副院长（院长）担任，总体负责该项科研在医院的整体运行，并及时与总课题组沟通联系，解决工作中出现的问题等。
1.2.2 科研处负责人 协助项目组负责人（组长）的工作，如协助主管院长组织会议，必要的情况下负责召开关于参研药物不良反应/事件的院内讨论会。
1.2.3 药学部负责人 协调本科室人员参与填写B表前的讨论，并确定具有资质的临床药师负责CRF表的审核及数据录入。
1.2.4 研究护士 研究护士分为3个层次。研究护士负责人：由护理部主任担任，具体负责参研医院该项工作的整体运行与监督管理，如数据采集工作流程的制定与过程监管。研究护士（护理部科研专职干事）：从事该项工作的专职人员，职责为凡是住院病人使用参研药物的病例全院1例不能遗漏全部纳入临床观察，二是对临床科室CRF表的填写进行指导、检查、回收、并负责数据的录入（一录）及上传工作。临床护士：医院具备HIS，LIS系统，CRF表中的C表部分可直接提取数据，不再用人工填写。因此，临床护士具体负责CRF表A表、B表的填写。填写CRF表的临床护士相对固定，一般以科室治疗室护士担任，有的医院也称治疗室护士为办公室护士或主班护士，虽然称呼不同，但所做的工作主要为处理医生医嘱和取药等，本岗位能够在第一时间得知参研药物的使用情况，能及时通知具体执行医嘱的护士实施对参研药物的临床观察，完成相关数据的记录。事实上除了治疗室护士固定参与外，参与该项科研的临床护士还有很多，如CRF表中护士填写部分的很多数据来源于当时执行操作护士的记录。因此，该项科研具有参研临床医师、临床护士众多，不固定的特点，给科研管理工作带来了很大的难度。
1.2.5 临床医师 负责病例入组的选择、书写、下医嘱等，并对可疑的不良事件或不良反应做出判断，与临床药师、临床护士，共同填写CRF表中的B表部分，如有必要可向科研处负责人申请全院或相关科室参加的病历讨论；在研究期间，凡是住院病人使用了参研的中药注射剂，主管该病人的住院医师，自然成为本课题小组成员。
1.2.6 临床药师 住院病人使用参研中药注射剂，发生了不良事件或不良反应，临床药师与临床医师、临床护士共同完成CRF表中的B表的填写。临床药师负责科研数据的网上录入（二录）。
1.3 “三位一体”中药注射剂临床安全性监测流程模式图
以图表的形式明晰了临床医师、临床护士、临床药师的主要工作内容，三者协同完成参研单位该项科研工作的数据采集（图2）。
1.4 其他
成立了“中药注射剂安全性监测“工作室，地点设在实验中心，配备电脑2台，能同时提供内、外网支持，打印机1台，文件柜2个、低温冰箱1台（可达-80 ℃），冷链运输箱1个等。
1.5 实施方案
科研数据的采集与填写：住院患者使用参研“注射液”的首日或次日，由科室治疗室护士填写2个表格：一是“登记表”，二是“A表”；“A表”的填写，完成除2项内容（用药总天数、用药期间是否发生不良事件或不良反应）之外的所有A表内容的填写，签字后保存，由护理部专职干事到科室收取表格。
在使用参研“注射液”过程中出现不良反应或事件，应立即填写B表，填写B表应由科室的医生、护士、临床药师共同填写，如有必要可申请全院或相关科室参加的病历讨论。
护理部专职干事每天3次登陆“住院药房”系统，查询使用参研“注射液”的科室及相应的患者，全院按首次使用的时间顺序填写改进后的“登记表”（图3）；根据“登记表”上所列工作，按照本人的工作流程，在使用“注射液”的首日、次日电话提醒科室治疗室护士，有新纳入的观察病例，并询问其他使用参研“注射液”的患者，在疗程结束后患者有无发生不良事件或反应等情况，记录结果；及时到相应临床科室收取监测病历，并和临床药师完成归档监测病历的网上录入（一录、二录），并上传数据，完成工作后在相应的空格内打√。护理部专职干事及护理部主任负责指导科室表格的填写与检查监督工作。
研究护士负责人，定期查看或亲自参与该项工作的具体开展，必要的情况下就该项工作向主管业务的副院长做口头或书面汇报。
1.6 工作流程
1.6.1 临床科室工作流程 医生下达输注参研“注射液”医嘱；治疗室护士处理医嘱；打印输液卡；粘贴在输液袋上；同时在输液袋上粘贴“专用标签”（图4）；根据医嘱准备药物；执行护士根据医嘱配置液体；填写输液袋上“专用标签”上的相关信息；输液；输液完毕后取下专用标签；粘贴在专用“专用标签”粘贴本上保存；在适当的时间，治疗室护士根据专用“专用标签”上的信息，完成CRF表的填写，签字后留存。
1.6.2 护理部专职干事工作流程 护理部专职干事早8：00登陆医院药房查询系统，查看昨日有无使用“注射液”患者但未登记者， 登记；8：30—10：00查询输注“注射液”患者医嘱及相关病程记录，统计输注“注射液”的总天数，填写在相应的“A表”上 ，关注有无漏报不良反应或事件-11：00查询全院新使用“注射液”的科室、患者，并登记；14：30—15：00查询全院新使用“注射液”的科室、患者，并登记；统计需要电话提醒的临床科室；统计需要询问有无不良事件/反应发生的科室；15：00—15：30电话提醒和询问，并填写在相应的表格上；15：30—16：30到科室检查并收取表格；16：30—17：00会同临床药师网上录入相关数据并上传。
1.7 监测与过程质量控制
课题结论的正确与否，获取真实、客观、完整的科研数据是基础和根本。正是由于该项科研要求“凡是住院病人使用参研药物的病例全院1例不能遗漏全部纳入临床观察”的要求，才形成了参与该项科研工作的临床医师、临床护士众多的特点，这给监测过程质量控制及管理工作带来了很大的难度。
监测过程质量控制需要解决2个问题：凡住院病人使用参研药物的病例全院一例不能遗漏全部纳入临床观察；保证采集的数据具有客观性、真实性、准确性、及时性。
研究护士有医院授予能够登录药房查询系统的权限，通过每天3个时间段（8：00，11：00，15：00）药房发药的数据查询，可以掌握全院使用参研药物的科室名称、患者姓名及住院号；8：00登录药房系统，是查看昨日下午取药后或夜间使用参研药物的科室及患者；一般情况下11：00， 15：00是医院药房向临床科室集中发药的时间。总之，研究护士在第一时间掌握全院使用参研药物的情况，按照登记表上的信息到对应的临床科室进行监测督查、电话提醒等，保证了住院病人使用参研药物的病例全院一例不遗漏，全部纳入临床观察。
图3 改进后的监测登记表，是在总课题组提供的监测登记表的基础上，将表格做了部分改动，增加了“科室、开始使用时间、停止使用时间、电话提醒、询问结果（有无不良事件/反应）、收回表格、数据上传”等项目。通过查看改进后的监测登记表，科研开展的整体情况一目了然，实施全院监控工作落到了实处，研究护士的工作做到了条理化。
CRF表中的A表部分，“诊断信息、过敏史、家族过敏史、主要合并用药、既往史”对于某一个病人来讲，这些信息是唯一的，客观的；但“注射液使用信息”是可变的，如配置液体的室温、配液放置时间、滴速、注射持续时间、是否与其他药物配制使用等信息每天不同，这些信息需要执行操作的护士根据操作现场实地记录并填写，由于具体执行操作的护士往往是不同的人，在纷繁的护理工作中要想让每个护士记住要完成这项科研工作，就需要制定一套工作程序或流程来做保证，因此产生了临床科室工作流程。执行护士在操作现场填写“专用标签”（图4）即可，然后由治疗室护士根据病例、“专用标签”填写CRF表。“专用标签”是由我院创立使用。专用标签的使用，使科室监测工作得以流程化，这样，既保证了表格填写的一致性（专人填写），便于管理，又保证了采集数据的真实性、准确性、及时性（数据来源于不同护士操作现场的观察与记录）。
2 结果
经过近1年该项科研工作的开展，通过对“中药注射剂安全性监测”医院数据采集与过程控制方法上的探讨，本院摸索出了一条以研究护士为主线，临床医师、临床药师、临床护士相互配合三位一体的中药上市后医院监测模式，制定了相应的工作流程，创新性地应用了“专用标签”，改进了监测登记表，这一系列方法的应用，保证了该项科研采集到的科研数据具有真实性、准确性、及时性、整体性的特点，杜绝了数据采集过程中的误差。经医院实践证明，可操作性强，监测效果良好（表1）。
3 讨论
“中药注射剂安全性监测注册登记研究”需采集的数据共分为3个模块：分别为患者住院一般信息、药品不良反应/事件信息，HIS，LIS信息，这3部分信息在《注册登记表》（CRF表）中分别用A表、B表、C表表示：A表为住院一般信息表，需要研究者人工填写；B表为药品不良反应/事件报告表，当受试者发生不良反应/事件时填写；C表为HIS，LIS相关信息表，如参研单位具备HIS，LIS系统，则可直接提取数据，如不具备HIS，LIS系统，则需研究者人工填写；所有信息均采集于患者住院期间。我院根据自身情况，建立了以研究护士为主线，临床医师、临床药师、临床护士共同参与的三位一体监测模式。
3.1 临床研究护士的概念
临床研究护士，即临床研究协调员（clinical research coordinator，CRC），又称研究护士，研究协调员/机构协调员（study coordinator/site coordinator），临床试验协调员（clinical trialcoordinator）等，是指经主要研究者授权并受相关培训后，在临床试验中协助研究者进行非医学性判断的事务性工作人员。在专业组的运作中，对护理及护士工作有了新的要求。在欧美，研究护士（study nurse/research nurse）作为临床试验研究中的一员和一项专门的职业已有30多年的历史，发展至今，研究护士在临床试验中的地位也已稳固，占据不可或缺的中心与协调（heart and assort）地位，研究护士的参与是新药临床试验成败的关键[2]。
3.2 临床研究护士的工作内容及作用
目前国际上对研究护士的角色已经有了一定程度的探讨，通常认为在临床试验的各个阶段护理的角色很宽泛。Ocker等[3]认为，研究护士不同于病房护士，研究护士工作的重点在于方案实施的管理，对患者的直接护理受到限制，但仍然有病房护士的职责。Claire等[4]认为，研究护士角色包括教育者、辩护者、伙伴、服务者、护理协调者、不同专业科室的联络者、临床解释者、资料收集员、患者的直接照顾者、咨询师、技术顾问和熟练的观察者。研究护士的职责范围涉及到临床试验的各个方面，但不能直接对受试者进行诊断及治疗。国际性组织“临床研究专业学会”（association of clinical research professionals，ACRP）在1995年做的一项研究护士工作分析调查结果显示[5]，研究护士的工作涉及11大类128项任务。工作范围与其所在国与地区，隶属的工作单位，专业背景，以及具体的试验项目等因素而有所差别。
临床研究护士的工作内容涉及到临床试验各个环节，包括试验的前期准备，协助实施临床试验，试验完成后负责书面文件的整理及协助安排必要的监察和稽查。研究护士是整个临床实验的重要执行者和协调者之一，按照研究方案，研究护士需要对经过研究医生筛选入组的受试者进行登记，并进行体液标本的采集，对于送往中央实验室的标本，要进行离心等预处理，并确保标本运送前按规定保存和及时转运；研究护士要对申办者提供的检查设备进行妥善的保管和管理，并要有严格的记录和签字；同时研究护士还应负责核对病例报告表内容，只涉及与临床判断无关的。有些研究如果没有专门的录入人员，研究护士还应负责远程数据录入；并将与原始资料核对，发现问题及时反馈给研究医生，进行必要的修改和调整；如研究中发生不良事件，研究护士负责及时跟踪不良事件的报告情况，以免延误报告时间；在研究过程中，研究护士应随时为申办方、监察方准备原始资料及各种所要求的书面文件，检查和核对有关文件，并妥善管理所有文书；协调安排申办方、监察方及有关机构的监查、稽查与视察。研究护士在试验结束阶段的工作，按照研究方案将原始研究资料归档，妥善保存；并协助研究者完成研究总结报告。同时负责发放研究中有关经费及患者的经济补偿，妥善处理有关财务事物，并提交书面报告给主要研究者和申办方。
3.3 以研究护士为主的三位一体药物上市后安全监测模式所面临的挑战
研究护士在我国还是一个新型的职业，对于国内护士教育体系来说，多数护士缺乏系统性的培训，特别是针对新药研发、科研、英语、计算机、管理等多种技能，国内多数护士的教育背景还是空白。在临床研究中兼顾多种职能，亦有同时负责多个不同的研究项目的运作，对于国内研究护士面临着巨大的挑战。一名优秀的研究护士需要具备超强的学习能力和很好的综合素质，才能适应在琐碎、快节奏、高强度、高专业性的复杂多样的工作过程胜任这一岗位。然而目前国内研究护士的综合水平离这一标准尚有差距[6]。从研究护士个人素质方面，国内研究护士面临的挑战主要来自2个方面：一是研究护士的工作内容中很重要的部分就是协调研究各方的资源，有时是同时协调多个研究项目。错综纷繁的头绪需要高效率科学的工作方法才能够高质量完成工作。因此研究护士必须具备一定的组织管理能力才能够很好地担当这一角色。二是缺乏系统的管理技能的培训。这是研究护士工作效率不够高，质量不够好的重要原因之一，也是工作中力不从心的主要原因。在国内，至今虽有部分研究中心有护士长或高年资护士兼职参与临床试验，但工作也仅限于抽血和发药，多数医院尚无专职的研究护士，很多应该由研究护士承担的工作都是由临床研究医生来完成，然而研究医生除了参与临床试验外，还要负责病房或门诊的大量繁琐的临床工作，因此，研究护士的缺乏，增加了潜在的研究质量下降的隐患。国内护士教育体系的传统模式，使得护士在沟通能力、科研水平、外语水平、写作水平、计算机使用能力等方面还有待提高[7]。通过加强研究护士培训，全面提升研究护士的综合素质和整体水平，相信在不远的将来，高素质的研究护士一定会成为我国临床试验研究的重要力量，为我国临床试验的发展起到举足轻重的作用。
[参考文献]
[1] 方剑春. 药物经济学研究并轨中药注射剂安全性再评价勇敢“拓荒”[N].中国医药报， 2013-03-14（5）.
[2] 杨玉妹，朱瑞雯.专职研究护士在药物临床试验中的作用[J].上海护理，2011，11（3）：79.
[3] 顾琼华.研究护士在国内新药临床试验中的现状与进展[J]. 上海护理，2011，11（1）：64.
[4] Holaday B，Mills D M.Clinical research and the development of new drugs：issues for nurses[J].Dimens Crit Care Nuts， 2004， 23（4）：179.
[5] Ocker B M， Plank D M.The research nurse role in a clinic based oncology research setting[J].Cancer Nurs，2000，23（4）：286.
[6] Carlson C， Reilly M，Hitchens A.An innovative approach to the care of patients on phase I and phase II clinical trials：the role of the experimental therapeutics nurse[J].Pediatr Oncol Nuts，2005，22（6）：353.
[7] 江子芳，杨方英，刘丽华，等.药物临床试验研究护士的培养与实践 [J] . 护理学报，2010，3（17）：38.
Establishment of model of traditional Chinese medicine injections
post-marketing safety monitoring
GUO Xin-e1， ZHAO Yu-bin1， XIE Yan-ming3*， ZHAO Li-cai1， LI Yan-feng1， HAO Zhe2
（1.Shijiazhuang City Chinese Medicine Hospital Affiliated to Hebei Medical University， Shijiazhuang 050000， China；
2. Shijiazhuang Third Hospital， Shijiazhuang 050011， China；
3. Chinese Basic Research in Clinical Medicine of Chinese Academy of Sciences， Beijing 100700， China）
[Abstract] Objective： To establish a nurse based post-marketing safety surveillance model for traditional Chinese medicine injections（TCMIs）. Method： A TCMIs safety monitoring team and a research hospital team engaged in the research， monitoring processes， and quality control processes were established， in order to achieve comprehensive， timely， accurate and real-time access to research data， to eliminate errors in data collection. Result： A triage system involving a study nurse， as the first point of contact， clinicians and clinical pharmacists was set up in a TCM hospital. Following the specified workflow involving labeling of TCM injections and using improved monitoring forms it was found that there were no missing reports at the ratio of error was zero. Conclusion： A research nurse as the first and main point of contact in post-marketing safety monitoring of TCM as part of a triage model， ensures that research data collected has the characteristics of authenticity， accuracy， timeliness， integrity， and eliminate errors during the process of data collection. Hospital based monitoring is a robust and operable process.
[Key words] traditional Chinese medicine injections； safety monitoring； post-marketing drug assessment； study nurse
doi：10.4268/cjcmm20131811