诺如病毒研究进展

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【摘要】 诺如病毒是引起人类非细菌性胃肠炎的重要病原之一，在世界范围内每年引起的感染高于2亿6700万例。本文从诺如病毒的发现及命名、基因组特征、流行病学特征及其与受体组织血型相关抗原的关系等方面予以综述。

【关键词】 诺如病毒；基因组；流行病学；组织血型相关抗原

据WHO统计，每年全世界有10亿人次患腹泻病（Diarrhea Disease），其中有5亿人次发生在第三世界。腹泻病每年导致150万儿童死亡，已经成为发展中国家儿童死亡的重要原因。

1 诺如病毒的发现及命名

1972年，诺如病毒最早被Kapikian 在发现时被命名为诺瓦克病毒（Norwalk Virus，NV）。此后，世界各地陆续发现很多与之相似的病毒样颗粒，均以发现的地点命名，如Snow Mountain Virus、Hawaii Virus、Mexico Virus等。由于它们是圆状颗粒，因此被称为小圆结构病毒（Small Rounel Structural Viruses，SRSV），后称为诺瓦克样病毒（Norwalklike Virus，NLV）。2002年8月，第8届国际病毒命名委员会正式将NV和NLV统一命名为诺如病毒（Norovirus，NVs），与日本发现的札幌样病毒（Sapporo like Virus，SLV）合称为人类杯状病毒（Human Caliciviruses，HuCV）。

2 诺如病毒的基因组特征

诺如病毒基因组为单股正链RNA，大小约7.5-7.7kb，5’端共价连接蛋白VPg，3’端含多聚A结构。整个病毒包含3个开放阅读框架，0RFl长约5Kb，编码一个200kD左右的非结构蛋白，在蛋白酶的作用下裂解成6个非结构蛋白：p48、NTP酶、p22、VPg、蛋白酶和RNA聚合酶。0RF2长约1.6Kb，编码56KD的主要结构蛋白VPl，包含S区和P区。P区进一步分P1和P2亚区，P2亚区决定了病毒的株特异性和受体结合特性[1]。0RF3长约0.8Kb，编码22.5KD的微小结构蛋白VP2。

依据NVs基因组的RdRp区和capcid区的核苷酸序列差异，它被分为GⅠ、GⅡ、GⅢ、GⅣ、GⅤ五个基因组，根据ORF2基因序列，GI、GⅡ、GⅢ进一步分为14、19和2个基因型[2]，其中感染人的主要是GⅠ、GⅡ和GⅣ，GⅢ和GⅤ分别感染牛和鼠。

3 诺如病毒的流行病学特征

诺如病毒胃肠炎在世界各地广泛流行，已成为全球很难控制的传染病。诺如病毒胃肠炎患者，隐性感染者和病原携带者均为传染源。诺如病毒的感染剂量非常低，在环境中非常稳定，这导致其传染性很强，可通过污染饮用水源及食物在餐馆、医院、学校、幼儿园、疗养院、军队、邮轮等半封闭环境引起暴发[3]。所有年龄段人群对诺如病毒普遍易感，儿童、老年人、免疫缺陷者以及器官移植患者属于高危易感人群。NVs感染性强，极易变异，抗体缺乏长期免疫力，极易出现反复感染[4]。诺如病毒胃肠炎一年四季均有发病，其中冬季为高峰期[5]。诺如病毒胃肠炎主要通过粪口传播，也可通过被污染的食物和水引起发病。与感染者接触后，该病的发病率高达30%。

据统计，在世界范围内每年诺如病毒感染超过2亿6700万例，胃肠炎暴发一半以上由诺如病毒引起。欧洲食物源性病毒监测网络报道：1995年——2000年间诺如病毒导致85 %以上的暴发性病毒性胃肠炎系[6]。在亚洲地区，Hamano 等报道日本Okayama 地区77%的急性非细菌性胃肠炎的暴发与诺如病毒有关[7]。在我国，自1995年方肇寅首次在河南收集的腹泻患儿粪便标本中检测到NVs后，山西、北京、武汉、安徽、福州、广州、广西等地相继发生多起暴发疫情[8]，目前东南沿海地区为高发区。

世界范围内近20年的流行病学调查表明，GⅡ-4型诺如病毒一直是世界范围内流行的最主要基因型[9]，占所有暴发的65-85%。GⅡ-4型NVs在全世界持续流行，存在很多变异株，每一个变异株的出现都会引起新一轮全球性的胃肠炎暴发。95/96 US株是记录中第一个引起全球流行的GII-4型毒株，上世纪90年代中期在全世界五个洲传播流行。之后，GII-4型毒株以空前的规模引起美国、德国、英国、日本、荷兰、巴西等国的急性胃肠炎暴发[10]。之后不同年代的变异株有FarmingtonHills 株、Hunter 株、Sakai株、2006a 株和2006b 株。对GII-4诺如病毒的系统进化分析提示，与流感病毒相似，GII-4诺如病毒的进化是划时代的，某种变异株持续几年的时间，随后是进化的暴发，接着又停滞。

4 诺如病毒与受体HBGAs

目前的研究表明，组织血型相关抗原（Histo-Blood Group Antigens，HBGAs）是NVs的天然受体或协同因子[11]。HBGAs是红细胞、呼吸道、消化道和泌尿生殖道粘膜上皮细胞表面的一类复杂糖类，可结合糖蛋白及糖脂类物质，同时以游离寡糖的形式存在于唾液、乳汁和血液等体液中。HBGAs的FUT2 基因分泌状态影响人的易感性。

HBGAs的三大家族ABO、Lewis和分泌者家族都涉及与NVs的结合，目前共发现至少两组八种结合方式。A/B 组识别A 和/或B 和H 抗原，不识别Lewis 抗原，而Lewis 组只与Lewis 和/ 或H 抗原发生作用。GⅠ-1型的Norwalk株与A和O型分泌型抗原结合，GⅡ-4型的VA387株则与A、B、O三个分泌型抗原都结合，而对GII-2型的雪山病毒的研究则显示血型与机体的易感性无关[12]。诺如病毒具有广泛的宿主范围，人HBGAs对诺如病毒的进化具有重要意义。

Tan等证实VP1中完整的P区结构对于NVs与HBGAs特异性结合是非常必要的，P区独立表达时可形成P二聚体，其与HBGAs的结合模式与完整病毒衣壳相同[13]。Tan 等研究了P区的构象与受体亲和性的关系，发现P区的铰链结构起着非常重要的作用，VA387株P区含铰链时形成P二聚体与HBGAs的亲和性较低，一旦P区铰链去除就会形成P粒子，其亲和力较P二聚体增强至少七百倍。

5 展望

上个世纪90年代中期至今，NVs作为急性胃肠炎的重要病原在世界范围内持续存在与其不断地变异和进化有密切关系。在GⅡ-4型NVs 与HBGAs的结合模式研究的基础上，利用生物信息学方法和点突变实验进一步发现影响其进化的重要氨基酸位点可以有效预防和控制诺如病毒胃肠炎的暴发流行。

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