中药有效成分诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究进展
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随着肿瘤发病率的逐年上升，各种药物抗肿瘤的作用机制的研究日趋成熟。近年来，诱导细胞凋亡的机制研究，已成为中医中药抗肿瘤机制的研究热点之一。细胞凋亡又称为细胞程序性死亡，是一个多因素参与的生理过程，涉及到免疫应答、信号传导等多种过程。它是在基因控制和酶促反应下按一定程序进行的细胞自主死亡，是机体维持自身稳定的一种基本生理机制。凋亡是细胞死亡的高度保守形式，在多种组织中控制细胞的数量起到关键性的作用。不同类别的中药其作用靶点各有其特异性，现根据中药种类的不同，将中药诱导肿瘤细胞凋亡的机制综述如下。
1 攻毒类
砒石，主要成分为三氧化二砷(As20。)，其研究方向集中在胃癌、肝癌、大肠癌等消化道癌症方面。研究表明，不同浓度的As2O3通过上调凋亡基因p53及下调抗凋亡Bcl-2基因抑制胃癌细胞系AGS增殖并诱导其凋亡。它可作用于细胞周期的G2/M期诱导人肝癌细胞株HepG2细胞凋亡。通过下调细胞Bcl-2和p53基因蛋白表达，使细胞受阻于S期来实现诱导慢粒细胞系K562细胞的凋亡过程。c-Myc基因也可能参与了此过程的基因调节。且低氧条件下与常氧条件下As2O3对人肺癌细胞A549细胞具有同样的细胞毒性作用。
蟾酥，主要是以中成药蟾蜍灵作为研究对象，针对白血病、乳腺癌、肝癌等细胞株进行。高浓度的蟾蜍灵通过下调Survivin mRNA及其蛋白表达，并活化Caspase-3诱导急性早幼粒细胞白血病细胞凋亡。且不同浓度时诱导乳腺癌MCF-7细胞凋亡的机制是不同的。主要成分为四硫化四砷的雄黄，通过阻止血管形成，抑制细胞DNA合成等多种途径对宫颈癌细胞及卵巢癌细胞有诱导凋亡的作用。
2 补虚类
对人参的主要成分人参皂苷近年研究较多。人参皂苷Rh2可使胃癌细胞堆积于GO/G1期，进而通过线粒体凋亡途径最终导致胃癌细胞死亡。人参皂苷Rg3则通过上调Caspase-3的蛋白表达，促进B16黑色素瘤细胞凋亡，也能诱导乳腺癌细胞系MCF-7细胞凋亡。
刺五加中的刺五加皂苷通过下调Bcl-2的表达来诱导786-0肾癌细胞凋亡。且刺五加多糖可通过上调p53的表达来实现诱导肺癌细胞的凋亡。冬虫夏草也可通过调控Bcl-2、Bax基因表达来诱导乳癌细胞MCF-7的凋亡。
3 活血化瘀类
姜黄素是姜黄属药用植物中的多酚性色素成分。它可以影响Caspase-8和Caspase-9的表达，调整Bcl-2／Bax的表达，增加肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的敏感性，来诱导淋巴瘤Raji细胞及肺癌细胞凋亡。而且它诱导的Bcl-2及Caspase-8的差异性表达，具有显著促人脑胶质瘤细胞SHG44凋亡的作用。姜黄素通过导致胃癌HCT-116细胞PARP断裂，激活Caspase-8活性，启动Fas凋亡途径，使细胞周期停止于G2／M，诱导细胞凋亡。不仅如此，姜黄素可以通过Fas／FasL途径诱导黑色素瘤细胞凋亡；且在鼻咽癌的光动力疗法中也发现，它的细胞毒性可能发展成为一个潜在的光敏剂。
莪术的提取物莪术油、莪术醇及榄香烯分别对不同的肿瘤细胞具有直接细胞毒作用。莪术油对官颈癌细胞及L615白血病细胞有此作用，而莪术油和莪术醇能通过抑制HepG2细胞COX-2和VEGF基因表达，明显诱导其细胞凋亡。莪术油可将肝癌细胞阻滞于S期导致细胞凋亡。从中药温莪术根茎中提取的有效成分榄香烯可调控JNK MAPK通路，下调转录因子Elkl的磷酸化水平及其靶基因C-~OS的表达，调节膜受体通路(Caspase-8)和／或线粒体通路(Caspase-9)，促进肿瘤细胞凋亡。
丹参的有效抗癌成分为丹参酮ⅡA。但其不溶于水，而采用乳化溶剂挥发法制备的丹参酮ⅡA纳米粒在治疗小鼠肝癌时，通过参与Fas／FasL的表达，使p38MAPK的表达上升，TGFBl表达下降，增加细胞凋。益母草水的乙醇提取物可使乳腺癌细胞周期阻滞于G2／M期，诱导细胞凋亡。
4 清热类
柴胡的主要活性成分是柴胡皂苷，分为化学结构不同的数种，一般认为SSa和SSd为有效活性成分，而以SSd抗肿瘤作用活性最强。研究发现，SSa诱导人肺癌细胞系MDA-MB-231细胞的凋亡是伴随Bax/Bcl-2和c-Myc的增长和Caspase-3的激活；而诱导MCF-7细胞的凋亡则依赖p53/p21途径，同时伴有c-Myc蛋白的增高。SSd诱导的人CEM淋巴细胞凋亡，部分是由于提高c-Myc和p53 mRNA的水平及降低Bcl-2mRNA的水平所致。且SSd通过直接细胞毒作用，影响肿瘤细胞黏附及诱导细胞凋亡等途径，抑制或杀死人肺癌、胃癌、肝癌、白血病细胞和小鼠移植性S-180实体瘤等肿瘤细胞。
苦参的主要成分苦参碱，低剂量时能增加Bcl-2家族的促凋亡分子：Bak，Bok，Bax，Bim，Puma的表达，而对促存活分子Bcl-2，Bcl-x1影响较小。苦参碱不对Bcl-2/Bad/Bax通路产生影响，而是增加Bax，Puma的上游分子p53蛋白表达水平来诱导细胞凋亡。elF4E和4E-BP可能是苦参碱抗肿瘤作用的新靶点。青蒿素及其衍生物对肿瘤细胞有明显的抑制作用，其中青蒿琥酯可显著抑制生存素(survivin)基因的表达，诱导胃癌细胞凋亡。目前研究认为survivin抑制细胞凋亡有2条途径：其一是通过抑制Caspase-3、caspase-7的活性阻止细胞凋亡，其二是survivin与细胞周期调节子CDK4结合。
丹皮的主要成分丹皮酚能通过上调人大肠癌细胞HT-29细胞S期细胞比例，下调GO/G1期和G2/M期细胞比例来诱导其发生凋亡。初步的作用机制研究表明，紫草素类化合物及其衍生物能通过激活促细胞分裂原激活蛋白激酶，抑制蛋白酪氨酸激酶和DNA拓扑异构酶Ⅰ的活性，诱导肿瘤细胞凋亡。在体外研究中发现，赤芍总苷促使K562细胞凋亡机制是通过减少凋亡基因Bcl-2，Bcl-xl的蛋白表达，而增加Bax的表达，最终达到诱导细胞凋亡的目的。半枝莲提取物含药血清可能通过降低肿瘤细胞线粒体膜电位诱导细胞凋亡。
5 其他类别
红豆杉的有效成分紫杉醇，为四环二萜化合物，属于有丝分裂抑制剂，它可以诱导和促进微管蛋白聚合，抑制微管解聚。由于微管过于稳定，从而抑制纺锤体的形成，使染色体不能向两极移动，肿瘤细胞阻滞于G2／M期，最终阻止有丝分裂的完成。它可以抑制DNA合成，诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制已形成的微管解聚产生稳定的微管束，特异地导致微管聚合成团块和束状并使其稳定。紫杉醇能下调胞浆IkB-a水平，激活NF-kB并促进其转移至细胞核参与调控下游基因。研究发现，紫杉醇可激活或调节多种与凋亡相关基因或蛋白，如Bcl家族、p53、p21、Fas/Fas配体及半胧天冬酶(Caspase)家族等，可诱导细胞出现典型的凋亡形态学改变。
大黄素属蒽醌类衍生物，是大黄、虎杖、何首乌等多种中药的有效成分之一。大黄素诱导前列腺癌细胞凋亡是通过线粒体途径而非死亡受体途径。祛风湿药雷公藤的衍生物雷公藤氯内酯醇诱导Hela细胞凋亡的机制为抑制细胞内人瘤病毒基因E6／E7的表达，从而解除了E6对p53蛋白的降解作用，并诱导激活p53蛋白。但它诱导的pRB降解不依赖于p53的活性。雷公藤红素可通过上调Fas、FasL基因及下调NF-KB基因表达，有效地诱导人急性髓系白血病HL一60细胞凋亡。化湿药厚朴中的提取物和厚朴酚能够诱导鼠活化的行星形细胞凋亡，同时对肝细胞的存活能力没有影响。其对胰腺癌也有抗癌作用。异叶天南星的块茎蛇六谷，能够诱导小鼠细胞凋亡，达到肿瘤消退或逆转的作用。其他类别的中药，如息风止痉药、利水消肿药、理气药、凉血止血药等亦有相关研究。
总体看来，中药诱导细胞凋亡，其主要作用机制是通过中药的有效成分激活机体抗肿瘤基因，增加各种不同凋亡基因的表达，根据不同的通路使肿瘤细胞阻滞于有丝分裂的各个时期内，从而最终达到诱导肿瘤细胞死亡的目的。亦有少数中药是通过有别于其他药物有效成分的方式，如红豆杉的先促进后阻滞的方式，来诱导细胞凋亡。近年来，由于肿瘤发病率的不断上升，以及人们对肿瘤认识的不断加强，延长肿瘤患者的生存期，提高患者的生活质量，已不是遥不可及的事情。随着研究的深入，中医药所展现的抗肿瘤方面的作用，也受到了极大地重视。这为进一步攻克肿瘤难关带来了新的研究方向。