血糖波动对2型糖尿病肾病发病

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【摘要】 目的： 探讨血糖波动对2型糖尿病患者肾病并发症的影响。方法： 采用动态血糖监测系统（cgms）对68例2型糖尿病患者进行连续24 h血糖监测，以24 h内平均血糖标准差（sdbg）反映血糖波动；通过测定24 h尿蛋白定量（24 h?uae）描述肾病并发症的程度，并行平均动脉压、血脂、糖化血红蛋白（hemoglobin a1c,hba1c）、体质量指数（body mass index）测量。结果： （1）2型糖尿病无肾病并发症、合并早期肾病并发症、合并临床肾病并发症的患者sdbg分别为（1.64±0.45）,（1.87±0.43）,（2.82±0.81）mmol/l。(2)相关分析显示，相同条件下，经对数变换后的24 h?uae与sdbg的相关系数为0.612,与平均动脉压的相关系数为0.558（p<0.01）。(3)线性回归分析显示, 经对数变换后的24h?uae与sdbg、平均动脉压的β值分别为0.519,0.451。 结论： 初步认为血糖波动与2型糖尿病肾病并发症的发生发展有相关性。 【关键词】 动态血糖监测； 平均血糖标准差； 血糖波动； 糖尿病肾病

correlation between blood glucose fluctuation and diabetic nephropathy

bo ya?wen， cheng jin?luo

(department of endocrinology and metabolism, the changzhou second people′s hospital affiliated to njmu, changzhou jiangsu 213003,china)

［abstract］ objective: to discuss the correlation between blood glucose fluctuation and diabetic nephropathy.methods： sixty?eight individuals with type 2 diabetes mellitus were observed with continuous glucose monitoring system（cgms） for 24 hours.analyze the standard deviation of mean level of blood glucose fluctuation within 24 hours （sdbg）.to determine the level of 24 h?urinary albumin excretion for defining diabetic nephropathy. mean arterial pressure, blood fat, hemoglobin a1c and body mass index were measured. results： (1)the sdbg were 1.64±0.45, 1.87±0.43 and 2.82±0.81 mmol/l,respectively in patients with normoalbuminuria,microalbuminuria and macroalbuminuria.(2) it was indicated by correlation analysis that under the same circumstance the correlation coefficient between 24 h?uae after logarithmic transformation and sdbg was 0.612 and the correlation coefficient between 24 h?uae after logarithmic transformation and mean arterial pressure was 0.558(p<0.01).(3)it was indicated by linear regression analysis that the value of β between 24 h?uae after logarithmic transformation and sdbg and 24 h?uae after logarithmic transformation and mean arterial pressure was 0.519 and 0.451 respectively. conclusion： it was initially considered that blood glucose fluctuation may be associated with diabetic nephropathy.

［key words］ continuous glucose monitoring； the standard deviation of mean level of blood glucose; fluctuation; diabetic nephropathy

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，dn）是糖尿病常见和严重的慢性并发症之一，24 h尿白蛋白定量（24 h?uae）为临床dn分期的金标准。体外培养基础研究表明，dn的发生和发展不仅与整体血糖水平的升高密切相关，而且与血糖波动性也有密切关系。目前不断完善的动态血糖监测技术通过测定组织间液葡萄糖的浓度来计算血糖浓度及其动态平均血糖标准差（standard deviation of blood glucose, sdbg），能够准确反应24 h血糖波动的情况。

本文通过对68例2型糖尿病患者动态血糖监测系统(continous glucose monitoring,cgms)所示sdbg的分析，旨在初步探讨血糖波动对2型糖尿病肾病并发症发生发展的影响。

1 对象与方法

1.1 对象

68例资料完整的2003年12月～2007年12月于南京医科大学附属常州第二人民医院内分泌代谢科住院的2型糖尿病患者，其中男性52例，女性16例，年龄39～76（53±9）岁。本组受试者入选标准：（1）排除急性并发症：如脑梗死、脑出血、心肌梗死、感染、手术等疾病所致应激状态；（2）无肝功能障碍；（3）入院当天行cgms监测，且降糖药物使用达1个月以上；（4）在cgms监测24 h内未行饮食、运动及特殊药物干预。

1.2 方法

1.2.1 检测指标 详细询问所有患者病史，测量身高、体质量，计算体质量指数（body mass index，bmi），测量血压，计算平均动脉压（mean arterial pressure，mabp,mabp＝1/3 sbp+2/3 dbp），同时用dsa微柱层析法测量糖化血红蛋白（hemoglobin a1c,hba1c），用奥林帕斯1000生化分析仪两点法测定血脂谱。

1.2.2 分组 所有患者均于住院期间用biorad680酶标仪酶联法3次测量24 h?uae，参照mogensen的dn分期法［1］，分为正常白蛋白尿组（n=24）：2次24 h?uae<30 mg,无肾病并发症；微量白蛋白尿组（n=22）：2次24 h?uae为30～300 mg，早期肾病并发症期；大量白蛋白尿组（n=22）：2次24 h?uae>300 mg，临床肾病并发症期。分别统计3次测量的平均值。

1.2.3 动态血糖监测 采用cgms（minimed inc.）对受试者进行连续24 h的血糖监测，cgms通过监测皮下组织间液的葡萄糖浓度而反映血糖水平。其感应探头置于腹部皮下，每10秒钟接收1次电信号，每24 h可获得288个测定值，同时24 h内至少输入4次指端血糖值进行校正［2］。其中动态平均血糖标准差（sdbg）为cgms 24 h监测期间共288个测定值的标准差。

1.3 统计学处理

sdbg采用cgms software3.0 进行统计分析。其他变量采用spss 13.0 软件进行统计学处理，均以±s表示；组间分析采用单因素方差分析，组间两两比较使用snk法。采用pearson行相关分析，多因素分析采用多元线性回归分析，p<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组糖尿病患者的临床特征

大量白蛋白尿组的sdbg明显大于正常白蛋白尿和微量白蛋白组（p<0.05）；正常白蛋白尿组、微量白蛋白尿组间无明显差异。随着尿白蛋白排出的增加，平均动脉压逐渐增大，且三组间均有差异（p<0.05）；三组间的年龄、病程,bmi,hba1c,血脂谱无明显差异（p>0.05）(表1)。

表1 不同白蛋白尿组的2型糖尿病患者临床特征分析（略）

tab 1 clinical characteristics of patients with type 2 diabetes in different groups

a: 与正常白蛋白尿组比较，p<0.05; b: 与大量白蛋白尿组比较,p<0.05

2.2 24 h?uae分析

正常白蛋白尿组、微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组24 h?uae分别为（6.83±6.2）,(140.27±89.60),(2 721.55±2 740.44) mg，呈偏态分布；经对数变换后，再次正态性检验，呈正态分布，分别为（0.63±0.45）,(2.03±0.31),(3.21±0.45)，且三组间均有差异（p<0.01）。

2.3 变量之间的相关性分析

经对数变换后的尿白蛋白排出量与sdbg、平均动脉压均呈显著正相关（p<0.05），前者为r=0.612（p<0.01）,后者为r=0.558（p<0.01）。

2.4 多元线性回归分析

以经对数变换后的尿白蛋白排出量为因变量，以sdbg,平均动脉压为自变量，β值分别为0.519,0.451。

3 讨论

近年来基础和临床方面的研究认为，糖化血红蛋白a1c（hba1c）并不能代表血糖水平的全部，亦不能反映血糖波动的大小，而且血糖波动性越大，糖尿病慢性血管并发症的发生率越高，预后越差。糖尿病肾病作为糖尿病慢性血管并发症之一，主要病理变化为肾小球基膜受损。体外培养发现，肾小球系膜细胞在间断高浓度葡萄糖环境中细胞生长、胶原合成以及细胞因子分泌增加的异常现象较持续高浓度葡萄糖环境中更为明显，提示血糖的高波动较单纯高血糖对肾小球系膜细胞病变的影响更大。本研究三组间hba1c无差异，但糖尿病肾病并发症程度各异。

以前关于血糖波动性的评价多是通过频繁静脉采血测定血糖来进行，这种方法对于评价全天血糖波动性有很大的局限性。近年来不断完善的动态血糖监测技术是一个类似holter的微创血糖监测系统，通过检测皮下组织间液的葡萄糖浓度而反映血糖水平，可以得到平均血糖、血糖标准差、高血糖和低血糖时间百分比等多项评价血糖波动性的指标［3］。

目前有研究表明，平均血糖反映整体血糖控制水平，但不能反映血糖波动的程度；血糖的时间百分比仅在一定程度上反映高血糖和低血糖的严重程度。此外平均血糖波动幅度（mage）、日间血糖平均绝对差（modd）作为评价日内、日间血糖波动幅度的精确参数［4-6］，分析较复杂，不能直接由cgms software 3.0获得；而sdbg可作为估测日内血糖波动幅度的简易参数［7］，可直接由cgms software 3.0血糖图谱获得，临床操作简便。

sdbg在正常糖调节者<1.4 mmol/l［8］。本研究显示2型糖尿病正常白蛋白尿组、微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组sdbg平均值分别为1.64,1.87,2.82 mmol/l，后者与前两者组间比较，差异有统计学意义。陈海燕等［9］对老年糖尿病患者进行了血糖波动与早期糖尿病肾病关系的研究，早期糖尿病肾病患者与对照组的sdbg值差异无统计学意义，认为血糖波动与早期糖尿病肾病无相关性，为非危险因素。

造成此不同结果的原因可能有：（1）年龄不同：本研究的人群年龄范围未局限于老年人。（2）病例选择不同：包括了大量白蛋白尿组人群，大量白蛋白尿组的sdbg明显大于正常白蛋白尿和微量白蛋白组（p<0.05）。已有文献证实动物试验模型中血糖波动可加速肾小管上皮细胞凋亡［10］，与糖尿病肾病发展相关。（3）收集病例时间：因临床治疗需要，本研究收集病例时间较短，可能对结果也有一定影响。但所收集病例24 h内均未行饮食、运动及特殊药物干预，能反映病史的普遍性。血糖过多波动可能与其导致肾小球滤过率变化的不稳定有关，继而肾小球毛细血管基膜增厚，出现间歇性微量白蛋白尿，进而发展为持续性白蛋白尿；同时血糖浓度保持相对的稳定是由各种内分泌激素、自主神经共同作用的结果，血糖过多波动可引起肾脏许多局部内分泌激素（或细胞因子）分泌增加，如胰岛素样生长因子、血小板源生长因子及转化生长因子β、氧化亚氮等［11］。糖尿病肾病发病机制包括血液流变学异常、红细胞携氧功能障碍、山梨醇旁路亢进等因素，这些因素多与上述内分泌激素（或细胞因子）有关。此外，dcct研究表明，强化治疗组每天多次注射胰岛素，不仅空腹血糖和hbalc达标，餐后血糖也能达标，即全天的血糖波动限制在一定范围;而常规治疗组每天注射2次胰岛素，仅空腹血糖达标而没有良好地控制餐后血糖，血糖波动较大，导致hbalc水平相同的两组患者，其并发症发生的风险存在巨大差异。

本研究显示经对数变换后的尿白蛋白排出量与平均动脉压呈正相关，与国外多项研究［12,13］显示的合并高血压的糖尿病患者的微量白蛋白尿及大量白蛋白尿的发生均高于不合并者结果一致，提示在临床工作中，积极控制血压极其重要。同时以经对数变换后的尿白蛋白排出量为因变量，以sdbg、平均动脉压为自变量，β值分别为0.519,0.451，提示血糖波动和高血压对糖尿病肾病可能有相似的致病危险性。

此外，性别差异与糖尿病肾病［14］无关，但肥胖、年龄、病程与糖尿病肾病呈正相关，这可能与年龄增加、肥胖、胰岛素受体敏感性下降有关；并且高血压、高血脂、高血糖与糖尿病肾病相互影响,糖尿病患者脂代谢异常及糖尿病肾病与高血脂之间的相互影响已被证实,升高的tc,tg,ldl 水平与蛋白尿有关。脂类沉积在肾小球基膜,刺激基膜细胞增殖和细胞外间质生成,从而损害肾脏［15］。本研究在肥胖、年龄、病程与血脂无统计学差异的情况下初步认为血糖波动与2型糖尿病患者肾病的发生发展有相关性。

综上所述，随着对糖尿病认识的深入，最理想的血糖控制不仅要争取hba1c的达标，更要注意减轻糖尿病患者的血糖波动，这就要求重视对患者的血糖监测，包括cgms的使用，发现hba1c所不能发现的血糖变化［16］。本研究初步认为sdbg与2型糖尿病患者肾病并发症的发生发展有相关性，从而进一步证实血糖波动对糖尿病肾病并发症的影响。但尚有待今后进行更大样本量、多中心协作的调查研究工作，描述cgms所示血糖波动对糖尿病肾病及糖尿病其他并发症的影响，并通过cgms指导治疗，更大程度减少血糖波动，将糖尿病并发症发生及发展的风险降到最低。

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