鱼胆中毒治疗的研究进展

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中图分类号：R155.5 文献标示码：B 文章编号：1005-0019（2008）4-0177-02

鱼胆中毒是一种严重的临床急症，可导致多脏器功能失常综合征(MODS)，严重时可发生多器官功能衰竭(MOF)。至今鱼胆中毒发病机制尚未完全阐明，无特殊解毒剂，若抢救不及时，病死率极高。自从1965年首例鱼胆中毒案例报道以来，引起医疗界广泛的重视。本文重点阐述鱼胆中毒的发病机制及治疗现状，以期进一步提高鱼胆中毒的抢救成功率。

我国鱼胆中毒好发于南方各省，中国传统医学典籍认为鱼胆具有“清热解毒明目”等功效[ 1]，民间有吞服鱼胆的习惯。近年来随着医学知识的普及和透析疗法的应用，鱼胆中毒的发生率及病死率有了明显的下降，但是鱼胆中毒事件在临床上仍屡见不鲜。

鱼胆汁的主要成分为胆酸、牛磺胆酸、鹅去氧胆酸、牛磺去氧胆酸，水溶性鲤醇硫酸钠、氢氰酸、组织胺等。石朝周等[2]证实鲤醇硫酸酯钠是主要的毒性成分。目前有关鱼胆中毒的发病机制尚不清楚[3]，可能为：1 鱼胆汁毒素直接作用于胃肠、肝、肾，毒素被溶酶体获取，溶酶体的完整性受到损害，溶酶体破裂，线粒体肿胀，细胞能量代谢受阻，导致细胞坏死，造成这些器官的损害，引起功能障碍。2 鱼胆汁成分对机体造成的损伤：①胆酸、牛磺胆酸、鹅去氧胆酸及牛磺去氧胆酸与钾离子结合形成胆盐，破坏细胞膜。②氢氰酸可抑制40多种酶的反应，其中对细胞色素氧化酶最为敏感，从而阻断生物氧化过程中的电子传送，使组织细胞不能利用氧，形成“细胞内窒息”。③组胺类物质可使毛细血管通透性增加，造成器官的出血、水肿、炎性改变。3 类似原浆毒素成分对细胞生物酶的抑制，从而加重细胞损伤，尤其是损伤肾小管线粒体并抑制线粒体酶系。4 氧自由基增多及抗氧化物质减少，过多的自由基使生物膜基本特性如构形、离子传递、酶活性、蛋白质和核酸基因发生改变，导致各器官功能代谢改变和组织器官器质性损伤。5 鱼胆中毒类似全身炎性反应综合征(SIRS)，可使机体处于应激状态，会有多种炎性介质与细胞因子的释放，如各种补体（C）、白介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、毒性氧反应产物(氧自由基)等，从而引起全身过度炎症反应，造成MODS甚至MOF。

鱼胆中毒造成的病理改变主要为受损脏器毛细血管通透性增加。消化系统除食道外均有急性炎症发生，且有溃疡与假膜形成 [1]。肾脏损害以肾间质，特别是近曲小管损伤显著[4]。肾小管上皮细胞坏死，肾小管管腔内管型形成，肾间质充血、水肿。电镜显示肾小管上皮细胞溶酶体明显膨大、破裂，细胞器结构不清，部分线粒体肿胀，空泡样变性，嵴减少或消失。肝脏受损表现为肝细胞水肿，部分细胞坏死。电镜下肝细胞内有较多脂滴，线粒体肿胀空泡样变，染色质边集或核固缩。肺、脑、心肌间质表现为不同程度的水肿。

鱼胆中毒可引起多脏器功能损害，表现为皮疹、胃肠道症状、肝功能损害、急性肾衰竭、心肌炎、神经系统受损等。其中急性肾损害的发生率为55%~100%，由急性肾衰竭致死的占91.17%。因此从鱼胆中毒的治疗上讲，重点是急性肾衰竭的治疗。

1 排毒

是重要的急救措施之一，必须尽早进行。一般采用催吐、洗胃、导泻及服活性炭吸附等方法排毒。凡吞服鱼胆后72小时以内者均应洗胃以减少消化道对毒素的吸收，因为鱼胆在胃内滞留时间较长。以1/5000 PP液或6～10g活性碳加生理盐水洗胃。亦可予1%NaHCO3洗胃，既可减轻局部刺激又可预防肾小管阻塞和肾衰竭。由于胆盐强烈刺激胃粘膜导致腐蚀性胃炎，故可服镁乳或氢氧化铝凝胶。亦可服生鸡蛋或牛乳以保护胃肠粘膜[4]。

2 早期短程大剂量激素治疗

目前认为早期应用肾上腺皮质激素，可抑制机体对毒素的敏感性，拮抗胆汁毒素作用和组胺的致敏作用，稳定溶酶体膜、对抗血管通透因子、降低毛细血管通透性、预防和减轻肾小管上皮细胞和肾间质水肿，对SIRS和MODS的逆转具有重要意义。一般用地塞米松5~10mg/d，静脉滴注3～5天后，改为口服泼尼松30~40mg/d并逐渐减量。应用糖皮质激素时注意保护胃黏膜，预防不良反应发生。但尿毒症期应慎用激素[5]。

3 血液净化治疗

急性肾功能衰竭（ARF）是鱼胆中毒最重要的并发症和死亡原因，主要病变在肾小管间质，特别是近曲小管，其损伤一般是可逆的。因此防治ARF是救治鱼胆中毒的关键，应尽早行血液净化治疗。

3.1 血液透析与腹膜透析

过去提倡腹膜透析，认为腹膜透析风险相对较小。胡庆等[6]对49例鱼胆中毒患者进行血液透析治疗(有明显出血倾向者用低分子肝素)，无一例发生出血并发症。进一步有学者[7]提出对鱼胆中毒患者可根据有无出血倾向，选择普通肝素透析、低分子肝素透析或无肝素透析。伍尚平等[8] 对血液透析和腹膜透析做了对比研究，显示血液透析组患者的血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血钾(K+)、二氧化碳结合力(CO2-CP)和肝功能(ALT)恢复正常的时间均明显短于腹膜透析组(P＜0.05)，血液透析组患者的少尿期持续时间、消化道症状持续时间和平均住院时间也短于腹膜透析组(P＜0.05)，提出血液透析优于腹膜透析。但是由于腹透避免了血流动力学的波动，有较好的耐受性，对有心肌损害严重、活动性出血、老年及小儿患者以及血管通路难以建立者以选腹透为好，且费用相对低，无需复杂设备，操作简便，尤其适用于基层医院使用。但不提倡对鱼胆中毒患者行常规的腹膜透析治疗。而对有高血容量、急性肺水肿、高钾血症、高分解状态以选血透为宜。在血透过程中，须密切观察病人血压变化，避免低血压发生，以防原已损伤的肾脏进一步缺血，发生二次肾衰。

目前血液透析治疗急性鱼胆中毒致ARF的有效性已得到公认，可以清除尿毒症毒素，纠正水电解质及酸碱紊乱，还可清除鱼胆中的部分毒性物质及多种炎症介质，减少对组织器官的损害，为用药及营养治疗创造条件，有利于肾脏受损细胞的恢复与再生，避免MOF的发生，降低病死率和缩短病程。

3.1.1 首次血液透析的时间

对于何时开始血液透析治疗的指征尚无定论。既往血液透析多是在病人出现明显少尿或无尿，血尿素氮、肌酐明显升高，并发严重酸中毒或高血钾症时进行，此时器官功能已严重受损，血液透析治疗需多次进行，治疗时间明显延长。邓声莉等[9]研究了血液透析首次时间对救治鱼胆中毒的疗效，结果显示少尿２天内行血液透析组的疗效优于少尿５天后行血液透析组的疗效，提出透析越早肾功能恢复越快。另有学者[10]认为预见到中毒病人可能会出现严重器官功能损害时，即使病人尚无器官功能损害的表现或实验室指标，也应该立即或尽早进行血液透析治疗。胡庆等[6]在急性鱼胆中毒治疗方法的比较研究中提出病程越短，透析效果越好，特别是严重的鱼胆中毒在服用鱼胆后12小时内，尚未出现少尿肾功能损害时抢先行血液透析治疗，是防止ARF甚至MOF的重要措施之一。否则中毒时间过长将给血液透析带来困难，并发症的发生率随之增加。

3.1.2 血液透析终止时间对复发率的影响

有资料[9]表明，肾功能正常时终止血透的病人，其复发率显著低于尿量正常时就终止血透的病人。认为这可能是由于部分毒物留在内脏、肌肉和脂肪组织内，过早终止血透导致病情反复，充分血透能促使这些毒物逐渐进入血液而透至体外。我们认为要根据患者全身情况和肾功能损害程度来正确把握终止血透的指征，可以显著降低其复发率。

4 连续静-静脉血液滤过

连续静-静脉血液滤过（CVVH）是近年来发展起来的一项新技术，是通过对流的方式清除血液中的毒物及中、小分子物质，已广泛用于ARF及其他危重患者的救治。有报道用CVVH治疗重度鱼胆中毒[11] 11例，治疗后病情明显好转，全部治愈出院，疗效显著。CVVH持续且缓慢的清除溶质和液体、滤过和吸附对机体组织直接损害的毒性物质、清除血液中的炎症介质，从而改善症状，阻止SIRS的发生，减轻了心、肝、肾等脏器的损害。特别适用于年龄大、体弱伴有心血管疾病、血流动力学不稳定的患者。此外CVVH操作简单，可在床边开展对垂危、不能搬动的重症患者，避免了搬动造成的各种不稳定因素，为危重患者的救治开辟了另一途径，具有一定的临床应用价值。

5 血液透析联合血液灌流

血液灌流是治疗急性药物或毒物中毒主要的有效方法，血液透析则是急性或慢性肾功能衰竭的替代治疗有效措施之一。鱼胆汁的毒性成分鲤醇硫酸酯钠，分子量为554D，透析能较好地清除，但对胆汁中的其他成分如胆酸、鹅去氧胆酸、鹅牛磺胆酸以及肝功能损害所致升高的胆红素等大分子物质清除效果差，而通过血液灌流的吸附作用，可减轻毒素对脏器的进一步损伤，二者联合使用可快速地改善机体内环境，阻断了SIRS和MODS的发生。研究表明每次灌流均能降低胆红素约100U/L，而且血液透析串联血液灌流均十分安全，无严重并发症。值得注意的是在中毒早期，毒物尚未完全与组织蛋白结合时，血液灌流的效果更好。联合疗法[12]能更明显的改善患者的症状，血BUN、SCr、K+等生化指标恢复较快于单纯血液透析治疗(P＜0.05)。吴红华等[13]提出采用血液透析串联血液灌流治疗时应注意：①肝素用量要足，以免引起炭肾凝血，但应注意肝素用量过大易引起出血，对有出血倾向者可使用低分子肝素。②临床报道血液透析与血液灌流联合时常出现的副作用为低血压、低血糖。在冲洗炭肾时，在常规生理盐水冲洗之前，先予5%葡萄糖注射液冲洗，治疗开始时血流量由小逐渐增大，这样可防止上述不良反应的发生。一旦出现低血压，立刻让病人采取平卧、头低位，快速经静脉血路补充生理盐水，不必马上终止治疗。还可以输注白蛋白、血浆以维持血容量，适当减慢血流量。若血压回升不理想，可加用地塞米松及升压药物治疗。对于治疗前已有低血压者可使用升压药，待血压平稳后再行治疗。另外在血路中预充生理盐水，补充血浆可维持循环稳定。③血液灌流时间以2～3小时为宜，使吸附剂吸附饱和。

6 血液透析联合血浆置换

血浆置换[14]不仅可以清除体内中、小分子毒素和体内多种有害介质，阻断恶性循环，还清除免疫复合物等大分子物质，尤其对血液浓度高、毒性大、与蛋白结合率高的毒物可有效的清除。因此对有害物质的清除率远比血液透析、血液灌流、血液滤过为好。国外有研究机构将血浆置换列为抢救急危重症的有效手段之一。

7 其它治疗措施

徐承云[15]等提出胰岛素葡萄糖静滴疗法，认为该疗法对鱼胆中毒导致的多脏器功能损害的恢复有促进作用：①保护心肌功能，可促进心肌摄取和代谢葡萄糖，减少心律失常，恢复细胞膜的极化状态，以利于心脏的正常收缩。②保护肾脏，可减少蛋白质的分解，减轻肾脏的负担，保护肾功能。③改善机体的能量代谢，对肝脏功能起到保护作用。④促进钾离子向细胞内转移，对急性肾衰伴高钾血症者有辅助治疗作用。采用血液透析治疗治疗的同时给予“胰岛素葡萄糖静滴疗法”取得了显著的疗效。为临床上治疗鱼胆中毒提出了新的思路，需要临床进一步研究。

总之，目前救治鱼胆中毒是以防治急性肾衰为主的综合治疗。学者们主张早期甚至预防性血液净化治疗，而更重要的是应根据患者年龄、体质和病情灵活采取不同的透析方式以进一步提高救治成功率。

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