心房颤动抗凝治疗进展

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摘要：心房颤动（房颤）在临床上是最常见的心律失常之一，它是缺血性脑卒中一个重要危险因素。研究表明新型抗凝药物预防房颤卒中的疗效越来越显著，有突破性的进展。临床试验已经证实达比加群酯、利伐沙班等在房颤卒中预防的作用不劣于华法林。

关键词：心房颤动；华法林；阿司匹林；达比加群酯；利伐沙班

心房颤动（房颤）在临床上是最常见的心律失常之一，它是缺血性脑卒中一个重要独立危险因素。我国30～85岁人群中房颤患病率为0.77%，在非瓣膜性房颤患者中，缺血性卒中的年发生率（约5%）是非房颤患者的2～7倍[1]。Framingham研究表明，60岁以后房颤的发生率显著增加，心房颤动组的死亡率是窦性心律组的2倍。房颤可显著增加心血管事件的住院率和死亡率，尤其是卒中发生率。我国部分地区心房颤动住院病例回顾性调查资料中，房颤患者脑卒中的患病率为17.5%，因此房颤抗凝治疗预防脑卒中风险，是房颤治疗中一个重要方面。目前，临床上常用的抗栓药主要有华法林、阿司匹林、希美加群、达比加群酯和利伐沙班等[2]。

1华法林

华法林是香豆素类口服抗凝药。药理作用为通过抑制维生素K环氧化物转变为氢醌形式，使维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X 和抗凝血因子蛋白C 和蛋白S 的谷氨酸残基的γ 羧化作用受到阻断，合成过程无活性的前体，抗凝血作用显现. 华法林抗凝治疗的效果和安全性取决于抗凝治疗的强度和稳定性。欧美国家的临床试验证实抗凝强度为INR 2.0～3.0时，可以有效预防脑卒中事件，使脑卒中年发生率从4.5%降至1.5%，相对危险性降低68%，并不明显增加脑出血的风险[3]。虽然华法林可以有效减少AF的卒中危险，但也需要注意以下问题：①抗凝治疗窗口窄，即很小的剂量一反应变化也可能会导致血栓或出血；②该药的药理学复杂.作用开始比较迟缓.潜伏期部分取决于药代动力学特点。部分取决于Vit K依赖性凝血因子的半衰期；③华法林药理作用受机体和许多药物、食物的影响.当机体健康状况改变或应用或停用某些药物、食物时.往往需要调整华法林的剂量。2012年房颤指南更新均建议将华法林抗凝的靶目标调整为INR2.0-30[4]。

2阿司匹林

阿司匹林的作用机制是与血小板的环氧化酶活性位点丝氨酸产生共价性乙酰化，从而使该酶的活性受到抑制，进一步阻断花生四烯酸转变为环内过氧化物，使得TXA2的生成也减少。另外它还可以使血小板膜蛋白乙酰化，进而抑制血小板功能，并且阿司匹林的不可逆的乙酰化作用可以产生长效的抑制血小板聚集作用，从而发生抗栓作用。阿司匹林（81～325 mg/d）预防房颤患者脑卒中的有效性远不如华法林，但优点是服药方法简单，不需要监测INR，出血危险性低[5]。不建议阿司匹林与华法林联合应用，因其抗凝作用并不优于单独应用华法林，而出血的危险却明显增加。

3希美加群

希美加群是第一个口服直接凝血酶抑制药，在静脉血栓栓塞（VTE）的防治及房颤抗栓治疗中进行了多项临床研究。SPORTIF系列研究证实希美加群在VTE的防治和房颤血栓栓塞预防中均取得了良好的疗效，至少与华法林相当，而安全性更好[6]。但是，经过EXTEND的研究发现， 重复持续地服用希美加群35 天后，患者肝脏具有毒性风险可能性倍增，该药在2006 年已经在市场上下架。

4达比加群酯

该药为第二代直接凝血酶抑制药， 达比加群酯作为首个被批准上市用于房颤卒中预防的新型口服抗凝药，疗效或安全性不劣于甚至优于华法林，无需监测，剂量可选择，药物相互作用较少[7]。在2009年8月ESC年会公布的RE-LY试验证实了达比加群酯卒中或体循环栓塞的预防效果优于华法林。紧跟RE-LY试验之后，美国血液学协会2009年会上公布的RECOVER试验进一步证实了达比加群酯和华法林预防急性深静脉血栓复发和肺栓塞中具有相同的疗效，而达比加群酯组出血发生率更低[8]。该药口服后达血浆峰值浓度时间约为1.5h。平均半衰期为8 h，约80%以原型经肾脏排出。口服生物利用度为7.2%，血浆蛋白结合率约为35%，因此治疗剂量下相对比较安全[9]。

5利伐沙班

Xa因子处于凝血过程中内源性和外源性激活途径共同通路的上游交点，即凝血瀑布共同通路的起始，是新型抗凝药物的重要靶点。它能将凝血酶原转化为凝血酶，最终导致纤维蛋白凝块的形成[10]。

作为口服的Xa因子直接抑制剂，小分子制剂利伐沙班对游离和结合的Xa因子均具有高度选择性和竞争性的抑制作用，同时无需ATⅢ介导。利伐沙班的药代动力学资料比较明确，因为它的血浆浓度可通过高效液相色谱一串联质谱测定技术来准确定量[11]。 ROCKET-AF试验研究结果表明[12]，利伐沙班与华法林治疗后总出血性事件与大出血事件发生率差异无统计学意义，提示前者的安全性至少不劣于后者。利伐沙班治疗组患者中严重的器官出血、出血所致死亡以及颅内出血发生率均显著低于华法林治疗组，提示前者具有更为可靠的安全性。利伐沙班在健康男性受试者中进行的的单次剂量（1.25～80 mg）研究和剂量在5～30 mg，2次/d的多次剂量， 该药起效迅速，给药后2.5～4 h达到血药峰浓度。多次给予利伐沙班时，药-时曲线下面积呈剂量相关性增加，且在稳态（第7d）时未发现药物蓄积。因此，应用利伐沙班时不需要监测凝血指标，其安全性优于以往所有的抗凝剂[13]。

总之，对于心房颤动患者，抗凝治疗是其一个重要方面。随着不断的研究实证，发现的新型抗凝药物预防房颤卒中的疗效越来越显著，有突破性的进展。临床试验已经证实达比加群酯和利伐沙班在房颤卒中预防的作用不劣于华法林。这些新型抗凝药物的问世有可能革命性的改变目前房颤抗栓治疗的现状。

参考文献：

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[5]靳云龙.华法林与阿司匹林对心房纤颤患者抗凝疗效的比较[J].中国社区医师，2011，13（281）：26.

[6]马长生.心房颤动抗栓药物治疗进展[J].临床药物治疗杂志，2011，9（3）：1-4.

[7]中华心血管病杂志编辑委员会血栓栓塞防治循证工作组. 达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议[J].中华心血管病杂志，2014，42（3）：188.

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[10]李秋明，李玲.抗凝药物新焦点-Xa因子直接抑制剂利伐沙班[J].药学实践杂志，2010，28（1）：1-2.

[11]陈怡琳，施仲伟.抗凝新药利伐沙班临床研究进展[J].心血管病学进展，2009，30（5）：810-813.

[12]胡大一，郭艺芳.利伐沙班预防心房颤动血栓栓塞的临床试验介绍[J].中华心血管病杂志，2011，39（8）：770-771.

[13]裴斐.新型抗凝治疗药物-利伐沙班[J].中国药物应用与监测，2010，7（4）：260.