右美托咪定对机械通气脓毒症患者腹内压及肠黏膜通透性的影响

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[摘要] 目的 探讨右美托咪定（DEX）对需机械通气脓毒症患者腹内压（IAP）及肠黏膜通透性的影响。 方法 选取江苏大学附属医院综合ICU 2013年1月～2015年12月住院的需机械通气治疗的腹腔感染患者40例，按随机数字表法将其分为DEX组和咪达唑仑组，每组20例。DEX组予负荷剂量1.0 μg/kg，以0.2～0.8 μg/（kg・h）的剂量维持；咪达唑仑组予负荷剂量0.05 mg/kg，以0.06～0.2 mg/（kg・h）剂量维持，两组均使Ramsay镇静评分维持在3～4分，分别记录患者镇静治疗前、镇静后24及48 h的IAP水平，并检测血浆D-乳酸含量和二胺氧化酶（DAO）的活性。 结果 镇静前两组IAP水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）；DEX组于镇静后24及48 h 的IAP水平显著低于同时间点咪达唑仑组（P < 0.05）。DEX组24及48 h的D-乳酸含量和DAO活性亦明显低于同时间点咪达唑仑组（P < 0.05）。 结论 与咪达唑仑相比，DEX可以更有效地降低机械通气脓毒症患者的IAP，且能有效降低患者肠道黏膜通透性，减少肠道细菌易位，改善肠功能障碍。

[关键词] 右美托咪定；脓毒症；腹内压；肠黏膜通透性

[中图分类号] R631 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）12（c）-0161-04

[Abstract] Objective To discuss the effects of Dexmedetomidine on the intra-abdominal pressure （IAP） and intestinal permeability in septic patients with mechanical ventilation. Methods A total of 40 septic patients with mechanical ventilation were admitted into the Department of Genernal ICU， the Affiliated Hospital of Jiangsu University between January 2013 to December 2015 were enrolled. They were divided into a Dexmedetomidine group （n=20） and a Midazolam group （n=20） by random number table method. The patients in the Dexmedetomidine group were given a loading dose （1 μg/kg） and then maintained with 0.2-0.8 μg/（kg・h）， the patients in the Midazolam group were given a loading dose （0.05 mg/kg） and then maintained with 0.06-0.2 mg/（kg・h）， sedation level was assessed by Ramsay score and maintained a score of 3-4. IAP was recorded before sedation at 24 h as well as 48 h after， content of D-lactic acid and activity of diamine oxidase in serum was detected also. Results IAP in Dexmedetomidine group was significantly lower than that in Midazolam group at 24 h and 48 h （P < 0.05）， however， there was no significant differences before sedation （P > 0.05）. And the content of D-lactic acid and activity of diamine oxidase in serum in Dexmedetomidine group was obviously lower than that in Midazolam group at 24 h and 48 h （P < 0.05）. Conclusion Dexmedetomidine can significantly decrease IAP compared with Midazolam for the septic patients with mechanical ventilation， as well as depress intestinal permeability and relieve sepsis symptom resulted from bacterial translocation.

[Key words] Dexmedetomidine； Sepsis； Intra-abdominal pressure； Intestinal permeability

严重脓毒症或脓毒症休克[1]多伴有多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），既往对于脓毒症合并严重心、肝、肺、肾等脏器损伤研究较多[2-3]。但是，研究发现，胃肠道是最易受损的靶器官，其损伤时往往会出现胃肠动力障碍，表现为肠黏膜机械屏障损伤及胃肠道生态紊乱等[4]。同时，胃肠道也是脓毒症的启动器官，胃肠道损伤后可导致肠道细菌和内毒素易位，从而引起c源性感染，进而使病情加重，形成恶性循环，提高死亡率[5]。胃肠道功能损伤临床早期通常不明显，无特异性指标提示，一旦发生严重功能障碍，患者大多预后不良[6]。右美托咪定（dexm-edetomidine，DEX）是一种新型的镇静药物[7]，其原理是通过兴奋蓝斑核内的α2肾上腺素能受体，从而产生剂量依赖性的镇静、催眠、抗焦虑及交感神经抑制等作用，近年来，越来越多的研究发现，DEX不仅具有镇静、镇痛的效果，在脓毒症中还具有抑制炎症反应及减少炎症介质的作用，并对脑、心、肾及肺等器官起到一定的保护作用[8]。本研究旨在比较DEX与咪达唑仑对机械通气脓毒症患者IAP及肠黏膜通透性的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取江苏大学附属医院（以下简称“我院”）综合ICU 2013年1月～2015年12月住院的需机械通气治疗的腹腔感染患者40例，均符合脓毒症诊断标准[9]。按随机数字表法将患者分为DEX组与咪达唑仑组，每组20例。DEX组：男12例，女8例，年龄（68.40±10.24）岁，急性生理学和慢性健康状况评分（APACHEⅡ评分）为（25.35±5.04）分；咪达唑仑组：男12例，女8例，年龄（72.00±12.76）岁，APACHEⅡ评分为（27.95±3.97）分。本研究经我院医学伦理委员会批准，参与研究者均知情并同意。两组脓毒症患者的年龄、APACHEⅡ评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比较性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 一般治疗：两组均给予机械通气；敏感抗生素控制感染；血压降低者应用血管活性药物去甲肾上腺素（上海禾丰制药有限公司，批号：08150503）中心静脉持续泵入维持血压；肠内、外营养支持等常规治疗。

镇静治疗：DEX（江苏恒瑞制药有限公司，批号：16053032）组患者首先给予1 μg/kg负荷剂量，静脉泵注10 min，然后以0.2～0.8 μg/（kg・h）的速度持续静脉泵入。咪达唑仑（徐州恩华制药有限公司，批号：20160502）组患者首先给予0.05 mg/kg负荷剂量静脉泵注，然后以0.06～0.2 mg/（kg・h）的速度持续静脉泵入。使两组患者的Ramsay镇静评分维持在3～4分之间[10]，见表2。

1.2.2 腹内压（IAP）的测量 IAP的测量采用膀胱间接测压法[11]，患者平卧位，向膀胱内置1根Folly导尿管，排空膀胱内尿液，注入无菌0.9%氯化钠溶液50 mL，通过三通接头与测压器连接，以耻骨联合为零点，水柱高度即为IAP。

1.2.3 肠黏膜通透性的检测 分别于患者镇静治疗前、镇静后24及48 h 采集静脉血5 mL，以4000 r/min常温离心10 min，取上清液待检，采用酶联免疫吸附测定法检测血清中的D-乳酸的含量和二胺氧化酶（DAO）的活性，试剂盒购自美国Sigma公司，严格按照试剂盒说明书操作。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用配对样本t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者滴注时间、Ramsay镇静评分的比较

DEX组与咪达唑仑组的镇静剂滴注时间及Ramsay镇静评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.2 两组患者IAP的比较

镇静治疗前，两组患者的IAP比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。镇静24及48 h后，DEX组患者的IAP明显低于同时间点咪达唑仑组（P < 0.05）。见表4。

2.3 两组患者肠黏膜通透性的检测

镇静治疗前，两组患者血清中D-乳酸的含量和DAO活性比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；镇静24及48 h后，DEX组患者血清中D-乳酸含量和DAO活性明显低于同时间点咪达唑仑组（P < 0.05）。

3 讨论

DEX是一种新型的镇静药物，为高选择性α2肾上腺素受体激动剂，其与α2、α1肾上腺素受体结合的比例为1620∶1。DEX主要作用于位于蓝斑核内的α2肾上腺素受体，降低其交感活性，产生剂量依赖的镇静、催眠及抗焦虑作用，与其他传统镇静剂不同，DEX介导的镇静为可唤醒镇静，能产生类似人类自然睡眠状态的镇静效果和镇痛作用[12]。自应用于临床以来，DEX已得到广泛应用，其不仅具有镇静、镇痛的效果，还被证实具有抗炎、器官保护、增强机体免疫力等重要作用[13-14]。有研究报道[15]，DEX在ICU中用于辅助治疗脓毒症，可以降低患者谵妄、昏迷的发生几率，缩短患者机械通气时间及提高患者的存活率等。

脓毒症是由重症感染引起的全身性炎症反应综合征，主要由感染性因素引起，如革兰阴性菌、革兰阳性菌、真菌、病毒等，多继发于严重创伤、腹腔空腔脏器破裂及胸腹腔感染等，是ICU病房内最常见的死亡原因之一，它是多种疾病在发生发展过程中所表现出来的一种共同的病理生理过程。脓毒症时常伴有IAP增高，当IAP≥12 mmHg时称腹腔内高压（intra abdominal hypertension，IAH），IAP升高到一定程度时即形成腹腔间隔室综合征（abdominal compartment syndrome，ACS），从而带来一系列不利症状[16]，如胃肠道和肝脏等腹腔内脏器血流减少，功能障碍；胸腔容量缩小和肺顺应性下降；回心血量减少，心排血量降低，血压下降；及肾脏灌注不足，肾功能不全等，继而发生MODS[17]。本研究发现，DEX较咪达唑仑能更显著地降低IAP，可能与它良好的抗炎作用相关。

肠道黏膜屏障由机械屏障、黏液屏障、免疫屏障及肠道微生物屏障构成，相互间的协同使肠黏膜屏障能够正常运行，研究表明，脓毒症可导致严重的肠黏膜屏障功能障碍，完整的黏膜结构受到破坏，引起肠道细菌易位、细胞因子和炎症介质的大量释放，均可导致肠功能障碍和肠衰竭，从而发生MODS[18]。肠道黏膜完整性受损时，大量D-乳酸就会通过受损的肠黏膜进入血液中，因此，血液中D-乳酸水平的变化可以反映肠黏膜屏障受损的情况[19]。DAO是存在于人类肠黏膜绒毛上皮细胞中具有高活性的细胞内酶，在空回肠中的活性最高，通过测定血液中DAO含量，提示肠黏膜上皮细胞的完整性和受损程度[20]。本研究结果提示，DEX组血浆D-乳酸水平和DAO活性均较咪达唑仑照组降低，说明肠黏膜屏障的完整性得到了保护，肠黏膜屏障的通透性获得了改善。其机制可能是提高了危重症患者胃肠黏膜内血流灌注、改善局部微循环、抗组织缺血-再灌注损伤和拮抗炎性介质等。