基于中草药的天然防霉剂的研究进展与剂型开发
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[摘要] 食品、农产品和中药材等基质，受其自身因素及外界环境条件的影响，在种植、采收、加工、贮藏过程中若处理不当，极易污染霉菌，进而产生具有严重毒性作用的真菌毒素，不仅会影响其质量和安全性、有效性，也会对人体及动物健康甚至生命造成威胁。所以，近年来从源头上防控食品、农产品、中药材的霉变产毒，做好科学养护已成为人们关注的焦点。许多中草药尤其挥发油含量较高的中草药具有较强的抑菌杀菌活性，已被应用于食品、农产品、中药材等基质的防霉变科学养护中。基于此，进一步将其开发为天然防霉剂并制成一定的剂型，如片剂、气雾剂、脂质体、包合物等，不仅大大拓展了中草药的应用范围，方便防霉剂的使用，也能达到缓释或控释的防霉效果和科学养护的目的，具有广阔的开发前景。
Research progresses and formulation development of natural
antimildew agents based on Chinese herbal medicines
WANG Haiwei1， 2， YING Guangyao1， 3， YANG Zhixin2， YANG Meihua1，
LIU Jiajia2， FAN Zhuowen2*， KONG Weijun1*
1. Institute of Medicinal Plant Development， Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College，
Beijing 100193， China；
2. College of Pharmacy， Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， China；
3. College of Pharmacy， Jinzhou Medical University， Jinzhou 121001， China）
[Abstract] Owing to the intrinsic factors and some extrinsic environmental conditions， many foods， agricultural products and Chinese materia medicas （CMMs）， if not handled properly in the processes of growth， harvesting， processing and storage， can be easily contaminated by all kinds of molds to produce mycotoxins of serious toxicity， which will not only affect the quality， safety and effectiveness of CMMs， but also result in potential threatens to human and animal′s health and life. Therefore， in recent decades， it has become the focus on how to prevent and control the foods， agricultural products and CMMs from being moldy and producing toxicity for scientific preservation. Many Chinese herbal medicines （CHMs） especially those with high content of volatile oils with strong antifungal activities have been applied for the scientific preservation of foods， agricultural products and CMMs. Based on these situations， natural antimildew agents have been further developed and made into some useful dosage forms， such as tablets， aerosol， liposomes and inclusion， which will not only greatly expand the application scope of CHMs to make the use of antimildew agents more convenient， but also achieve the sustained or controlled release of the antifungal effect for scientific preservation of foods， agricultural products and CMMs.
[Key words] Chinese herbal medicine； natural antimildew agents； volatile oil； formulation development
受自身所含化W成分、营养物质及外界环境条件的影响，食品、农产品、中药材等基质在种植、采收、加工及储藏、运输等过程中极易污染真菌（如曲霉、青霉、链格孢霉、头孢霉、毛霉属真菌等）而霉变变质[12]，并可能产生对人体具有肝肾毒性及致癌、致畸、致突变“三致”作用的真菌毒素（如黄曲霉毒素、赭曲霉毒素、伏马菌素等）[37]，从而影响食品、农产品及中药产品的质量和安全性、有效性。人和动物在进食被霉菌污染的食品[8]后，可能因一次吞食多种霉菌毒素而引起中毒。已有研究表明，中药材甘草发生霉菌污染后，会导致其主要化学成分含量的显著降低[910]，进而可能导致其内在质量及药效作用的下降。食品、农产品、中药材的霉变产毒问题已引起世界范围的高度重视，相关研究集中于基质中污染真菌的分离鉴定、真菌毒素残留量的检测、真菌毒素的去除等方面，近年来尤其集中于早期从源头上防控食品、农产品、中药材的霉变，做好科学养护。
3.2 中草药微囊防霉剂 采用天然或合成的高分子材料（统称为囊材）作为囊膜壁壳，将固态或液态药物包裹成药库型微胶囊，即微囊。将药物制成微囊，不仅可以掩盖其不良气味及口味，提高药物的稳定性，减少药物对胃的刺激，还能通过固化液态药物，方便其临床使用。将具有较强抗霉菌作用的中草药挥发油通过微囊化方法形成缓控释制剂和靶向制剂后，在发挥精准和高效抗霉菌的同时，也能通过缓释作用达到长效防霉的目的。王玉凤等[60]用复凝聚法制备川芎挥发油的微型胶囊，不仅工艺简单，而且包封率和收率较高，且化学成分不会发生改变。该方法使液体药物固体化，防止挥发性成分的散失，增加了挥发油在制剂中的稳定性。刘香军等[61]以丁香油为芯材制成缓释微囊用作防霉保鲜剂，防霉效果良好且释放缓慢。[62]将黑胡椒精油制成微囊缓释剂，有效地降低了芯材的挥发，延长了防霉菌的作用时间。黎星辰等[63]将肉桂精油制成微囊保鲜剂，并于5，15，25 ℃考察其对大豆的防腐保鲜效果。结果发现，5个月后各温度条件下添加保鲜剂的大豆与对照品组大豆含霉菌量均有显著性差异，且25 ℃时发芽率、霉菌量等指标都有显著性差异，说明肉桂油微囊在温度较高时能发挥稳定性高、释放速率低且保鲜效果好的独特优势。近年来，许多研究者将微囊技术应用于中药制剂，多数将其制成缓释或控释制剂用于抗癌。将其他具有较强抗霉菌作用的中草药如荜澄茄和肉桂精油制成微囊制剂，在显著提高挥发油稳定性的同时，有效降低精油的挥发，且使用更方便，作用更持久。但是，目前使用较多的是单层微囊，若将其制成双层微囊，可进一步提高具有抗霉菌作用的中草药挥发油的稳定性、抗湿性、抗氧化性、耐高温[64]。此外，微囊制备技术较难掌握，目前缺乏简单、适用于所有囊心物的包裹方法，且连续生产较困难。因此，微囊制备工艺的优化及双层微囊的研发已成为人们未来研究的热点和重点，也将促进其在防霉领域的应用。
3.3 中草药缓释片防霉剂 片剂因其制备工艺简单，辅料资源丰富且价格低廉，使用便利而受到众多消费者的青睐。目前的研究中将挥发油制成片剂的应用较少，如刘强[65]以紫茎泽兰为载体将薰衣草精油制备成防蛀缓释片，缓释效果较好且稳定性很好；王桂姬[66]将大蒜油制备成凝胶骨架片，可用于食品、药材等基质的长效防霉。所以，将具有抗霉菌作用的中草药挥发油与适当的吸附剂混匀，加入黏合剂或其他辅料改善流动性后制成缓释防霉片，可显著提高挥发油的利用率和缓释的抗菌防霉效果，且片剂制备简单、易携带、运输方便、成本低，有利于大工业生产和临床大批量大规模食品、农产品及中药材尤其贵细药材的防霉需求，具有广阔的市场前景。但是，在制备过程中应考虑并改善辅料的吸湿性及挥发油释放率，保证防霉片剂的有效使用和高效发挥效果。
3.4 中草药防霉气雾剂 气雾剂系指将药液、乳液或混悬液与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出的制剂。中药挥发油的气雾剂是通过直接接触的方式抑制霉菌或杀灭霉菌，向具有较强抗霉菌作用的中草药或其挥发油类成分中加入一定的稳定剂，灌封于喷灌中支撑中草药防霉气雾剂。使用时，将其喷洒于贮存食品或农产品、中药材的仓库内，或直接喷洒于被防霉基质上，通过挥发油的散发抑制药材的霉菌产生及生长。后者的抑菌效果更好但是会增加食品或中药材等基质的湿度，实际应用尚需控制用量并考察喷洒气雾剂对基质成分的影响。李炀[67]将姜黄、熏倒牛、苦参及花椒挥发油和适当的表面活性剂混合制备药效好、稳定性高、符合现代药物储藏特点的微乳，并灌装至100 mL棕色喷壶内，制备当归挥发油喷雾剂，该制剂符合药典标剩具有工业化大生产的可行性，可用于食品、农产品、中药材等基质的防霉防虫养护。
3.5 环糊精包合技术应用于中草药防霉剂 环糊精包合物是一种超微型药物载体。中草药环糊精包合物是指将具有抗霉菌作用的中草药挥发油包合或嵌入环糊精的筒状结构内形成的超微粒分散物。部分具有抗霉菌作用的中草药挥发油易受光、温度的影响而氧化分解，用环糊精包合后可大大提高被包合挥发油的稳定性并使其粉末化，便于制成实际应用的片剂、喷雾剂等防霉剂型，延缓挥发油的释药速率，提高挥发油的利用率和抗霉菌作用，避免喷雾剂中药物与药材直接接触而可能产生的“走油”、“串味”等现象，改善了剂型上的不足。杨永刚等[68]将肉桂油制成β环糊精包合物，结果表明β环糊精包合物中有效成分含量较高，稳定性显著提高，抗霉菌作用较强且持久。
目前，环糊精包合比较敏感的芳香性物质的工艺已经比较成熟，但包合率有待进一步提高，并可通过修饰β环糊精的结构改善亲水性和疏水性等问题，有利于其大工业生产和防霉应用。
4 总结
食品、农产品及中药材的霉变产毒不仅会影响其质量和安全性、有效性，也会对人或动物造成危害，造成严重的经济损失，已引起世界范围的高度重视。研究者们已采取和应用多种措施和手段早期从源头上防控食品、农产品、中药材的霉变，做好科学养护。目前食品、农产品及饲料添加剂主要是合成的防腐防霉剂，中药材的养护也大多采用物理、化学方法，但是在实际应用时存在一定的局限性。此时，人们将研究重点转向从来源丰富、高效、无残留、低成本的中草药中开发天然防霉剂，用于食品或中药材等基质的防霉养护。大量研究报道已表明，具有抗霉菌作用的中草药及其挥发油、活性成分在单独使用和联合应用时均能达到较好的防霉养护的效果，而且不影响被养护基质的外观和味道，已在食品、农产品和饲料、中药材的防霉菌方面得到应用，是开发天然绿色防霉剂的首选来源。基于此，将具有抗霉菌作用的中草药挥发油或其具有挥发性的活性成分开发为脂质体、微囊、包合物、缓释片、气雾剂等剂型，不仅能达到缓释或控释的长效防霉效果，也便于实际操作和大批量食品、农产品和饲料或中药材的防霉变科学养护，具有广阔的应用前景。
中草药是我国的瑰宝，资源丰富，应用历史悠久。将其活性成分或挥发油制成相应的剂型用于食品、农产品或中药材的防霉，拓展了中草药的应用范围，并发挥缓控释效果，具有广阔的开发前景。但目前技术尚不完全成熟，中草药及其挥发油和活性成分的抗菌谱和杀菌机制等还有待研究，能否将其提取物的化学结构进行修饰或加入不同辅料以达到更好的防霉效果尚需进一步研究。
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