辛伐他汀和神经生长因子治疗骨折的临床观察
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【摘要】目的：观察辛伐他汀和神经生长因子对促进骨折愈合的临床作用。方法：对143例四肢骨折患者按口服辛伐他汀组、局部经皮注射神经生长因子组及空白组3组进行促进骨折愈合的临床治疗观察。据骨折类型、治疗方法相同或相似的原则设立相应的对照组,对骨痂生长情况、骨折临床愈合的时间进行观察，对骨密度进行比较统计分析。结果：治疗组骨痂出现的时间、骨痂量的多少2周内无明显不同,4周后骨痂量治疗组多于空白对照组,治疗组临床愈合时间较对照组有不同程度的缩短,疗效优于对照组,两组对比有统计学差异(P
【关键词】辛伐他汀神经生长因子临床观察骨折
在大量的临床实践中,骨折虽然得到了很好的治疗,恢复良好,但仍有5%~10%的患者发生骨延迟愈合、不愈合、骨不连等。且最近研究发现骨不连及异位骨化在骨组织中少有或没有神经长入,推测神经因素可能对骨折后产生骨不连预后有一定的影响[1]。同时BMP是目前最肯定的具有诱导成骨作用的生长因子[2]，而Mundy G 等[3]通过研究发现他汀类药物能增强 BMP-2 启动子活性，因此大量的人员研究他汀类药物对骨折愈合作用。
为了探讨辛伐他汀和NGF(Nerve Growth Factor，NGF)是否有利于加快临床愈合，对我院2007年12月至2010年12月进行了46例四肢骨折患者进行分组，应用辛伐他汀和NGF治疗骨折观察临床治疗情况,有明显促进骨折修复愈合的作用,具体总结报告如下。
1材料与方法
1.1一般资料纳入标准：18~60岁之间，男女不限，四肢新鲜骨折患者，无明显影响骨折愈合因素存在的病人。共143例,男76例,女67例,年龄18~59(平均34.6)岁。86例经手术内固定治疗，57例非手术治疗。致伤原因：交通事故伤92例,摔伤21例,砸伤15例。治疗组与对照组的分组原则考虑性别、年龄范围、骨折部位、类型、局部损伤程度等相似的原则进行随机分组。为A组（单用辛伐他汀）46例,男27例,女19例,18~30岁15例,31~45岁17例,46~60岁14例;肱骨骨折9例,尺桡骨骨折18例,胫腓骨骨折10例,股骨骨折9例;手术28例,非手术18例；B组（单用NGF）48例,男28例,女20例,18~30岁17例,31~45岁20例,46~60岁11例。肱骨骨折8例,尺桡骨骨折14例,胫腓骨骨折16例,股骨骨折10例。手术37例,非手术11例；C组（空白对照）49例,男29例,女20例,18~30岁17例,31~45岁16例,46~60岁16例。肱骨骨折8例,尺桡骨骨折14例,胫腓骨骨折17例,股骨骨折10例。手术30例,非手术19例。
1.2治疗方法3组的所有病例均行常规复位、固定、功能锻炼等治疗。除此之外,A组所有病例均给予辛伐他汀10mg，晚间顿服,14 天为1个疗程,治疗时间2~4个疗程；伤后7~8 天首次在骨折断端及附近骨膜,常规消毒后在局麻及放射引导下注射用鼠NGF，按每次20μg 溶解于2ml注射水，肌肉注射，一天一次，四周一疗程进行。B组仅用口服辛伐他汀。C组仅局注射NGF。
1.3骨折临床愈合判定标准 ①局部无压痛及纵向叩击痛。②局部无异常活动。③x线照片显示骨折线模糊，有连续骨痂通过骨折线。④功能测定：在解除外固定情况下，上肢能平举Ikg重量达lmin; 下肢能徒步连续步行3min，并不少于30步。⑤连续观察2周，骨折处不变形，则观察的第1天即为临床愈合日期。
2结果
2.1临床观察超过95%的病例获得随访,时间为3~20个月,A组、B组和C组相比较，2周内，骨折断端骨痂出现的时间、骨痂量的多少无明显不同；4周以后(包括8周)，A组骨痂量多于B组和C组,且该2组中骨折延迟愈合2例,而A组无骨折延迟愈合。A组各型骨折临床愈合时间均另2组有不同程度的缩短,疗效优于对照组。
2.2骨密度测定用SPSS 13.0统计软件进行统计分析。对于同一时间段，组间比较采用单因素方差分析，采用SNK检验进行两两比较，P < 0.05表示差异有统计学意义。术后2，4周时，A组与B骨密度均高于C组(P < 0.05)，但A、B两组间差异无统计学意义(P > 0.05)；8周时，因骨痂已塑形，故所有组的骨密度值较其前值均有所降低，见表1。
3讨论
3.1辛伐他汀对骨折愈合的作用
Mundy G等[3]研究发现他汀类药物能增强 BMP-2启动子活性，而 BMP-2 是公认的成骨细胞转化促进因子，具有较强的促进骨形成的作用。因此推测他汀类药物可以促进成骨细胞分化和骨的形成。
虽然Mundy G 等[3]采用局部微量注射，可能是考虑到肝脏对药物的代谢作用导致骨折局部的血药浓度降低而影响效果，但是口服方式患者更容易接受，且已有临床报道证实足量的口服药物同样能够促进骨折的愈合[4，5]。考虑到我们的患者有些还会局部注射NGF，所以我们均采用口服的方式给药。结果，单口服辛伐他汀组无论在 X 射线和骨密度测定均发现与空白对照组有统计学上的区别，证明了辛伐他汀口服与局部注射同样能促进骨折的愈合，但是二者之间的疗效有否有不同尚需实验验证。
需要指出的是，有报道他汀类药物会对个别人体肝脏有损害的副作用。虽然我们的研究中没有发现明显的肝功能损害，但是此种副作用是否与他汀类药物的剂量存在量效关系还不清楚，有待进一步的研究。
3.2NGF对骨折愈合的作用
骨折的修复愈合是一个复杂的动态过程,虽然大多数骨折都能顺利愈合,但是仍有5%~10%的骨折可能发生延迟愈合或骨不连。在研究修复神经损伤的过程中偶然发现NGF有促进骨折愈合的作用。NGF是一种多功能生长因子,在全身广泛分布。它不仅在神经系统本身中具有促进神经元生长发育的作用,而且在非神经组织中也起着重要的作用。国外学者在研究骨折愈合时发现，在正常骨组织和骨折骨痂中有NGF及其受体的表达,若局部给予外源性NGF可以提高骨折修复的效率,且骨痂生成量增多,骨痂刚度和抗折弯强度亦显著增加,对骨折愈合具有促进作用。刘宇鹏等研究显示NGF对正常骨组织的神经维持功能有重要作用,其对骨折的修复作用通过神经系统起促进作用的[6]。以后的研究试验证实骨痂中的骨母细胞、成骨细胞可产生NGF。Grill等[7]研究证实NGF可诱导交感和感觉神经纤维长入骨痂, 交感神经纤维支配的增加可间接使血管的生成增多,并可抑制破骨细胞的活动,使成骨细胞能力增强,促进骨痂成熟,从而促进骨化。随便几年的研究证实成骨细胞膜上有NGF的低亲和力受体,骨源性和外源性的NGF可与之结合激活高亲和力受体,引起成骨细胞发生磷酸化,增强骨细胞活性,使成骨能力增加,促进骨的修复愈合。
总之，目前国内外的研究显示NGF是一种对神经细胞的生长、发育、分化、再生及功能发挥重要调节作用的生物活性蛋白。近十余年国内临床已广泛用于治疗神经系统疾病,对人体无明显不良反应。故我们的研究使用局部注射NGF，结果显示该组患者与口服辛伐他汀组无论在 X 射线表现和骨密度检测数值均未发现有什么统计学上的区别，证明了注射NGF与辛伐他汀口服同样能促进骨折的愈合。所以NGF经皮局部注射有可望成为骨科促进骨折愈合的重要辅助手段之一。
3.3 问题与展望
本研究及其他研究人员的成果均显示辛伐他汀和NGF均对骨折愈合有促进作用。但是目前临床研究的样本量还有限，有待大样本多中心的临床研究进一步证实，同时局部注射的方式对患者有一定的损伤，期望给药方式多样化，让患者更易于接受。另外一个非常值得注意的问题是，联合口服辛伐他汀与注射NGF是否能进一步促进骨折的愈合？因为联合治疗对于单独注射NGF患者的损伤程度基本上一致。
参考文献
[1] Wang L, Zhou S, Liu B, Lei D, Zhao Y, Lu C, et al. Locally applied nerve growth factor enhances bone consolidation in a rabbit model of mandibular distraction osteogenesis. J Orthop Res, 2006,24(12)： 2238-2245.
[2] Lieberman JR, Daluiski A, Einhorn TA. The role of growth factors in the repair of bone[J].J Bone Joint Surg Am, 2002, 84-A(6)： 1032-1044.
[3] Mundy G, Garrett R, Harris S, et al. Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins [J]. Science, 1999, 286(5446)： 1946-1949.
[4] Saraf SK, Singh A, Garbyal RS, et al. Effect of Simvastatin on fracture healing an experimental study[J]. Indian J Exp Biol, 2007, 45(5)： 444-449.
[5]梁春雨，张柳，赵文国，等. 辛伐他汀对大鼠股骨骨折愈合的影响[J]. 第四军医大学学报，2006，27（3）：284-286.]
[6]刘宇鹏.神经生长因子在大鼠胫骨骨折中的表达[J].中国临床康复,2006,10(17)：107.
[7]Grills BL, and Schuijers JA. Immunohistochemical localization of nerve growth factor in fractured and unfractured rat bone [J].Acta Orthop Scand, 1998, 69(4)： 415-419.
作者简介：熊志，骨科主治医师，男，大学本科学历，1977-8，湖南衡阳人，工作单位：湖南省株洲市中医伤科医院。主要研究方向：骨创伤的修复与重建。
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