探讨毫微囊在药物制剂中的应用

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[摘要]毫微囊是近年来研制的一种固态胶体型载药系统，其进入人体后具有一定的靶向性和缓释作用。因此，为具有细胞毒性的抗癌药物提供了一种很好的制剂途径。把口服不稳定的药物制成毫微囊后能增加药物的稳定性，更适于口服。

[关键词]载药毫微囊；靶向释放；药物制剂

[中图分类号]R944.9[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2007）09（a）-026-02

毫微囊（nanocapsules,NC）是由大分子物质构成的粒径在10～1 000 nm之间的固态胶体型载药系统，其进入人体后具有一定的靶向性，能控制药物进入特定的靶器官或靶细胞，亦易被癌细胞所吞噬而增进药物的抗肿瘤作用[1]。毫微囊载药系统还具有一定的缓释作用，能延长药物的作用时间，提高药效。口服不稳定性药物制成毫微囊能增加药物的稳定性，提高药物的生物利用度。目前多数抗癌药物都存在着毒性大、缺乏药理活性的专一性等特点，这些药物在抗癌的同时，对正常组织也有损害作用。为了增强药物的靶向性、提高疗效、降低毒副作用，人们正在寻找合适的新型药物载体系统。毫微囊以其靶向性、生物降解性好，毒性低等特点越来越受到人们的青睐。

1 制备毫微囊的材料和方法

毫微囊使用的囊材大都为对人体毒性低，生物降解性好，在组织中分布少的物质，因此增强了其对器官的靶向性。其制备的材料主要有明胶、白蛋白、玉米朊、人血清蛋白、聚原酸酯和α-氰基丙烯酸正丁酯等物质[2]。毫微囊的制备有凝聚法、溶剂萃取及挥发法、乳液聚合及界面聚合法、界面沉积法等。其中溶剂萃取及挥发法应用最为广泛，该法制备的微囊包载量大、重复性好，选择合适的制备参数，可以在很宽的粒径范围内制备载药包囊，有良好的应用前景。

2 毫微囊靶向释药机理

普通药物静注后，有效成分在体内的分布受其理化特性与分子结构的影响，最终达到靶部位的药量仅为给药量的一部分，药物在非靶位的积累可引起相反作用及不期望的副作用[5]。NC的被动靶向性与其粒径大小有关，直径0.1～2 μm之间的NC，将很快被肝内的单核-巨噬细胞内吞和融合，到达肝窦内壁的Kupffer星形细胞和溶酶体中达到三级靶向；直径

3 毫微囊制剂种类

近年来国内外在载药毫微囊这一领域进行了较多的研究并取得了一定的成果，不但研制成功了许多具有缓释及靶向作用的抗癌毫微囊制剂，而且还把某些口服不稳定的药物制成了口服制剂，应用于临床产生了较好的效果。

3.1注射抗癌制剂

多年来5-氟尿嘧啶作为首选抗癌药物，临床上多用于治疗胃癌、肝癌和肠癌等多种癌症。但其治疗剂量和中毒剂量接近，为降低毒性，提高疗效，李伟等[1]采用界面聚合技术，以α-氰基丙烯酸正丁酯为栽体，制备了5-氟尿嘧啶毫微囊，体外释放实验表明该载药毫微囊具有缓释靶向特性。

阿克拉霉素A(ACM-A)是一种新的蒽环类抗肿瘤药，具有作用强、抗瘤谱广等特点，对白血病、Lewis肺癌、S180肉瘤和B16黑色素瘤的生长均有较强的抑制作用，但由于其心脏毒性，骨髓抑制等毒副作用及其稳定性差，易水解，光解等原因，限制了它的作用。张美侠等[4]将ACM-A制成毫微囊，降低了ACM-A的毒性，也改善了其抗癌活性。

羟基喜树碱（HCPT）是中国喜树中提取的抗肿瘤药。其对腹水型肝癌、头颈部肿瘤、胃癌和膀胱癌有明显疗效。实验表明，HCPT属于细胞周期特异性药物，在影响疗效的浓度与时间因素中，时间为主要因素，属于时间依赖型药物。张志荣等[5]人将其制成聚乙烯吡咯烷酮包裹的羟基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒（PVP-HCPT-PBCA-NP）。静注后，血药曲线初段降低，但稍后即有升高，并维持在同一水平达30 h。这说明当PVP-HCPT-PBCA-NP入血后，很快被网状内皮系统摄取进入肝、脾，故血药浓度很快降低；然后入肝、脾的毫微粒缓慢释药，重新进入血循环，血药浓度上升。PVP-HCPT-PBCA-NP具有明显的肝靶向性和缓释作用。

3.2口服制剂

皮下注射胰岛素(INS)成为许多糖尿病人必不可少的治疗手段，给患者带来了痛苦和不便。INS是由51个氨基酸组成的一种蛋白质，分子量大，难以通过毛细血管内皮细胞吸收，且极易被胃酸和蛋白酶破坏。因此口服INS制剂的关键[6]是防止其被胃酸及酶分解并提高吸收率。张强等[7]制备了INS聚氰基丙烯酸烷基酯毫微囊溶液，糖尿病大鼠口服10 U/kg 和20 U/kg 的INS-NC和INS溶液。研究表明INS-NC可显著降低血糖，而INS无明显的降糖作用，说明胰岛素的毫微囊制剂适于口服。

4 毫微囊的不足之处及展望

近年来，毫微囊载药系统的研究发展迅速，特别是在中药现代化过程中，毫微囊剂型以它不可取代的优势成为一个亮点。但毫微囊在给药要求和制剂本身方面仍存在许多问题,例如微囊平均粒径的精密控制、靶部位释药速率控制等。相信随着科学技术的进步和相关领域的深入研究，更多的毫微囊制剂将会应用于临床，使这一新剂型更好地为人类健康做出贡献。

［参考文献］

[1]李伟，黄梅，刘信安.5-氟尿嘧啶毫微囊的制备[J].化学世界，2004，（1）：35-38.

[2]张兆旺.中药药剂学[M].北京：中国中医药出版社，2003.510.

[3]崔福德. 药剂学[M].北京：人民卫生出版社. 北京：2006.419.

[4]张美侠，吴文惠，胡晋. 阿克拉霉素A毫微囊制备工艺及抑瘤试验[J].沈阳药学院学报，1994，11（2）：83-87.

[5]张志荣，魏振平. 载药毫微粒制备方法及药物靶向性[J].华西药学杂志，1996，11（2）：123-126.

[6]辛春兰，张素华.胰岛素剂型研究新进展[J].中国医药导报，2006，3（23）：11-12.

[7]张强,丁继军，叶国庆，等. 口服胰岛素毫微球的体外释药及对糖尿病大鼠的降血糖作用[J]. 药学学报,1998，32(2):152-156.

（收稿日期:2007-06-29）