氧化应激与毒蕈碱受体拮抗剂的研究进展
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[摘要] 糖尿病、高血压、心肌梗死等心脑血管疾病的发病率逐年增高，发病年龄趋于年轻化；因此需要进行手术及麻醉的患者中患有心脑血管疾病的比例也逐年增高。许多心脑血管疾病的发生和发展过程与氧化应激（OS）密切相关。 本文通过回顾国内外相关研究，介绍了OS与毒蕈碱受体拮抗剂的相关信息，并探讨毒蕈碱受体拮抗剂对OS的影响。分析表明毒蕈碱受体拮抗剂（阿托品、东莨菪碱等）能减轻心、脑等器官的缺血再灌注损伤。众所周知，发生缺血再灌注损伤时，受损部位会产生大量的自由基，进而发生氧化应激损伤。因此，可以得出胆碱能受体拮抗剂能减轻氧化应激对机体的损害，术前合理应用胆碱能受体拮抗剂将有利于患者术后的恢复。
[关键词] 毒蕈碱受体拮抗剂；盐酸戊乙奎醚；阿托品；东莨菪碱；氧化应激
[中图分类号] R743 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）04（a）-0035-04
[Abstract] The incidence of cardiovascular disease， such as diabetes， hypertension， myocardial infarction， increased year by year， and the onset age tended to be younger. Therefore， in patients needing for surgery and anesthesia， the proportion of suffering from cardiovascular and cerebrovascular also increased. And many kinds of cardiovascular and cerebrovascular diseases are closely related to oxidative stress. This article reviews the relative researches at home and abroad， introduces the information of OS and muscarinic antagonists and explores the effects of muscarinic antagonists on OS. Analysis shows that muscarinic antagonists （such as atropine， scopolamine） can alleviate organs， like heart and brain， ischemia-reperfusion injury. As is known to all， when ischemia-reperfusion injury occurs， a large number of free radicals will be produced， and then oxidative stress injury will happen. So it is concluded that muscarinic antagonists can reduce oxidative stress damage. Applying of muscarinic antagonists reasonable in preoperative will be beneficial for patients with postoperative recovery.
[Key words] Muscarinic antagonists； Penehyclidine hydrochloride； Atropine； Scopolamine； Oxidative stress
《2015年世界卫生统计报告》显示，糖尿病、高血压、肥胖、吸烟等已成为增高人类发病率和死亡率的重要风险因素，这些风险因素大多与氧化应激（oxidative stress，OS）密切相关。而随着当前医疗水平的提高，手术适应证范围的逐渐放宽，进行非心脏手术的心脑血管疾病患者的数量逐年增加。糖尿病、高血压等疾病的高发病率以及手术、麻醉等因素的影响，使OS，尤其是围术期OS这一问题逐渐突显。
1 OS
1.1 OS的形成及影响
OS是由机体生成过量的氧、氮自由基和/或机体抗氧化能力受损导致氧、氮自由基及其相关代谢产物过量积聚而引起的一种病理生理现象[1]。该过程中活性氧自由基 （reactive oxygen species，ROS）起着重要作用，ROS是一组携带一个或多个未配对电子的高活性形式的氧，主要包括超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）、羟自由基（・OH）等[2]。O2-是最主要并且含量最多的ROS，具有极高的氧化能力；H2O2是自发或是由超氧化物歧化酶催化O2-而产生；・OH是引起DNA氧化损伤最有力的氧化剂，但其半衰期相对较短[3]。
生理情况下，机体会产生少量的ROS参与调节细胞生长、分化、迁移、黏附、凋亡等生理过程 。高血糖、缺氧、炎性反应、某些药物及烟雾刺激会增加ROS的产生[2]。当机体氧化与抗氧化反应失衡、ROS含量较高时就会发生OS。轻度的OS可以调整线粒体和细胞的分裂活动及优化线粒体清除异常的能力，避免损害蔓延至邻近的线粒体和细胞[4]。而持续、重度的OS可以：①引起细胞微结构的改变：内质网分布不均并伴有空泡，胞内自噬小泡的数量增加，线粒体外膜受损引发膜电位降低、通透性转换孔开放[3，5-6]；离子通道的功能受损，Na+-K+ ATP酶功能异常，Ca2+代谢障碍，发生钙超载[1]。②导致生物大分子受损：DNA氧化损伤，蛋白质异常表达，磷脂与脂质发生过氧化，丙二醛（MDA）的含量可作为评估细胞膜脂质过氧化损伤的程度，OS时MDA水平增高[7]。③细胞内信号通路的改变：OS会引发内质网应激产生错误折叠的蛋白质，此时细胞会启动未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR），激活UPR信号通路能在发生内质网应激时保护细胞。然而，如果OS不能缓解，错误折叠的蛋白质持续累积，细胞凋亡通路则会被激活[5]。ROS通过beclin-1依赖的信号通路诱发自噬，而持续的自噬又会引发细胞凋亡[8]。
目前已知的很多凋亡相关因子都与OS相关，包括：核转录因子（nuclear factor kappa B，NF-κB）、活化的p38丝裂原活化蛋白激（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）和氨基末端激酶（Jun N-terminal kinase，JNK）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）等。
1.2 抗氧化防御系统
正常情况下，体内自由基的产生和清除处于动态平衡。机体具有两级抗氧化防御系统：①一级防御系统是预防氧化损伤的形成。有效的一级抗氧化防御系统包括谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、过氧化物酶等。②二级防御系统是修复已存在的氧化损伤，涉及DNA修复、蛋白质修复和降解等。DNA修复包括错配修复、直接修复、切除修复、重组修复和SOS修复等。蛋白质受损时错误折叠的蛋白质会堆积，进而启动UPR信号通路，增强蛋白质的折叠、停止多数翻译活动、加速错误蛋白质的降解等[1]。
1.3 OS与疾病的关系及围术期中的OS
OS与很多心脑血管疾病（如糖尿病、高血压病、缺血再灌注损伤、神经退行性病变等）的发生、发展密切相关。有研究报道[9]血浆抗氧化物含量或总抗氧化能力与心血管疾病的发生和发展成反比，OS会引发炎性反应、破坏血管内皮，促进动脉粥样硬化的形成和发展。
多种因素会引起围术期OS的发生，如手术方式、麻醉方案、体温、血糖水平等[10-14]。麻醉医师应关注并重视OS，尤其是与临床麻醉密切相关的围术期OS。发现并合理应用减轻OS的常用临床，将会起到事半功倍的效果。
2 胆碱能受体阻滞剂
2.1 胆碱能受体的分类及作用
胆碱能受体包括毒蕈碱样受体（M受体）和烟碱样受体（N受体），M受体有M1～5 5种亚型，其中：①M1受体主要分布于自主神经节和胃壁细胞，激动M1受体会引起中枢神经兴奋和胃酸分泌。②M2受体主要分布于心脏，激动此受体时产生负性变时、变力、变传导作用。③M3受体主要分布在腺体、平滑肌和血管内皮上，激活M3受体增加腺体分泌、引起平滑肌收缩和血管舒张[15]。而Liu等[16-17]发现心脏上也有M3受体，过表达心肌M3受体能降低心肌缺血后心律失常及心肌肥厚的发生率和死亡率，对心肌细胞具有保护作用。④M4、M5受体主要分布于中枢神经系统，其中激动M4受体增强中枢神经系统的活动。M受体整合膜蛋白有7个跨膜段，在细胞外结合乙酰胆碱（ACh），相互作用后在细胞内激活GTP结合蛋白（G蛋白质），启动细胞内信号转导系统[15]。其中M1、M3、M5受体属于M1样亚型，选择性地与G9/11蛋白偶联，激活磷脂酶C（phospholipase C，PLC），促进三磷酸肌醇（inosito l triphosphate，IP3）和二酰甘油（diacylglycerol，DAG）的生成从而产生效应；而M2、M4受体属于M2样亚型，选择性地与Gi/o蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）的活性、激活K+通道、抑制电压门控性L型Ca2+通道的活性[15]。
2.2 临床麻醉中常用的毒蕈碱受体拮抗剂
在麻醉及手术过程中，某些物和操作会抑制交感神经，使迷走反射增强，有害的迷走神经反射影响患者围术期的安全，如呼吸道腺体分泌增多，增加患者（尤其是患儿）返流与误吸的发生率，引发喉痉挛、化学性肺炎，术前和术中应用抗胆碱药主要是为了减轻有害的迷走神经反射[6]。临床麻醉中常用的毒蕈碱受体拮抗剂有阿托品（Atropine）、东莨菪碱（Scopolamine）、盐酸戊乙奎醚（penehyclidine hydrochloride，PHC）等。
阿托品和东莨菪碱都是非选择性M受体拮抗剂，在抑制外周有害的迷走神经反射时，也会因拮抗M2受体而使心率加快，增加心肌耗氧量，其中阿托品对窦房结M2受体有较高的亲和性。而PHC最大的优势是能选择性作用于M1、M3受体，对M2受体基本无作用，通过抑制中枢的M1受体和中枢反馈这种双向调节使心率保持在正常范围内，具有较强稳定心律的作用[18]。PHC的外周抗胆碱作用与阿托品类似，而在抑制腺体分泌，维持体温、血压和心率的平稳上优于阿托品和东莨菪碱[19]。
3 毒蕈碱受体拮抗剂对氧化应激的影响
吕爱刚等[20]研究发现阿托品能提高鼠脑急性缺血再灌注损伤后SOD和LDH的活性，减少LPO的生成，具有保护作用。郑健等[21]认为阿托品通过抑制脑缺血时乙酰胆碱的异常活动而保护缺血神经元。刘中民等[22]发现东莨菪碱能降低大鼠离体心脏缺血再灌注后诱导型一氧化氮合酶的合成及其活性， 减少NO的合成，抑制过量NO与O2- 结合后分解产生的HO・ 和NO2・ ，起保护作用。张丽娅等[23]发现东莨菪碱能减轻兔脑完全性脑缺血模型中缺血再灌注对Na+-K+ ATP酶的损害。但是近两年少见阿托品和东莨菪碱对氧化应激影响的相关报道，而有关PHC的报道则逐渐增多。
PHC能明显减轻双下肢缺血再灌注引起的肾组织损伤和功能不全，使MDA的水平下降，SOD活性增加，也能降低P38MAPK、NF-κB P65和Caspase3的水平，减轻缺血再灌注引起的氧化应激、炎性反应以及抑制细胞凋亡，保护肾脏[24-25]。PHC既可以抑制生物膜的脂质过氧化反应，降低体内细胞因子和氧自由基的水平，也能通过上调β-arrestin的表达减弱ROS对机体的损害，还能抑制NF-κB的活化，减轻脂多糖对乳鼠心肌细胞的损伤[26-27]。同时盐酸戊乙奎醚对神经系统也具有一定的保护作用，它通过阻断M1受体去抑制小电导钙激活钾通道（small conductance Ca2+- active K+，SK2），限制PKC的激活，进而抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体活性，抑制缺血后长时程增强（postischemic LTP，i-LTP）的发生，减轻脑缺血缺氧性损伤[28]。PHC对肺损伤也具有保护作用，它能减轻血管和支气管平滑肌痉挛，降低肺血管阻力，改善肺循环，调节Na+-K+ ATP酶的功能，改善肺泡内液体的转运，治疗有机磷中毒引起的急性肺损伤[29]。术前应用PHC能保护行体外循环患者的胃肠屏障功能，抑制脓毒血症的发生，减轻全身炎性反应[30]。
因此，盐酸戊乙奎能减轻多种器官的氧化应激，具有一定的保护作用。
4 结语
胆碱能受体阻滞剂具有一定的抗氧化应激能力，但对心肌细胞氧化应激影响的相关研究仍较少。盐酸戊乙奎醚对心率影响较小，不增加心肌耗氧量，又能保护脑、肾等器官的缺血再灌注损伤，减轻脂多糖对心肌细胞的损伤，因而可能具有抑制心肌细胞氧化应激、抑制心肌细胞凋亡的作用，术前及术中应用盐酸戊乙奎醚可以减轻围术期心肌细胞的氧化应激，减少心血管事件的发生及疾病的恶化。于金贵等[31]专家认为在围术期应用盐酸戊乙奎醚能保护气道，更利于术后的恢复。因此，在术前需要用胆碱能受体拮抗剂拮抗不利的迷走反射（除外心动过缓）时，盐酸戊乙奎醚是更优的选择。3种胆碱能受体阻断剂抗心肌氧化应激的作用是否存在差异还有待进一步研究。
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