阿昔洛韦口腔缓释膜的制备及其体外释放

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[摘要] 目的：以魔芋葡甘聚糖和黄原胶两种天然多糖为基质，制备新型阿昔洛韦口腔缓释膜，用于疱疹性口腔溃疡局部给药。方法：1%(W/W)魔芋葡甘聚糖和1%(W/W)黄原胶溶液按体积比7∶3配制成混合凝胶45 ml，加入0.4 ml甘油，0.5 ml吐温-80，再加入已溶解于5 ml水中的阿昔洛韦0.538 g，取30 ml胶液在5 cm×8 cm无菌玻璃槽中干燥成膜，制成直径为1.5 cm的膜片。通过紫外分光光度法进行阿昔洛韦含量和体外累积释放度测定。结果：所得药膜的阿昔洛韦含量为（13.87±0.34）mg/片，在30 min时体外累积释放度为21.56%，而4.5 h时达到最大释放，为92.25%。结论：魔芋葡甘聚糖和黄原胶复配凝胶基质的阿昔洛韦口腔膜剂，具有较好的缓释效果，可望进一步深入开发。

[关键词] 口腔缓释膜；阿昔洛韦；魔芋葡甘聚糖；黄原胶

[中图分类号]R944 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）08（b）-025-03

Preparation and in vitro release of Aciclovir Oral Sustained Release Membrane

MI Zhi-yuan, ZHANG Ying-qing, WANG Yi-juan, CHENG Li

(Department of Pharmaceutics Engineering, Bioengineering College, Hubei University of Technology, Wuhan430068, China)

[Abstract] Objective: Konjac glucomannan and xanthan gum as matrix to prepare Aciclovir Oral Sustained Release Membrane for oral herpes ulcer treatment. Methods: 1% (W/W) of konjac glucomanan and 1% (W/W) of xanthan were mixed at the ratio of 7∶3 (V/V) to form 45 ml of mixed gel, 0.4 ml of glycerin and 0.5 ml of Tween-80 were added, 0.538 g of aciclovir dissolved in 5 ml of water and also was added. 30 ml of mixed gel was pulled on the surface of a 5 cm×8 cm sterilized glass and dried to form membrane, then prepared into some small membranes with diameter of 1.5 cm. The content of aciclovir and the in vitro cumulative release were determined by UV spectrography. Results: The aciclovir mean content of each piece of resulting membrane was (13.87±0.34） mg, the in vitro cumulative release was 21.56% at 30 min, reach the maximum of 92.25% at 4.5 h, and could maintain 3~7 h. Conclusion: Konjac glucomannan and xanthan mixture gel-based Aciclovir Oral Sustained Release Membrane has good sustained release characteristics, and worth to be developed in the future.

[Key words] Oral sustained release membrane; Aciclovir; Konjac glucomannan; Xanthan gum

口腔溃疡俗称“口疮”，是发生在口腔黏膜上的表浅性溃疡，大小可从米粒至黄豆大小、成圆形或卵圆形，溃疡面为凹、周围充血，可因刺激性食物引发疼痛。口腔溃疡成周期性反复发生，医学上称“复发性口腔溃疡”。可一年发病数次，也可以一个月发病几次，甚至新旧病变交替出现。口腔溃疡多由口腔黏膜炎引起，一般可由感染、系统性疾病或物理因素引发，也可由维生素缺乏症引起。感染性口腔黏膜炎分细菌性感染、病毒性感染及真菌感染。复发性口疮由于其病因复杂，全身的治疗往往不能及时解决患者的痛苦[1]。疱疹性口炎为单纯疱疹病毒感染所致。阿昔洛韦（Aciclovir Chloride）又名无环鸟苷，是一种抗疱疹病毒类药物，在体内转化为三磷酸化合物，主要干扰单纯疱疹病毒DNA聚合酶的作用，抑制病毒DNA的复制。临床应用于防治单纯疱疹病毒HSVI和HSV2的皮肤黏膜感染[2]。然而因其血浆半衰期短(2.9 h)，口服吸收主要依赖于小肠内的被动扩散，且吸收速率低，目前各种阿昔洛韦口服制剂均存在生物利用度低和给药次数多的缺点。由于口腔的特殊生理环境，用于口疮的散剂、涂剂等剂型多在口腔中停留时间短，难以达到持续有效的浓度，口腔膜剂能够使药物紧紧地黏附于黏膜上，从而达到药物在患部保持持续的有效浓度，提高药效，得到广泛使用[3-5]。各种材料组成的口腔缓释膜的研究受到广泛关注，主要成膜材料有聚乙烯醇-羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇-羟丙甲纤维素钠、卡波姆等[6]。天然多糖魔芋葡甘聚糖和黄原胶具有高黏性和水溶性的特点，安全无毒，所形成的凝胶具有生物黏附和缓释双重功效。本研究采用天然多糖魔芋葡甘聚糖和黄原胶为基质材料，制备了阿昔洛韦口腔缓释膜，并对其体外释放行为进行了研究。

1 实验部分

1.1材料与仪器

魔芋精粉（湖北武汉群益魔芋制品公司），黄原胶（山东试剂厂），药用甘油（上海试剂一厂），吐温-80（分析纯，国药集团化学试剂上海有限公司），酒精[医用 95%（V/V），上海化学试剂一厂]，液体石蜡（分析纯，武汉联碱厂）。

真空干燥箱（DZF-6020，上海精宏实验设备有限公司），电子天平（AR1530/C，美国OHAUS公司），恒温水浴锅（CS501A，重庆银河试验仪器有限公司），恒温磁力搅拌器（85-2型，上海司乐仪器有限公司），可见紫外分光光度仪（UV2550，美国Savant仪器公司），智能溶出度测试仪（ZRS-8G，天津市泰斯特仪器有限公司）。

1.2 实验方法

1.2.1 制备方法1%(W/W)魔芋葡甘聚糖溶胶和1%(W/W)黄原胶溶胶按体积比7∶3混合成45 ml溶液，加入0.4 ml甘油、0.5 ml吐温-80，混合均匀，取阿昔洛韦0.538 g于5 ml蒸馏水中水浴加热溶解后加入，60℃水浴静置 1~2 h除气泡，取出30 ml胶液倾倒在涂有液体石蜡的5 cm×8 cm的无菌玻璃槽中成膜，50℃干燥后，用直径1.5 cm的圆形打孔器制成膜片，密封保存。另同法制备不含阿昔洛韦的空白膜作为对照。

1.2.2阿昔洛韦缓释膜含量测定方法阿昔洛韦标准曲线的绘制：称取阿昔洛韦对照品20 mg，加适量蒸馏水溶解后，蒸馏水定容至100 ml。精密吸取1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5 ml，分别加水定容至50 ml。制成4、6、8、10、12、14 mg/L的系列浓度溶液，以蒸馏水为空白，据253 nm波长处测定的吸光度值绘制标准曲线。

含量测定：取6片药膜，剪碎，置于500 ml蒸馏水中，37℃恒温水浴搅拌至完全溶解。过滤，取续滤液5 ml稀释至100 ml，以同批空白膜为对照，紫外分光光度法测定253 nm波长下吸光度值，根据标准曲线，由最终浓度求出每片药膜中阿昔洛韦的平均含量。

1.2.3释放度测定方法采用《中国药典》溶出度测定（附录XC第三法），在烧杯中各装入200 ml蒸馏水，37℃，搅拌速度为100 转/min。取药膜6片，分别投入6个烧杯中。在0.5、1、2、3、4、5、6 h时分别精密取样2 ml，立即经0.8 μm微孔滤膜滤过，同时补加蒸馏水2 ml，自取样至滤过应在30 s内完成。取出的2 ml放于10 ml容量瓶中，加蒸馏水定容至刻度，摇匀，取空白膜，同法操作作为对照，紫外分光光度法在253 nm波长下，分别测定各药膜吸光度，取平均值计算阿昔洛韦的体外累积释放度。

2 结果与分析

2.1 阿昔洛韦最大吸收波长的确定

取阿昔洛韦2.0 mg，精密称定，加蒸馏水溶解并稀释至50 ml，采用可见紫外分光光度仪在200~400 nm波长范围内进行扫描，结果显示在253 nm处有最大吸收，故选定253 nm作为测定波长（图1）。

图1阿昔洛韦的最大吸收波长

2.2阿昔洛韦标准曲线

阿昔洛韦溶液的标准曲线见图2，得到阿昔洛韦的回归方程为Y=0.063 2X+ 0.003 8，相关系数r=0.999 8，线性范围为0~14 mg/L。

图2 阿昔洛韦溶液的标准曲线

2.3 阿昔洛韦缓释膜含量测定结果

依照上述实验方法对阿昔洛韦缓释膜进行含量测定，共测定三批。结果见表1。

表1阿昔洛韦缓释膜含量测定结果

由表1可知，每片药膜中阿昔洛韦的平均含量为（13.87±0.34） mg。

2.4体外累积释放度测定结果

制备三批药膜，进行体外累积释放度的测定，取平均值作图，得到阿昔洛韦体外累积释放度曲线，见图3。可知药膜在0~3 h内体外累积释放度逐渐递增，在30 min时体外累积释放度为21.56 %，在1.5 h为30.39%，随后较迅速释放，2.5 h达到83.12%，3.5 h达到91.43 %，4.5 h达到最大为92.25%，随后趋于平缓。同时，经6.5 h后，药膜溶胀而不溶解，提示本研究所得药膜对阿昔洛韦作具有较好的缓释效果，在4.5 h 左右达到最大释放。

图3阿昔洛韦体外累积释放度曲线

3 讨论

在本实验研究中，采用的单层膜，由于口腔环境中唾液的冲洗，单层膜存在易破裂脱落的缺点，对溃疡局部作用也会受到一定的影响，如果制备成双层膜，再加一层不含药物成分的保护膜，控制单向释药，将会延长药物在溃疡部位作用的时间，进一步提高其缓释效果[7]。

实验中采用的天然多糖基质――魔芋葡甘聚糖和黄原胶，具有较好的黏附性能，且具有良好的生物相容性和亲和性，利用两者的协同作用形成凝胶，并在基质中加入了增塑剂甘油和表面活性剂吐温，制成的膜剂具有较好的柔韧性，适宜的硬度，外观均匀透明。同时实验结果显示，所得药膜对阿昔洛韦具有较好的缓释性能，可望用于疱疹性口腔溃疡的治疗。

[参考文献]

[1]富志军,周东新,钟鸣,等.复方中药口腔黏膜黏附缓释膜的研究[J].中国药科大学学报，2001，32(5):350-353.

[2]姜立峰，马贲. 阿昔洛韦治疗疱疹性口炎的临床分析[J].中国当代医学，2007，6（13）：76.

[3]方晓,李锦燕,欧阳红,等.雷公藤口腔缓释膜治疗复发性口腔溃疡[J].江西医学院学报，2006,46(4):154-155.

[4]张建春,陈鼎继,王原,等.口腔粘膜粘附给药系统的研究进展[J].药学学报, 2003,19(2):135-137,146.

[5]赵丽华.口腔膜剂的研制和应用[J].安徽医药，2002,6(2):77.

[6]王俏，张望刚，陈国神.口腔溃疡膜的研制[J].中国医院药学杂志,2004,24(6): 346-347.

[7]孙迎东,汪风芹,赵滨,等.复方双层缓释口腔药膜的制备及临床观察[J].时珍国医国药，2004,15(8):489-490.

（收稿日期：2008-03-31）

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