伊曲康唑脂质体的制备工艺研究

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摘 要：目的：本文对伊曲康唑脂质体的制备工艺进行了介绍。方法：这对伊曲康唑脂质体的制备工艺进行研究时，采用的是正交设计法，在优化制备工艺时，主要是以冻干粉重建包封率、粒径分布以及渗漏率为评价指标。结果：在制备伊曲康唑脂质体时，采用的工艺配方是药物-脂材比1：30，胆固醇-磷脂比1：5.5，去氧胆酸钠-脂材比1：7，甘露醇乳糖的用量为处方总重的60%，水合介质为磷酸盐缓冲液，pH=6.0，在制备时，采用了薄膜水化超声-冷冻干燥的工艺技术。结论：为了保证伊曲康唑脂质体的制备质量，相关工作人员需要对制备的工艺流程进行优化，制备的过程中，应保证脂质体外观更加圆整，包封率更高，粒径分布均匀。

关键词：伊曲康唑脂质体；制备；工艺

伊曲康唑是一种新型的三氮唑类衍生物，其可以对真菌细胞膜产生的干扰，并形成新的合成物。伊曲康唑在真菌感染的治疗中发挥着重要的作用，这种药物的产品类型有两种，分别是胶囊剂与注射剂。胶囊剂主要是用于治疗浅表性真菌感染，而注射剂的应用范围比较广，其可以与血浆蛋白结合，在人的体内会造成药物蓄积。脂质体是一种脂质双分子结构，其具有缓释的作用，将药物制备成脂质体，可以保证药物的稳定性，保证其药效的稳定发挥。将伊曲康唑制成脂质体，可以保证治疗的效果，合理优化制备工艺，可以降低治疗的成本，下面笔者对伊曲康唑脂质体的制备工艺采用正交设计进行优化的过程进行简单介绍。

1 仪器与试药

Waters高效液相色谱仪（美国Waters公司）；ALPHAⅠ型冷冻干燥机（德国MarinChrist公司）；日立H-7000透射电镜仪（日本日立公司）；Zetasizer激光粒度测定仪（英国Malvem公司）；旋转蒸发仪（瑞士步琪有限公司）；探头式超声仪（宁波新芝生物科技股份有限公司）。

1.2 试药

伊曲康唑（天津力生制药股份有限公司，批号0502090）；蛋黄卵磷脂（北京奥博星生物有限公司，批号200510028）；胆固醇（北京奥博星生物有限公司，批号200512057）；去氧胆酸钠（Serva进口分装）；甘露醇（上海化学试剂公司）；乳糖（天津市天达净化材料精细化工厂）；TritonX-100（Sig-ma分装，南京格瑞生物技术有限公司）；甲醇为色谱纯，其它试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 脂质体制备工艺的考察

2.1.1 采用薄膜水化超声-冷冻干燥制备工艺

在制备伊曲康唑脂质体时，首先要准备好原材料，制备人员应称取适量的伊曲康唑、卵磷脂、胆固醇等，将其置入250ml的量瓶中，然后加入适量氯仿，摇匀，使溶质完全溶解，这一过程可以制得类脂溶液。将量瓶放在蒸发器上，在45℃的环境下对溶剂进行蒸发，这可以使类脂溶液形成均匀薄膜，蒸发后再在量瓶中充入氮气，直到溶剂完全消失。在量瓶中加入磷酸盐缓冲液，经过超声处理，可以制得半透明胶体溶液，对其进行预冻处理，然后再进行干燥处理，可以得到伊曲康唑脂质体冻干粉。工作人员在对其进行质量检验前，需要将冻干粉置入干燥器中妥善保存。

2.1.2 逆相蒸发制备工艺

按处方量称取伊曲康唑、卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠，置250mL茄形瓶中，加氯仿使溶解，加入磷酸盐缓冲液，超声乳化30min，直至形成稳定的W/O型乳剂。于旋转蒸发器上减压除去氯仿，达到胶态后，再加入磷酸盐缓冲液，在常压下旋转使瓶壁上的凝胶脱落，然后在减压下继续蒸发，挥尽有机溶剂，即得乳黄色脂质体混悬液，其后干燥操作同“2.1.1”项。

2.1.3 乙醚注入-超声制备工艺

按处方称取伊曲康唑、卵磷脂、胆固醇、去氧胆酸钠，加乙醚使溶解；另取磷酸盐缓冲液，加热至50℃并保持恒温，在不断搅拌下匀速注入乙醚溶液，加完后继续搅拌1h至乙醚挥尽。置于探头式超声仪中超声振荡5min至形成半透明胶体溶液，其后干燥操作同“2.1.1”项。

2.2 HPLC法测定药物含量

色谱柱：以DiamonsilTMCl8柱（250mm×4.6mm，5μm）迪马科技有限公司；流动相：甲醇-0.5%醋酸胺-乙醚（15∶4∶1）；流速：1.0mL・min-1；柱温：35℃；检测波长：262nm；进样量：20μL。

2.3 包封率和渗漏率

各处方脂质体冻干粉重建后，取脂质体溶液0.5mL，经G50葡聚糖凝胶柱层析，以磷酸盐缓冲液为洗脱液，分离游离药物和脂质体。收集脂质体流出液（约第15～25mL）至25mL量瓶中，以水定容至刻度，为Ⅰ液；另取0.5mL重建脂质体溶液至25mL量瓶中，直接以水定容至刻度，为Ⅱ液。分别精密吸取Ⅰ、Ⅱ液各4mL至10mL量瓶中，加入浓度为10%的Triton-X100乙醇溶液1mL破乳，以水定容至刻度，按含量测定方法测其药物浓度CⅠ、CⅡ，则包封率（EE）重建=（CⅠ/CⅡ）×100%。

将重建脂质体溶液室温下避光静置8h后（考察稳定性），同上平行操作并测定此时的药物浓度CⅠ′、CⅡ′，则包封率（EE）重建′=（CⅠ′/CⅡ′）×100%。

药物渗漏率L=（EE）重建′/（EE）重建×100%。测定结果见表1。

表1 不同方法制备脂质体包封率（%）

由此可知，制备伊曲康唑脂质体采用薄膜水化超声-冷冻干燥法制备包封率最高，药物渗漏较少。

2.4 正交试验设计

根据查阅资料和预试验的结果，选取影响伊曲康唑脂质体的包封率、渗漏率、粒径分布3个指标的5个主要影响因素，每个因素选4个水平。水平因素见表2，正交试验结果见表3。

表2 水平因素表

表3 正交L16（45）试验结果

3 讨论

为了优化伊曲康唑脂质体的制备工艺，需要采用正交设计试验对制备得到的伊曲康唑脂质体进行质量检测，采用多指标综合评分的方式，合理选择制备工艺，在评定的过程中，指标的选择很重要，而且各个指标重要性相当，在确定加权系数时，每个指标都可以设定为1。伊曲康唑脂质体是一种难溶于水的物质，在制备成胶质体时，一般采取的是逆向蒸发法。另外，由于传统制备工艺包封率比较低，如果以液体的形式进行贮存，可能会导致伊曲康出现聚集沉降的问题。在对制备工艺进行优化的过程中，试验人员采用了薄膜水化超声-冷冻干燥的工艺技术，将伊曲康唑脂质体制作成冻干粉，这也有利于对药物进行保存，可以保证粒径的均匀性，也可以提高包封率。

伊曲康唑脂质体是一种弱碱性药物，在确定水和介质时，可以采用pH值较低的磷酸盐缓冲液，在选择制备工艺时，一定要保证伊曲康唑脂质体的稳定性，还要提高包封率及渗漏率，经过多次试验，工作人员最终决定采用pH=6.0的磷酸盐缓冲液作为水合介质。在对传统的制备工艺进行优化后，有效提高了伊曲康唑脂质体的制备效率。

参考文献

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