解热镇痛药发展
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解热镇痛药是通过抑制COX,阻止花生四烯酸（AA）转化为前列腺素（PGs）和血栓素（TXA2）,进而发挥抗炎、解热、止痛及抗风湿作用的药物[1]。NSAIDs类药物疗效确切、价格低廉，然而其严重的胃肠道不良反应限制了它们的应用。一个多世纪以来，对NSAIDs的研究致力于增强疗效，减轻其副作用，并已取得了长足的进步。现将其发展状况和各类型NSAIDs简要介绍之。
1传统非甾体类抗炎药
1898年德国拜耳公司合成了阿司匹林，标示着抗炎治疗时代的开始。NSAIDs的作用机制主要是通过抑制COX，阻止AA转化为PGs而发挥镇痛、消炎和解热作用。COX有两个亚型，即COX-1和COX-2。COX-1在正常组织中表达，促进生理需要的PGs合成，在调节外周血管阻力，维持肾血流量，保护胃肠道粘膜及调节血小板聚集等方面起着重要的作用。COX-2主要在炎症细胞中表达，可被许多因子所诱导，对炎症中PGs的释放起主导作用，促进了炎症反应和组织损伤。以阿司匹林为代表的传统NSAIDs对COX的抑制没有选择性，所以长期服用后，在抑制炎症的同时使胃黏膜亦失去了PGs的保护，导致胃肠出血，甚至穿孔，或加重已存在的消化性溃疡的症状[2]。COX-2的发现为NSAIDs的研究开辟了一个新的方向，而开发COX-2选择性抑制已成为20世纪90年代以来NSAIDs研究的热点。
2COX-2抑制剂
COX-2抑制剂于20世纪90年代开始上市,是一种选择性抑制COX-2的药物，尤其是COX-2特异性抑制剂在抑制致炎PGs合成的同时并不抑制生理性PGs的合成，因此理论上这类药物用于抗炎治疗时，很少或不会发生类似NSAIDs对胃肠道、血小板等典型不良反应。但在临床应用中，人们发现，选择性COX-2抑制剂的疗效并非预期那样乐观，仍能引起延迟炎症及溃疡的愈合、诱发肠炎等不良反应，甚至产生某些新的不良反应(如血栓形成)。
2.1心血管系统不良反应：
2000年，罗非昔布胃肠道不良反应临床研究发现，选择性COX-2抑制剂可能比传统NSAIDs更易引发心肌梗死。COX-1主要存在于血小板上，能将PG催化生成具有强烈收缩血管并引起血小板聚集的TXA2；COX-2主要存在于内皮细胞上，能催化PG生成扩张血管并能抑制血小板聚集的PGI2。这两种产物的动态平衡共同调节着心血管系统。选择性COX-2抑制剂可能只抑制COX-2，导致PGI2的合成减少和TXA2的相对增多，因而诱发心血管系统不良反应。
2.2胃肠道不良反应：
临床试验表明，选择性COX-2抑制剂导致溃疡的延迟修复。目前认为，其原因在于大部分胃溃疡患者存在幽门螺杆菌感染，而幽门螺杆菌感染可促进COX-2大量表达，催化生成大量保护胃粘膜、增加血流量、促进上皮增生和溃疡愈合的PGE2及PGI2。因此，临床上对已有溃疡的患者使用选择性COX-2抑制剂可延迟溃疡愈合甚至加重其并发症。
2.3对炎症反应的影响：
研究表明，在炎症早期即有COX-2的表达，选择性COX-2抑制剂早期确有抗炎作用，但6h后，COX-2表达几乎停止，48h后虽可重新表达，但产生的不是致炎的PGE2，而是抗炎的PGD2，PGF和PGJ2。在致炎后6～48h继续使用选择性COX-2抑制剂会导致炎症反应的持续和炎症愈合的延迟。
3NO供体修饰非甾体类抗炎药
NO是内源性化合物，具有明显的保护胃肠道黏膜，维持血管张力，抑制血小板、白细胞聚集，防止血栓形成和改善血液循环的作用,NO供体(即拥有释放NO能力的分子或基团)与NSAID偶联生成的NO供体非甾体类抗炎药(NO-NSAID)具有降低NSAIDs的不良反应(如胃肠道及心血管不良反应)和增加NSAIDs疗效(如抗血小板活性增加)的特点。随着人们对NO-NSAID研究的逐渐深入，发现该类药物除了具有在炎症治疗方面副作用减轻的优点外，在癌症、阿尔茨海默病(AD)和糖尿病的治疗中也有疗效[3]。
3.1NO-NSAID在治疗癌症中的应用：
NO-NSAID不仅具有母体NSAID的药理特性，而且它具有不同于母体化合物的两种特性：①NO
作为细胞毒分子具有杀灭癌细胞的药理学作用；②具有更低的毒性。评价NO-NSAID抑制结肠癌
细胞生长的研究显示，多数NO-NSAID的抑制结肠癌细胞生长能力是母药NSAID的10～20倍[4]。
3.2NO-NSAID在治疗阿尔茨海默病中的应用：
NSAID具有抑制炎性细胞因子的作用，长期服用可延缓AD发展，但严重的胃肠道不良反应且治疗效果不理想限制了其进一步的应用。NO在脑部具有抑制与AD相关的IL-1、IL-6)等炎性细胞因子增多的作用，并能够抑制小神经胶质细胞的激活,将NO与NSAID偶联以后，可以提高其疗效同时降低其严重的胃肠道不良反应，从而发挥出NO与NSAID在治疗AD方面的协同作用。
3.3NO-NSAID在治疗糖尿病中的应用：
NCX-4016是NO-NSAID中最有特点的一类，它可抑制糖尿病动物核因子-κB的活性，有保护糖尿病小鼠心脏的能力，也能逆转动脉高血压和胰岛素耐受。研究12名胰岛素耐受的肥胖患者发现，NCX-4016能降低胰岛功能亢进和胰岛素耐受，提高血糖对胰岛素的应答。
NO-NSAID是近年来抗炎药物研究的重大进展，然而由于NO具有多种生理功能，开发单一调节某种生理功能的NO供体显得十分困难，因此NO的靶向释放是NO供体型药物今后所面临的挑战性问题[5]。
4结语
NSAIDs类药物经过一个多世纪的发展和对其机制研究的逐渐深入，已开发出COX-2抑制剂NO释放型NSAIDs,从而减轻了其副作用，增加了NSAIDs类药物的多效性。尽管目前部分药物的临床疗效还不够理想，但COX-2选择性抑制剂和NO释放型NSAIDs仍是NSAIDs类药物研究的热点，并且已在临床应用中显示了巨大的潜力。