4?羟基?2?(4?氟苯胺)?5,6?二甲基嘧啶的合成

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作者：丁兵，马玉卓，王延安，罗艳，刘畅

【摘要】

目的 研究钾离子竞争性酸阻滞剂盐酸瑞伐拉赞关键中间体的合成方法。方法 以4?氟苯胺为起始原料，在酸性条件下与氨基腈缩合生成n?(4?氟苯基)胍碳酸盐，后者脱酸，再与α?甲基乙酰乙酸乙酯环合，得到4?羟基?2?(4?氟苯胺)?5,6?二甲基嘧啶。结果与结论 目标化合物的结构经核磁共振氢谱和质谱表征，总收率为73.6%，改进后的工艺操作简便，适合工业化生产。

【关键词】 钾离子竞争性酸阻滞剂 盐酸瑞伐拉赞 4 羟基 2 (4 氟苯胺) 5,6

abstract:objective to prepare 4?hydroxy?2?(4?fluoroanilino)?5,6?dimethylpyrimidine which is a key intermediate for the synthesis of an novel type of potassium?competitive acid blocker, revaprazan hydrochloride. methods the key intermediate was synthesized by using aminonitrile and 4?fluoroaniline as starting materials via guanidination, desalination as well as cyclization. result and conclusion the overall yield is 73.6%. the structure of the title compound was confirmed by 1h?nmr and ms. the improved procedure is easy to scale up for its convenient operation.

key words:potassium?competitive acid blocker；revaprazan hydrochloride;4?hydroxy?2?(4?fluoroanilino)?5,6?dimethylpyrimidine；synthesis

盐酸瑞伐拉赞(revaprazan hydrochloride)是韩国yuhan公司开发的一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂(potassium?competitive acid blocker，p?cab)，2007年获韩国fda批准上市用于治疗十二指肠溃疡和胃炎。该药具有潜在的抑制基础胃酸分泌的作用，与传统h+/k+?atp酶抑制剂(ppi)相比，p?cab临床呈现起效快，避免了缺乏胃酸诱发的不良反应等优点［1-3］。盐酸瑞伐拉赞治疗胃溃疡的适应证已完成临床ⅲ期研究，治疗胃食管反流症、功能性消化不良以及根除幽门螺杆菌的适应证也已进入临床ⅱ期研究。glaxo smith kline公司已获盐酸瑞伐拉赞的全球范围开发和市场许可，目前国内尚未上市。

本文作者已报道盐酸瑞伐拉的合成［4］，本文主要是围绕关键中间体4?羟基?2?(4?氟苯胺)?5,6?二甲基嘧啶(1)的合成进行研究。合成方法见图1。

图1 4?羟基?2?(4?氟苯胺)?5,6?二甲基嘧啶的合成路线（略）

figure 1 synthesis route of 4?hydroxy?2?(4?fluoroanilino)?5,6?dimethylpyrimidine

1 实验部分

核磁共振氢谱用varian 500型核磁共振仪测定，三甲基硅烷为内标；质谱用zab?hs质谱仪测定；熔点用x?6型显微熔点仪测定，温度计未校正。除非另外指明，所有试剂均为分析纯或化学纯。

1.1 n?(4?氟苯基)胍碳酸盐(3)的制备

4?氟苯胺(22.2 g，0.2 mol)加至装有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗的250 ml三口瓶中，搅拌下滴加质量分数32%的hcl溶液至ph值2.0左右，缓慢升温至85 ℃，于2 h内滴加质量分数50%氨基腈水溶液(9.34 g，0.22 mol)。保温搅拌3 h，冷却至室温，缓慢滴加na2co3(21.2 g，0.2 mol)的水溶液60 ml，滴毕，继续搅拌反应1 h。析出灰色固体，抽滤，先后用水60 ml和乙酸乙酯60 ml漂洗滤饼，干燥，得浅灰色颗粒状固体3 (34.7 g，收率80.7%)，mp 175～176 ℃(文献［5］：收率81.4%，mp 175 ℃)。1h?nmr(dmso?d6)δ：5.50～6.88 (brs，4h，nh)，6.78～6.89 (m，2h，aromatic)，7.07～7.17 (m，2h，aromatic)。

1.2 4?羟基?2?(4?氟苯胺)?5,6?二甲基嘧啶(1)的制备

在配有机械搅拌器、温度计、球形冷凝管的250 ml三口瓶中，加入甲醇钠(4.05 g，0.075 mol)和无水甲醇(30 ml)搅拌5 min，固体溶解后加入化合物3(5.33 g，0.025 mol)，升温至40～45 ℃搅拌2 h。加入吡啶30 ml，缓慢升温至回流，于1 h内缓慢滴加α?甲基乙酰乙酸乙酯(9.0 g，0.062 5 mol)，滴毕，维持回流温度下反应2 h。反应液浓缩后，冷至室温，加入50 ml水，溶液用质量分数32%的hcl调ph值至7，搅拌2 h。析出浅黄色固体，抽滤，先后用水30 ml和丙酮30 ml漂洗滤饼，干燥，得浅黄色粉末状固体1(5.31 g，91.2%)，mp 254～256 ℃(文献［5］：收率61.4%，mp 256 ℃)。1h?nmr (dmso?d6)δ：1.83 (s，3h，ch3)，2.18 (s，3h，ch3)，7.19 (t，2h，aromatic)，7.62～7.65 (m，2h，aromatic)，9.33 (brs，1h，oh)，10.60 (brs，1h，nh)。fab?ms(m/z): 234 (m++h)。

2 结果与讨论

4?氟苯胺与氨基腈加成生成中间体3是最常用的工业合成方法。本文考察了反应温度对收率的影响：当温度低于75 ℃时，反应不完全，收率较低；控制温度在75～95 ℃时，收率较高，且基本稳定；而温度高于95 ℃时，增加氨基腈的水解，加剧副反应的发生。盐酸的加入使对氟苯胺成盐酸盐与氨基腈水溶液成均相体系，有助于反应的发生，且反应溶液的ph值为2.0时收率最佳。氨基腈受热易水解，需缓慢滴加。

关于终产物1的合成，文献［5］是采用n?(4?氟苯基)胍碳酸盐3直接与α?甲基乙酰乙酸乙酯在dmf中回流反应，收率仅为61.3%;文献［4］在乙醇钠/乙醇作用下脱酸再进行闭环反应收率为82.9%;本文为增强碱性及更好的溶解反应物，采用甲醇钠/甲醇反应体系，收率达到91.2%。从反应历程上看，反应的第一步是在甲醇钠/甲醇作用下脱去碳酸，游离出胍和α?甲基乙酰乙酸乙酯反应。本文考察了以下3种反应方式对此步反应的产品收率的影响：①脱去碳酸后，抽滤除去碳酸钠等固体后减压蒸除甲醇，收率为78.3％；②脱去碳酸后，不除去固体，减压蒸除甲醇，收率为89.7％；③脱去碳酸后，不进行任何处理，直接进行成环反应，收率为91.2％。实验结果表明，方法③的收率最高。这可能因为在除去固体的同时也除掉了部分游离的n?(4?氟苯基)胍，另外甲醇钠对下一步的环合可能有催化作用，因此没必要除去固体。由②、③收率可以看出蒸除甲醇对收率影响不大，本文采用不蒸除甲醇的方法即一锅煮法，使更适合工业化生产。化合物3与甲醇钠的投料比也是影响收率的关键因素，当化合物3与甲醇钠的比例为1∶3时，产率最高，这可能和α?甲基乙酰乙酸乙酯在反应中形成碳负离子需要碱性条件有关。

(核磁共振氢谱和质谱由中山大学测试中心完成,在此表示感谢)

【参考文献】

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［2］ hwang ms，lee sj，song ks，et al. kinetic studies of a novelreversible pump antagonist， yh?1885，on h+/k+ ?atpase ［r］. pusan，korea: spring conv pharm soc korea，1998:24-25.

［3］ barcelona ps. gateways to clinical trials ［j］. methods find exp clin pharmacol，2007，29(2): 153-173.

［4］ 孙政进，马玉卓，陈静波，等.盐酸瑞伐拉赞的合成［j］.中国医药工业杂志，2008，39(5):321-324.

［5］ hong yw，lee yn，kim hb，et al. processes for preparationof pyrimidine derives: wo，9818784［p］.1998-05-07.