注射用七叶皂苷钠制剂的相关质量研究
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摘要：目的：通过对本公司生产的32批注射用七叶皂苷钠药品检验情况的实际考察分析，总结注射用七叶皂苷钠的质量现状及存在问题，并建立注射用七叶皂苷钠质量分析方法。方法：以2015年版的《中国药典））中对应的标准检验方法为依据，采用碱水解一酸滴定的方法测定注射用七叶皂苷钠中皂苷的总含量，结合探索性的研究检验所抽取的样品，采用卡氏法测定水分，通过高效液相色谱法进行本品的主要含量、有关物质及构型比例的测定，并进行相应的探索性研究。设定色谱柱条件为ODSHYPERSIL-C18色谱柱（4.6mm×250mm，5μm），以0.05%三氟乙酸溶液一乙腈（65：35）作为流动相，设定流速为1.0mL/min，对本次试验的结果进行比较分析。结果：按照法定检验标准及探索性研究方法进行检验，生产的32批样品均合格，合格率为100%。结论：整体分析，本厂所生产的该药品质量状况良好，但现行的法定检测标准在检测的灵敏度、准确性及专属性方面有待完善和加强，以便更全面的控制产品质量。
关键词：注射制剂；七叶皂苷钠；质量分析
从天师栗（七叶树科植物）的成熟果实（娑罗子）中提取而得的三萜皂苷钠盐被制成药物七叶皂苷钠，其中七叶皂苷是该药的主要成分。由于七叶皂苷水溶性差，故而取水溶性好的钠盐作为注射制剂，七叶皂苷钠有良好的抗炎、消水肿、抗渗出的功能，同时有助于增加静脉张力改善血液循环。临床上广泛应用于术后的辅助消炎、消水肿和慢性静脉功能障碍等疾病，效果显著。目前，该药物在提取的同时得到约30多种其他皂苷类成分，采取有效的方法确定七叶皂苷钠原料中其他的化学成分组成并能对其进行控制，是注射用七叶皂苷钠等成品制剂保证产品质量及安全性的重要课题。
高效液相色谱（HPLC）法作为药物分析中常用的一种检测分析方法，利用不同组分被载体流动相携带时对应的移动的速度不同，通过高压输液泵输送待测物质，来分离和检测待测物种的不同组分。本次试验通过对本公司生产的32批次注射用七叶皂苷钠的质量进行分析，总结本公司该药品的质量现状及存在的问题，并在技术上为药品质量的提高和监管的全面提供依据。
1.基本信息
目前七叶皂苷钠成品的市售剂型主要有注射剂、注射用粉针剂、凝胶剂及片剂等，其中本品的注射用粉针剂应用最为广泛，常见规格为5mg或10mg的白色冻干块状物。据国家食品药品监督管理总局网站上数据库的记录，国内共有17家企业生产注射用七叶皂苷钠，34个批准文号。本次对我公司生产的32批次有效样品进行检测，涉及2个批准文号，样品100%确认。
2.以现行标准为依据进行检验及结果的分析
七叶皂苷钠含量的测定采用碱水解一酸滴定的方法测定，检测结果显示七叶皂苷钠的含量在标示量的97.9%～101.5%，全部合格。该方法可有效的检出三萜皂苷钠盐的混合总量，但对于B构型的主要活性成分含量无法区分，不能反映药品有效成分中互为异构体的4个组分的具体含量及比例；同时，水分、相关物质及药品的含量是否均匀等不能通过此类方法有效的控制，按照法定的方法检验，所有检测项目的检测结果满足国家标准的要求。
3.探索性研究
3.1有关物质、含量测定与构型比例
3.1.1仪器与试药安捷伦1260 Infinity液相色谱系统（自动进样器），配套光学设计的UV检测器，设定色谱柱条件为ODS HYPERSIL-C18色谱柱（4.6mm×250mm，5μm），以0.05%三氟乙酸溶液-乙腈（65：35）作为流动相，设定流速为1.0mL/min，紫外检测波长220nm，柱温40℃，试验用水为超纯水，乙腈樯谱纯，其余所用分析试剂均为分析纯，本公司生产的32批次药品均为试验样品。
3.1.2实验方法与结果
精密称取混匀后的注射用七叶皂苷钠内容物，加35%乙腈溶液溶解并制成2.5mg/mL的七叶皂苷钠溶液作为供试品。取七叶皂苷钠对照品适量，用35%乙腈溶液溶解并稀释成浓度为1.25mg/mL、2.5mg/mL、5.0mg/mL的七叶皂苷钠系列对照品溶液。
以七叶皂苷钠4个组分（A、B、C、D）异构体峰面积之和作为总量的响应值，通过标准曲线计算出七叶皂苷钠的总含量，有关物质的量用归一化法进行详细计算；取β构型的七叶皂苷钠A和七叶皂苷钠B峰面积之和与七叶皂苷钠C、D峰面积的和进行比较，算出β构型与α构型在本品中所占的比例
在测定完32批次样品后，可得出有关物质的归一化结果为2.85%～18.7%，RSD为50%；七叶皂苷钠4组分异构体含量不均，离散性大，与法定检验含量测定结果有明显的差异；α构型与B构型的比例测定结果介于0.23-1.28，RSD为28%。
3.1.3实验结果分析
在实验过程中，根据出峰情况及峰面积的大小来看，七叶皂苷钠中的其他杂质非常多且与七叶皂苷钠的峰间距较近，可能为是在结构上与七叶皂苷钠比较相似的其他三萜皂苷类化合物。本探索性研究可以将七叶皂苷钠的A、B、C、D4个组分的异构体含量进行分别计算，并以此算出每只样品份总皂苷含量，与法定检测方法相比更准确的标示了具有活性成分含量的β构型七叶皂苷钠的含量，并且可以计算出样品含量的均匀度，由于生产工艺及药物的原料来源不同，各批次间的药品构型比例差异很大，从而导致该药临床效果差异明显。通过此方法对七叶皂苷钠的质量进行控制可在很大程度上提高药品的质量及构型比例，从而改善该药的临床应用效果，保证产品的质量，提高药物的安全性。
4.总体质量评价及建议
沈芊等学者对注射用七叶皂苷钠中七叶皂苷钠A和B的含量进行了测定，结果显示酸碱中和滴定法用于总量的测定专属性差，且精密度容易受到多种因素的干扰，国家标准以此方法测定七叶皂苷钠的含量很难达到全面控制产品质量的目的。本次试验也通过认真的分析对比，认为高效液相色谱法可在注射用七叶皂苷钠的质量分析上更准确的测定该药品中4组分异构体各自的含量，并能根据计算得出活性组分所占的比例，从而可以进一步提高药物的有效组分含量，提高药物的质量和安全性，能更有针对性的对该药品进行深度的研究和利用，临床上有良好的影响。同时建议在药物的生产上应进一步改进生产工艺，提高药品的纯度及有效成分含量；通过不断深入的研究提高药品的临床安全有效性，扩展药品的适用领域，发现药物的更多用途，严把质量关，在法定检测标准的基础上增加构型比例、含量均匀度、有关物质等检查项目，进一步改善药品的质量，为社会创造更多的效益。