羟乙基淀粉对体外循环后急性炎性反应的影响

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作者：刘慧丽，苗齐，曹丽华，罗爱伦，黄宇光

【摘要】 目的 观察羟乙基淀粉130/0.4（万汶）用于体外循环(extracorporeal circulation,ECC)冠脉搭桥手术的安全性，及其对ECC后急性炎性反应的影响。方法 24例患者随机分为两组，组Ⅰ的ECC预充液及围术期48h容量治疗选用万汶；组Ⅱ使用琥珀酰明胶(佳乐施)。观察两组患者的容量治疗策略和急性炎性反应的发生情况、肝肾和凝血功能指标的变化，并采取动脉血检测C反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、P选择素(P-selection)和细胞间黏附因子(ICAM－1)的含量。结果 组Ⅰ患者的天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）较组Ⅱ患者显著升高（P< 0.05）。两组患者的急性炎性反应的发生情况相似；与组Ⅱ相比，组Ⅰ患者术后48 h的CRP升高更为显著（P< 0.05）；术后48 h，组Ⅱ患者的ICAM－1升高更为显著（P< 0.05）。结论 羟乙基淀粉130/0.4可用于冠状动脉旁路移植术（CABG）患者围术期容量治疗，但应警惕其对患者肝功能的潜在影响，另外，羟乙基淀粉130/0.4有利于激活急性期反应蛋白，维持内皮稳定，从而减轻CABG后急性炎性反应。

【关键词】 急性炎性反应综合征；体外循环；容量治疗；C反应蛋白；白介素-6；P选择素；细胞间黏附因子

Effect of Hydroxyethyl Starch on Systemic Inflammatory Response Syndrome after Extracorporeal Circulation

Abstract: OBJECTIVE To investigate the safety of hydroxyethyl starch (HES) 130/0.4 in patients undergoing coronary artery bypass grafting (CABG), and to compare its efficacy on systemic inflammatory response syndrome（SIRS） after extracorporeal circulation (ECC) with Gelofusine. METHODS Twenty-four patients scheduled for elective CABG were randomized to receive either HES 130/0.4 (group Ⅰ,n=12) or Gelofusine (group Ⅱ,n=11) as prime solution and volume replacement. Fluid therapy was given perioperatively and continued for 48 h postoperation. The incidence of SIRS,postoperative clinical parameters and blood biochemistry were recorded. The serum concentrations of C-reactive protein (CRP), interleukin (IL)-6, P-selection and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) were measured after induction of anesthesia,at the end of ECC,as well as 2 hours, 24 hours and 48 hours after the end of ECC for both groups. RESULTS Liver enzymes in group Ⅰ were significantly higher than that in group Ⅱ(P<0.05). There was no difference in the number of patients suffering from SIRS. Twenty-four and 48h after ECC, the CRP levels were increased in two groups, but the difference was statistically significant only at 48h between the two groups (P<0.05). Serum concentrations of ICAM-1 were significantly higher in two groups at 24 hours and 48h after the end of ECC. CONCLUSION HES 130/0.4 can be safely used in patients undergoing CABG, although caution should emphasized on its potential liver damage. Compared to Gelofusine,volume replacement with HES 130/0.4 may reduce the inflammatory response in patients undergoing CABG surgery,because of reducing endothelial activation and endothelial damage induced by HES 130/0.4.

Key words： Systemic inflammatory response syndrome;Extracorporeal circulation;Volume replacement;C-reactive protein;Interleukin;P-selection;Intercellular adhesion molecule-1

体外循环(extracorporeal circulation,ECC)为非生理状态的血液循环，内毒素释放及缺血再灌注损伤等因素可触动全身炎性反应综合征(SIRS)［1］，其重要特征是内皮广泛激活，炎性因子的释放可加重内皮损伤，导致广泛毛细血管渗漏。而羟乙基淀粉具有减轻毛细血管渗漏 ［2］、降低缺血再灌注后的内皮细胞激活，下调全身炎性反应的作用［3-4］。因此本文将观察羟乙基淀粉130/0.4（万汶）用于围术期容量治疗时对ECC后SIRS的影响。

1 资料与方法

1.1 病例选择和分组 本研究为前瞻性随机研究。得到北京协和医院伦理委员会的批准后，24例择期ECC冠状动脉搭桥（CABG）的手术患者纳入本研究。患者术前签署知情同意书，随机分为两组，组ⅠECC预充液使用万汶，术中和术后48h也应用万汶维持；组Ⅱ则相应地使用琥珀酰明胶（佳乐施）。随机分组采用密闭信封完成。

排除标准为血红蛋白低于12 g/dl、心功能不全（左室射血分数< 40％）、近3月内有心梗史、充血性心力衰竭（NYHA IIII/V级）、严重慢性阻塞性肺疾病（1秒内被动呼气量<0.8）、肝功能异常（天冬氨酸转氨酶>40 U/L）、肾功能不全（血肌酐>1.2 mg/dl）和未控制的糖尿病、凝血功能障碍、对羟乙基淀粉（HES）过敏、急性感染、体重大于100 kg等。

1.2 麻醉诱导和维持 术前患者口服美托洛尔（6.25～12.5 mg），术前30 min肌肉注射吗啡10 mg和东莨菪碱0.3 mg。患者入室后连接监护仪并开放静脉通路。应用舒芬太尼、咪唑安定、哌库溴铵和异丙酚进行麻醉诱导，异氟烷、舒芬太尼、咪唑安定和哌库溴铵维持麻醉。所有患者实施机械通气（空气∶氧气=1∶1），保证SaO2>95％，呼气末CO2维持在30～35 mmHg。

所有患者均由同一组医师手术和麻醉。心脏保护措施包括在麻醉诱导后静脉给予大剂量抑肽酶，ECC预充液含有羟乙基淀粉130/0.4(万汶，费森尤斯-卡比，德国，组Ⅰ）或琥珀酰明胶（佳乐施，贝朗，德国，组Ⅱ）1000 ml、晶体液1000 ml、抑肽酶200 万单位和肝素5 000U。患者ECC期间体温降至32℃，平均灌注压保持在50～60 mmHg。手术结束时，患者转入心外科监护室，酌情给与丙泊酚保持患者镇静。当患者清醒、血液动力学稳定后，拔除气管导管。

由未参加本研究且对研究不知情的麻醉和手术医师对所有患者进行围术期处理。术中和术后48h，组Ⅰ患者选用万汶，组Ⅱ选用佳乐施维持血流动力学稳定。两组都使用生理盐水作为药品溶剂（如抗生素）。血红蛋白低于90g/L给予浓缩红细胞，出血大于300 ml/h（APTT>80s和/或纤维蛋白原<2g/L）时给于新鲜冰冻血浆以纠正凝血功能异常。

1.3 观察和记录项目 记录患者的一般情况包括年龄、身高、体重、术前用药、手术和麻醉时间、ECC时间、心肌阻断时间等，记录患者的围术期容量治疗策略、术后24 h的肝（ALT、AST）、肾功能（肌酐、尿素氮）和凝血情况变化。

SIRS的诊断标准：术中和术后监测体温、脉搏、呼吸和WBC等，符合以下2 个条件以上即可诊断SIRS:①体温<36℃或>38℃;②脉搏>90次/min;③呼吸>20次/min，PaCO2<32 mmHg;④白细胞>12 000/mm3 或<4 000/mm3,其中非成熟细胞>10%。

1.4 实验室检查 分别于麻醉诱导后（T0）、停机时（T1）、术后2 h（T2）和术后24 h（T3）、术后48 h（T4）采动脉血进行实验室检查。检测动脉血的C反应蛋白（CRP，比浊法，正常值小于0.5 mg/dl，由协和医院检验科完成）。采用ELISA试剂盒（R&D公司， 美国）检测白介素-6（IL－6）和P选择素（P－selection）、细胞间黏附因子（ICAM－1）的含量。根据试剂盒的说明进行具体检测操作。

1.5 统计学分析 根据ECC后2 h的IL-6变化作为主要结果变量来计算样本含量。不同治疗组可检测的差异超过20%为有显著临床意义。由于权重为0.8以及α=0.05，计算出每组样本含量为12。利用SPSS 11.5数据包进行统计学分析。所有计量资料表达为均数±标准差(±SD)，组间采用t检验，P<0.05时认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床情况 共有24名患者参加实验，但组Ⅱ中有1名患者术后出现严重感染性休克而转入ICU病房，剔除本试验。两组患者的人口学资料、手术情况和围术期容量治疗策略组间无差异,见表1。

术后万汶组3名患者符合SIRS诊断（25％），佳乐施组为4人（37％），组间未见统计学差异。

2.2 生化指标检测结果 两组患者术后各项凝血指标均出现显著变化，但组间未见差异。万汶组患者的尿素氮（BUN）值较术前显著升高，但与佳乐施组没有统计学差异。术后万汶组患者的肝功能指标较术前升高，且比佳乐施组患者显著（P<0.05）,见表2。

麻醉诱导后两组患者细胞因子含量在正常范围，数值的变化见表3。停机2 h后两组患者的CRP开始升高，术后24 h和术后48 h两组患者的CRP显著升高，其中与佳乐施组相比，万汶组患者术后48 h的CRP升高更为显著（P< 0.05）；停机后两组患者的P-Selection均升高，持续至术后48 h，万汶组患者术后48 h时达（343.02±8.88）ng/ml（P<0.05），但与佳乐施组患者在各个时间点均未见统计学差异；术后24 h、48 h两组患者的ICAM－1均较麻醉诱导后显著升高，而佳乐施组患者术后48 h的ICAM－1的升高更为显著（30.53±3.03 vs 33.64±2.61 P<0.05）。术后2 h两组患者的IL－6开始升高，术后48 h时万汶患者的IL-6显著升高（P<0.05），但两组在各个时间点未见差异。

表1 患者的一般情况和容量治疗策略（略）

表2 患者的实验室检查数据（略）

注：#表示与基础值比较P<0.05，*表示组间比较P<0.05

表3 患者各个时间点的细胞因子检测数值（略）

注：#表示与T0比较P<0.05，*表示组间比较P<0.05

3 讨论

本研究中，两组患者急性炎性反应的发生情况相似，可能原因是ECC后SIRS涉及复杂的病理、生理过程，本研究中，两组患者由同一组手术、麻醉和灌注医师完成，SIRS的可能影响因素［5］采取了恰当而相似的预防和处理措施，不仅有利于预防SIRS的发生（发生率为25%～37%），而且减少了两组患者的试验中的偏倚。

促炎因子如IL－6是刺激炎性反应出现的关键因素［8］。心血管手术后患者出现SIRS者，其IL－6水平显著高于未出现SIRS患者，是患者预后的重要预测因素［9］。本研究中，术后2 h两组患者的IL－6开始升高，术后48 h时万汶患者的IL-6显著升高（P<0.05），但两组在各个时间点未见差异，这与两组患者相似的SIRS发生率和预后相符。

ECC导致急性炎性反应的重要特征是内皮广泛激活和功能障碍。体内白细胞与血管内皮细胞的黏附作用包括白细胞沿血管壁滚动的最初黏附作用，以及随后的加强黏附和穿越内皮细胞的过程。在最初黏附阶段，L-selectin分子与其配体P-selectin的结合则发挥重要的作用。在随后发生的中性粒细胞与血管内皮细胞加强黏附并穿越血管内皮细胞的过程中,而CD11/CD18与其配体ICAM-1的相互作用上升到关键地位,在趋化因子(如膜结合IL-8) 的诱导下，CD11/CD18表达水平则明显升高［10-11］。本研究中，术后两组患者的P-selectin在术后逐渐升高，万汶组患者术后48 h时达(343.02±8.88)ng/ml（P<0.05），但与佳乐施组患者在各个时间点未见统计学差异，而佳乐施组患者的ICAM-1的水平在术后48 h时显著高于万汶组患者（P<0.05），因此我们推断：万汶对P-selection的激活没有显著影响，其防止内皮细胞激活的作用可能主要是通过抑制ICAM-1的表达，从而影响CD11/CD18与ICAM-1的相互作用，进而阻断中性粒细胞与血管内皮细胞的加强黏附并穿越血管内皮细胞的过程，表现出内皮保护和防止毛细血管渗漏的作用。

与以往研究不同的是：虽然术前结果有差异，但术后万汶组患者的肝功能指标均显著升高，这可能与ECC有关。非生理的ECC状态影响肝功能的主要机制包括：非生理灌注、低灌流状态、循环儿茶酚胺增加和氧自由基形成等［12］。但是，万汶也可能与肝功能损伤有关，因为以往研究表明，反复应用HES可能导致严重的门脉高压、肝功能衰竭和败血症，尤其是慢性肝脏疾患的患者，其肝功能损伤更加明显，原因可能是HES蓄积在枯否氏(Kupffer)细胞和肝细胞的溶酶体内［13］。而大鼠注入HES后，肝脏活检发现空泡样变肝细胞，肝窦管细胞和胆管上皮细胞像空泡上皮细胞一样呈现泡沫样外观 ［14］。在一项类似研究中，羟乙基淀粉130/0.4（10ml/kg）用于ECC前的容量治疗时，患者的AST和ALT也有升高趋势，但与HES 200/0.5对比时没有统计学差异［15］，而本研究中万汶组患者的肝功能变化比佳乐施组患者显著（P<0.05），提示万汶可能导致肝功能损伤。

总之，本研究表明羟乙基淀粉130/0.4可用于CABG患者围术期容量治疗，对凝血功能和肾功能的影响与琥珀酰明胶相仿，但应警惕其对患者肝功能的潜在影响，同时围术期应用羟乙基淀粉130/0.4有利于激活急性期反应蛋白，有利于减轻内皮损伤并维持内皮稳定性，从而减轻CABG后急性炎性反应。

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