基质金属蛋白酶与动脉粥样硬化的探讨
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【摘 要】基质金属蛋白酶（MMPs）是一组由炎性细胞分泌的，以Zn2+为辅因子的肽链内切酶。其具有降解包括胶原在内的几乎所有细胞外基质组分的作用。根据MMPs作用底物不同可将其分为以下几组：胶原酶类、明胶酶类、基质溶解素和膜型MMPs。MMPs在动脉粥样硬化（AS）的发生和发展中发挥着重要作用，其可通过降解AS斑块纤维骨架中的多种成分以及参与细胞外基质的重塑和转化影响斑块的稳定性，与斑块破裂导致心脑血管不良事件密切相关。本文就近年来关于MMPs与动脉粥样硬化发生机制的研究对各种类型MMPs在动脉粥样硬化中的作用进行综述。
【关键词】动脉粥样硬化；基质金属蛋白酶；不稳定斑块
基质金属蛋白酶（MMP）是一组以Zn2+为辅因子，具有降解多种细胞外基质成分作用的肽链内切酶，其主要由斑块内激活的炎性细胞分泌。根据不同MMPs的作用，可将其分为胶原酶、弹性蛋白酶、明胶酶及基质溶解素等[1]。各种MMPs联合作用，形成广泛的细胞外基质降解功能。同时，部分MMPs还能通过蛋白水解作用激活其他类型MMPs无活性前体，使其效力在蛋白级联中得到放大[2]。研究发现，MMPs对AS的作用，不仅在于其能够直接降解维持斑块稳定性的细胞外基质，同时其亦通过对细胞膜上多种蛋白的修饰，调节斑块内细胞的增生和迁移[3]。MMPs的活性在基因转录、无活性蛋白酶体通过水解激活以及特异的抑制因子（TIMP）三个水平进行调节。大量研究发现，在AS斑块中，多种类型的MMPs表达增高，亦有进一步的研究提出，部分类型的MMPs可能可作为预测斑块易损性的标志物[4]。
1 胶原酶类（MMP-1，8，13）
MMP-1，8，13具有能够分解胶原纤维的相同作用，其主要使胶原纤维Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ水解为较小的片段，从而能够被其他类型的MMPs进一步降解。其中，MMP-1主要分解Ⅲ型胶原纤维，而MMP-8和MMP-13则分别具有分解Ⅰ型和Ⅱ型胶原纤维的作用[5， 6]。
2 明胶酶MMP-2，9的表达及特点
MMP-2和MMP-9的作用主要是分解Ⅳ型胶原蛋白及失活的胶原即明胶。此外，其还具有分解其他多种细胞外基质成分，如胶原蛋白Ⅰ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ[7， 8]；弹性蛋白、纤粘蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖、神经聚糖等物质以及一系列在AS形成和发展过程中行使重要调节功能的生物活性物质如生长因子、细胞因子和趋化因子等的作用[9， 10]。另一方面，MMP-2和MMP-9均能够使其他多种类型的MMPs无活性前体水解为其活性形式。MMP-2在多种正常组织，包括正常的血管壁中均有表达，但以往的大量实验研究证实其在脂纹和AS斑块内的表达较正常血管壁明显增高[11]。亦有进一步的研究发现，在有出血、钙化或完全阻塞的区域MMP-2及MMP-9的表达更高。相反，在纤维化和坏死明显的斑块中其表达较低[12]，在斑块肩部及泡沫细胞聚集处MMP-9的表达最高。
3 间质溶解素MMP-3，10，11的表达及特点
3.1 MMP-3的表达及特点
MMP-3在AS斑块内的表达量约为正常血管壁的3-4倍，斑块内的平滑肌细胞、巨噬细胞及淋巴细胞均可合成MMP-3。其以酶原的形式分泌，通过被其他类型的MMPs水解，或胰蛋白酶的作用被激活。MMP-3的表达可被多种生物活性因子，如IL-1β、血小板源性生长因子B-B等诱导，亦可被地塞米松、TGF-β、视黄酸等物质抑制。以往的动物实验研究发现，敲除MMP-3基因对主动脉瘤的形成具有抑制作用，但MMP-3?/?xApoE?/?小鼠AS斑块较ApoE?/?小鼠增大。同时亦发现，MMP-3?/?xApoE?/?小鼠AS斑块中平滑肌细胞聚集减少，提示MMP-3可通过调节平滑肌细胞迁移及新生内膜形成使AS斑块趋于稳定。
3.2 MMP-10与MMP-11的表达及特点
MMP-10和MMP-11主要在AS斑块内的巨噬细胞及血管内皮细胞中表达，MMP-10主要以酶原的形式分泌，通过被其他MMPs水解激活，且其表达可被凝血酶诱导，而MMP-11则通过蛋白酶依赖的细胞内激活。动物体内实验表明，MMP-11基因敲除并不改变小鼠的血管表型，体外实验亦发现MMP-11具有抑制蛋白水解活性的作用。
4 基质溶解因子类：MMP-7与MMP-26的表达及特点
MMP-7和MMP-26亦分别被称为基质溶解因子-1和基质溶解因子-2，与其他MMPs相比，其具有分子量小，缺乏血红素结构域等特点。既往的大量研究均已证实，MMP-7不仅可水解MMPs共同的底物，如弹性蛋白、层粘连蛋白等，还具有水解蛋白聚糖以及基底膜蛋白组分巢蛋白等多种物质的功能。研究发现，敲除小鼠的MMP-7基因对AS斑块的形成和发展并没有显著影响，但MMP-7?/?xApoE?/?小鼠AS斑块内平滑肌细胞含量明显升高，约为ApoE?/?小鼠的2倍。在另一项动物研究中，结扎小鼠一侧颈动脉，发现小鼠心肌细胞内MMP-7的表达上调，虽然MMP-7?/?组及野生型小鼠梗死面积无明显差异，但前者存活率较后者升高。
5 膜型MMPs（MMP-14， 15， 16， 17， 24， 25）
膜型MMPs（MT-MMPs）是作为细胞膜上的MMP-2酶原激活因子被发现的。研究较为深入的MMP-14是一个分子量为64kDa的跨膜蛋白，其催化基团位于细胞外表面，具有参与水解Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白、明胶、纤粘连蛋白和蛋白聚糖的作用。MT-MMP与细胞膜相连，可使基质的降解集中在细胞表面，同时，其还可通过激活下游蛋白水解酶前体使蛋白水解作用级联放大。这些特点也使其具有促进细胞迁移的作用。目前关于MT-MMPs的研究主要集中于其在肿瘤的发生发展，侵袭和转移方面，对于MT-MMPs与动脉粥样硬化的关系尚需进一步探讨。
6 展望
近年来在MMPs与动脉粥样硬化发生和发展以及MMPs与斑块不稳定性方面的研究取得了较大进展。目前研究得较为深入的MMPs主要包括胶原酶类（MMP-1，8）和明胶酶类（MMP-2，9）。虽然大量实验及临床研究均已证实MMPs在AS发生和发展过程中的重要作用，但由于MMPs家族亚型众多，在动脉粥样硬化中的角色各有不同且其间的相互作用比较复杂，从而限制了其作为评价AS发生、发展和斑块稳定性特异指标的应用。然而随着分子生物学技术的进步，对单一MMP在AS病理生理机制中的作用以及多种MMPs之间的相互作用的研究必将越来越深入，有理由相信，在不久的将来，MMPs有望成为AS早期诊断的生物学标志及治疗新靶标。
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