微囊工艺制备克拉霉素分散片的研究
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摘要：目的：研究微囊工艺制备克拉霉素分散片。方法：以微囊技术制备克拉霉素分散片，测定分散片的载药量、溶出度及体外的释药曲线。结果：按微囊工艺制备的克拉霉素分散片各项指标合格，溶出度表明本品溶出度较普通片快。结论：本法研制的克拉霉素分散片工艺可行，体现了分散片的特点，并且体外具有明显缓释作用。
关键词：微囊技术 克拉霉素 分散片 包封率
中图分类号：R943 文献标识码：B 文章编号：1006-1533(2008)09-0426-02
克拉霉素是新型大环内酯类抗生素，结构与红霉素相似，能穿透细菌细胞壁可逆地与核糖体50S亚基结合，阻滞转肽作用和易位作用，从而有效地终止链延长，抑制RNA依赖性蛋白质的合成，产生抗菌作用。克拉霉素与红霉素抗菌谱相似，但对多数细菌的抗菌活性至少是红霉素的2倍，且比传统大环内酯类抗生素的药动学及药效学性质均有改善。笔者为了改进其制剂的溶出度，提高产品质量，以微囊工艺制备克拉霉素分散片，对其工艺进行了改进，现介绍如下。
1 仪器与材料
1.1 仪器
高速离心喷雾干燥机(LPG，江阴市环宇机械有限公司)；药物溶出仪(RC-806，天津大学精密仪器厂)；快速卤素水分测定仪(HG-53，瑞士梅特勒公司)；高效液相色谱仪(Agileng1010，美国安捷伦公司)；冲压片机(S250／40，德国克利安公司)。
1.2 材料
克拉霉素(浙江华义医药有限公司)；糖精钠(诸暨丰盈化工有限公司)；微晶纤维素(PH101)(MCC，湖州展望药业有限公司)；Ⅳ号树脂(湖州展望药业有限公司)；交联羧甲基纤维素钠(交联CMC-Na，荷兰DMV公司)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP，湖州展望药业有限公司)。
2 方法与结果
2.1 微囊的制备
将聚丙烯酸树脂(Ⅳ号)加入到95％乙醇中进行溶胀，待溶胀完全后加入处方量的克拉霉素100 g，另取糖精钠5g用适量50％乙醇溶液溶解，搅拌均匀，加入到上述克拉霉素溶液中，搅拌均匀。关于微囊制备的工艺参数，批量为10 kg，进口温度为120～140 ℃，出口温度为60～85℃，压缩空气压力为0.6 MPa，对能过65～180目之间的微囊进行收集。
2.2 分散片的制备
将克拉霉素微囊与处方量的微晶纤维素(PH101)、交联CMC-Na、20％聚维酮K30溶液进行混合制粒。关于分散片制备工艺参数批量为100 kg，制粒时间为180～240 s，整粒目数为24目，干燥温度为75～80℃，水分为≤3.0％。
2.3 含量测定
2.3.1 色谱条件
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾9.11 g，加水溶解并稀释至1 000 mL，加三乙胺2 mL，用磷酸调节pH值至5.5)-乙腈(600:400)为流动相；检测波长为210帆；流速为1.0 mL／min；柱温45℃。理论板数按克拉霉素峰计算不低于3 000；拖尾因子不得超过2.0；克拉霉素峰与相邻各杂质峰的分离度应符合要求。
2.3.2 标准液的制备
取克拉霉素对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1 mL中约含0.35 g的溶液。
2.3.3 供试液的制备
取本品适量，研细，精密称取适量(约相当于克拉霉素35 mg)，置100 mL量瓶中，加流动相充分振摇使溶解并稀释至刻度，滤过，取续滤液。
2.3.4 测定方法
精密量取续滤液20 μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图；同法将对照品溶液注入色谱仪中，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中克拉霉素的含量。
2.4 载药量测定
取片重范围内的内溶物，混合均匀，精密称取适量置于带塞锥形瓶中，加入37℃、pH7.2的磷酸缓冲液250 mL，强烈振摇30 s，迅速用0.45 μm微孔滤膜过滤，取滤渣，用75％乙醇100 mL分次洗至250 mL容量瓶中，超声破碎30min，使克拉霉素充分溶解。再用0.1 mol／L的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，用0.45 μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取片重差异范围内的内溶物适量(相当于1片的平均重量)，置250 mL容量瓶中，加乙醇100 mL，超声15 min，使克拉霉素充分溶解，再用0.1 mol／L的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，用0.45 μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各1mL，置带塞试管中，精密加入上述溶剂8 mL，摇匀，再加入75％乙醇溶液10 mL，摇匀，放置30 min，冷却，按分光光度法(中国药典2005年版二部附录ⅣA)，在482 nm的波长处测定吸光度，计算供试品溶液中克拉霉素的相对含量即载药量。
2.5 溶出度测定
分别取克拉霉素分散片与普通片各6片，参照溶出度测定法第一法，以0.1 moL／L醋酸盐缓冲液900 mL为溶剂，转速为100 rpm，依法操作。在1、2、5、10、20、30、60 min时，取溶液10 μL经0.45 μm微孔滤膜滤过，并及时补加同温介质10 mL，精密量取续滤液6 mL，蒸干，加水溶解于2mL量瓶中，定溶至刻度，摇匀，为供试品溶液；另取质量差异检查项下的分散片和普通片各20片，研细，精密称取适量(相当于1片的平均质量)，按2.3.2项下的方法制备对照液，取上述溶液，按2.3.1项下检测条件，将对照液中克拉霉素的含量指定为相当于溶出度的100％。以文献法，计算累积溶出百分率。
3 结语
克拉霉素微囊的制备是该产品生产的关键，其中微囊的粒径大小直接决定了之后分散片的片重差异及相关的各项检测指标，经过多次的实验后确定微囊的生产目数为65～180目。按照该工艺制得的克拉霉素分散片崩解快，分散均匀，10 min时溶出度均在90％以上，体现了分散片的特点。