高胆固醇血症的药物治疗进展
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【中图分类号】R972 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）01-0068-03
随着生活水平的提高和饮食结构的改变，脂质代谢紊乱的发病率逐年上升。高胆固醇血症，特别是低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C），的升高，与动脉粥样硬化的发生和发展密切相关。动脉粥样硬化是冠心病、脑卒中和周围血管疾病的共同病理学基础。动脉粥样硬化及其相关的血栓形成所导致的心脑血管事件，不仅是发达国家致死和致残的主要因素，而且在发展中国家也逐渐成为严重影响健康和社会经济的重要因素。
动脉粥样硬化是一个以炎症反应为基础的复杂的血管壁的病理变化，这一病理过程包括动脉内皮细胞功能失调，单核细胞粘附于内皮细胞，脂质和炎性细胞沉积在血管壁，以及平滑肌细胞的移行和增殖，高胆固醇血症与这一过程密切相关[1]。因此降低血清胆固醇，延缓动脉粥样硬化的发生和发展，能够有效地降低心脑血管事件的发生。
胆固醇在体内的代谢平衡主要通过肠道吸收，内源性生物合成，以及胆道小肠排泄[2]。目前临床上治疗高胆固醇血症的药物主要是抑制胆固醇生物合成的他汀类药物，和抑制胆固醇从肠道吸收的依折麦布这两大类药物。本文就这两种药物的临床应用方面的进展加以综述。
他汀类药物是临床上应用比较普遍的一线降胆固醇药物，是体内羟甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂，HMG-CoA还原酶是甲羟戊酸合成的限速酶，甲羟戊酸是体内胆固醇合成的重要分子[3]。许多基础和临床研究表明，他汀是目前降低胆固醇作用最强的一类药物，而且他汀具有明显的干预动脉粥样硬化自然进程的作用，他汀能够显著降低LDL-C水平，减少血管壁胆固醇沉积，延缓动脉粥样硬化斑块的进展。
关于他汀类药物调节血脂作用的安全性和有效性的报道较多。韩国的一项研究将189名LDL-C≥3.36mmol/L的患者随机分成2组，分别给以匹伐他汀2-4mg/d或阿托伐他汀10-20mg/d，12周后，患者的血清LDL-C分别降低34.6±16%和38.1±16.2%，除极少数患者血清转氨酶升高以外，大多数患者血清转氨酶在正常范围[4]。
日本的一项研究发现[5]，28名曾经有过心肌梗塞、心绞痛或主要冠状动脉狭窄超过50%的患者在每天进行半小时骑自行车的有氧锻炼的同时，分别给予不同剂量的瑞舒伐他汀和阿托伐他汀，20周后发现常规体育锻炼配合他汀类药物治疗，能够显著改善冠心病患者的外周动脉血管壁硬度，有氧运动本身可以增强心肺功能，调节多种心脏代谢的危险因子，改善动脉血管壁的硬度，他汀类药物能够通过降低循环血液中嗜碱性粒细胞，即抑制炎症反应来改善动脉血管壁硬度，同时他汀类药物还可以降低前炎性细胞因子调节因子核因子κB（nuclear factor κB NF-κB）的结合活性和高敏感性C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein ，hs-CRP），的水平，发挥较好的抗炎作用。
最近发表的SATURN研究采用冠状动脉腔内超声检测动脉粥样硬化斑块的体积方法再次证实了应用他汀治疗，不仅可以大幅度减低血清胆固醇水平，而且还能够显著促进动脉粥样硬化斑块的消退[6]。这是一项为期两年的多中心、双盲、平行阳性药物治疗对照临床试验，对1385例高胆固醇血症合并冠心病的患者分别给予瑞舒伐他汀40mg/d；或阿托伐他汀80 mg/d，两年后冠状动脉腔内超声检测结果显示，两种他汀均能减小粥样硬化斑块的体积，瑞舒伐他汀降低斑块总体积的能力优于阿托伐他汀（-6.39 mm3 对-4.42 mm3，P=0.01）在减少斑块体积百分比方面瑞舒伐他汀效果更显著（-1.22%对-0.99%，P=0.17），因此应用他汀强化降脂治疗能显著干预动脉粥样硬化的进程，将LDL-C降至60mg/dl左右还能提供更强的血管保护作用，由此可见通过他汀降脂治疗来更严格地控制LDL-C水平，能更显著延缓和逆转动脉粥样硬化，减少心脑血管事件的发生。
大量循证医学研究建议将极高危患者的LDL-C降至70mg/dl以下，如果基线LDL-C水平很高，而且使用最大耐受剂量他汀仍无法将LDL-C降至该水平以下，则至少应使LDL-C降幅>50%。LDL-C降得越低，心脑血管疾病的发病率也随之降低，那么加大他汀类药物的剂量看起来似乎顺理成章。然而，他汀类药物并非剂量越大，降脂效果越好，通常，起始剂量的他汀就能够获得最大剂量他汀70%的降脂效果，而此后他汀的剂量每增加1倍，仅能够使LDL-C进一步下降6%。以阿托伐他汀为例，应用80 mg/d和40 mg/d相比，其临件仅降低了2%，而且随着剂量的增加，他汀的不良反应的发生率也明显增加[7]。以辛伐他汀为例，应用剂量较大时可能会引起严重的后果[8]。
对胆固醇代谢的研究发现，高胆固醇血症的患者的肠道对胆固醇吸收增加，而长期应用他汀的患者可以引起肠道对胆固醇吸收的增加，而作为抑制肠道对胆固醇吸收的药物依折麦布的应用正好弥补了这一缺陷，使LDL-C 进一步降低[9]。肠道胆固醇的吸收由尼曼匹克C1样（Niemann-Pick C1 Like1，NPC1 L1）蛋白调节，NPC1 L1蛋白介导胆固醇由小肠绒毛刷状缘上皮细胞吸收入细胞内，这一过程即为新型降脂药物――依折麦布的作用靶点，依折麦布与NPC1 L1结合后使其形态发生改变，从而抑制NPC1 L1与胆固醇的结合，最终抑制胆固醇诱导的NPC1 L1的吞胞作用[10]。
动物实验发现：依折麦布可以通过抗炎途径来缩小动脉粥样硬化斑块，延缓其进一步发展。以阿朴脂蛋白E （apolipoprotein E，apoE）基因缺失的小鼠为例[11]，对其按照5 mug/kg/d应用依折麦布8个月后，与对照组相比，用药组小鼠头臂动脉粥样硬化斑块的体积明显缩小。炎症反应在动脉粥样硬化斑块的形成和发展过程中发挥了重要作用，在循环血液中，炎性蛋白的水平的上升对于心血管事件的发生有独立的预测作用。动脉粥样硬化斑块的稳定性与其大小无关，而是与炎症反应密切相关。D Gómez-Garre等[12]通过手术损伤新西兰兔的股动脉内膜，并给以高脂饮食饲喂，形成动脉粥样硬化斑块的模型，随机分组后，分别应用依折麦布0.6mg・kg-1・d-1、辛伐他汀5mg・kg-1・d-1、依折麦布加辛伐他汀进行干预，6周后分别检测循环血液中的血脂水平、并应用免疫组化和分子生物学方法检测粥样硬化斑块中NF-κB的水平和化学诱导蛋白-1（chemoattractant protein-1 ，MCP-1）的mRNA和蛋白质水平，NF-κB是MCP-1的转录调节因子，而MCP-1是调节单核细胞进入动脉内膜的主要因子。依折麦布可以降低NF-κB的活性，使MCP-1的mRNA和蛋白质水平均下降，从而抑制MCP-1诱导的单核细胞移行，延缓动脉粥样硬化斑块的发生和发展，减小粥样硬化斑块的体积。
目前临床上通常将依折麦布与他汀类药物联合应用，即从胆固醇的肠道吸收和内源性生物合成加以干预，收到了相得益彰的效果。Shigematsu E[13]等将口服常规剂量的他汀类药物且血清LDL-C>120mg/dl的患者作为研究对象，在继续口服他汀类药物的基础上，加服依折麦布10mg・d-1，12周后这些患者血清甘油三酯进一步降低15%，LDL-C进一步降低20.5%，非高密度脂蛋白胆固醇进一步下降19.7%。
一项多中心的研究对LDL-C ≥ 120 mg/dL的患者分别给予普伐他汀10 mg/day加依折麦布10 mg/day或双倍剂量的普伐他汀，12周后联合用药组患者的血清LDL-C和apoE在原来的基础上进一步降低了16%和14%，明显优于双倍剂量的普伐他汀组的5.9%和4.4%，而且联合用药组的胆固醇吸收的标志物谷甾醇、菜油甾醇、胆甾烷醇分别降低48%、36%、10%，而在双倍剂量普伐他汀组，上述三种胆固醇吸收标志物分别增加了17%、14%、6% [14]。
台湾的一项研究将联合应用依折麦布和他汀类药物的疗效与双倍剂量的他汀类药物进行比较[15]，入选的83名患者均为一直口服他汀类药物，但是血清LDL-C仍未达到理想水平，随机分组后继续给予他汀类药物加依折麦布（辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀+依折麦布，20/10、10/10 、20/10 mg）或原有的他汀剂量加倍（辛伐他汀40 mg、阿托伐他汀20 mg、普伐他汀40 mg），8周后联合用药组不仅降低LDL-C的效果明显优于双倍剂量他汀组（26.6%比 9.7%， p = 0.0026），对于血清总胆固醇的作用也好于双倍剂量他汀组（20.6% 比 6.5%， p = 0.0003）。联合用药组有58.6%的患者血脂水平达到了治疗目标，而双倍剂量的他汀组仅有41.2%的患者达到治疗目标。
近20年来，他汀类药物作为一线降脂药物已经普遍应用于临床，能够有效地降低血清LDL-C的水平，减少心血管事件的发生[16]。最近大量的循证医学研究认为，把LDL-C降到
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