普伐他汀的药理作用及临床应用

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普伐他汀(Pravastatin)是一种胆固醇合成抑制剂。属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,近年来它已发展成为一种新型有效的降脂药。

1 药理作用

普伐他汀为HMG-CoA迹原酶的竞争性抑制剂。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成阶段的限速酶。在HMG-CoA还原酶的作用下,HMG-coA转变成甲瓦龙酸(胆固醇合成的一个中间环节)。普伐他汀是Mevastatin羟基化的衍生物,它的化学结构中的开放酸部分和HMG-CoA相似,因此能够可逆性地抑制肝微粒体中的HMG-CoA还原酶的活性,从而阻碍甲瓦龙酸的形成,降低胆固醇的生物合成。

1.1 作用机制 一方面,由于普伐他汀抑制肝细胞的胆固醇的生物合成,导致肝脏细胞表面的LDL受体数目增加,既而增加低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的分解,并从血清中摄取LDL中的胆固醇,满足肝脏对胆固醇的需要,导致血清LDL-C降低。有动物实验证明:在停用普伐他汀之后,保持LDL受体的上调作用超过24 h。另一方面,由于普伐他。汀减少极低密度脂蛋白(VLDL)分泌,导致血清总胆固醇的减少。

1.2 普伐他汀的化学结构 其结构与洛伐他汀和辛伐他汀相似,它们的基本母体是活性部分。但它有不同于洛伐他汀和辛伐他汀的化学结构特点:它以有活性的开放酸形式存在,在萘环第六位上有羟基,后两种药是以内醋环形式存在。因它亲水性强,对肝脏有较强的选择性,吸收后主要在肝脏发挥作用。普伐他汀抑制肝脏胆固醇合成作用比周围组织高400 ～1200倍。因此无明显抑制外周组织合成胆固醇的作用。和亲脂性强的洛伐他汀和辛伐他汀相比弱200～500倍,因而不良反应较少。普伐他汀不易透过血脑屏障,所以不影响睡眠和白天工作效率。对中枢神经系统无不良反应。

2 临床疗效

2.1 治疗原发性高脂血症(Ⅱa或Ⅱb)。普伐他汀能抑制胆固醇合成,有效降低血清总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和三酰甘油(TG),并升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),减缓动脉粥样硬化的发展。国内外大量研究证明,普伐他汀是Ⅱa或Ⅱb型高脂血症的有效降脂药,其降脂效力与给药量有关。据文献报道,对95例原发性高脂血症患者采用随机双盲对照临床实验方法:分普伐他汀组(10 mg,qn)和安慰剂组。用药后4周、8周TC较前均下降18%,降TC总有效率75%;TG下降20%和17%,HDL-C均升高18%,LDL-C下降23%和25%。降动脉粥样硬化总有效率为78%,与安慰剂组比较差异显著(P

2.2 减少冠状动脉粥样硬化病变进展和临床心血管事件的发生。动物实验表明,普伐他汀能够减少与血脂有关的动脉粥样硬化形成,抑制动脉粥样硬化的发展。临床研究也证实了这一点。国外多中心采取随机、双盲法对冠心病伴轻至中度高脂血症患者(LDL-C>3.36 mmol/L)408例进行为时3年的研究表明:与安慰剂组相比,普伐他汀组的冠状动脉粥样硬化病变进展率降低40%～50%。普伐他汀主要抑制狭窄内径

2.3 减少胆固醇正常的心肌梗死患者冠状动脉事件的发生。国外多中心研究采用随机双盲法.分为普伐他汀组(40 mg/d)和安尉剂组,对4159例患者随访平均5年,结果显示:胆固醇水平不高的患者LDL-C>125 mg/dl接受降胆固醇治疗,减少了冠脉事件,包括减少心梗、冠脉死亡、冠脉搭桥术、冠脉成形术等,但没有显著减少总死亡率。对LDL-C

3 不良反应

可见轻度转氨酶升高、胃肠道不适、皮疹、头晕等。与另一降脂药吉非贝齐相比普伐他汀不良反应较轻。与洛伐他汀和辛伐他汀相比,它的不良反应较少。

4 药物相互作用

4.1 普伐他汀不诱导或抑制肝微粒体酶(细胞色素P450系统),不与受此机制影响的其他药物(如苯妥英钠、氨基比林、华法林)相互作用。

4.2 合用普伐他汀与考来烯胺或考来替泊,普伐他汀的生物利用率降低40%,但若两者分开服用则对其生物利用度的影响较小,不具临床意义。

4.3 普伐他汀合用地高辛、西眯替丁、吉非贝齐等药均无临床意义的相互作用发生。

5 用法用量

普伐他汀服药1～4周起效,继续服用疗效稳定,其降脂效力与剂量有关。一般说来,用10～40 mg/d治疗能够得到满意疗效。

大量实验研究和临床疗效观察表明,普伐他汀是一种有效的降胆固醇药物。短期服药安全有效,较长时间服用能够改善脂质代谢,可减慢动脉粥样硬化病变进展,减少临床心脏病的发作,甚至可使已形成的病变消退,但对长期服用的安全性尚待进一步观察。