探讨保护氨基酸和肽类的高分子活化试剂的设计与合成
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摘 要：肽类化合物是一大类海洋生物中所含有的生理活性物质。由于海洋特殊的环境，组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的氨基酸外，还有大量的特殊氨基酸，如卢――氨基异丁酸、海人酸、软骨藻酸等。本文主要探讨保护氨基酸和肽类的高分子活化试剂的设计与合成。
关键词：氨基酸；肽类；高分子；试剂
中图分类号：TQ46 文献标识码：A
有些氨基酸本身具有多种生物活性。如从红藻海人草、鹧鸪菜中分离出来的海人草酸有驱蛔虫、鞭虫和绦虫作用，曾直接作为药物广泛使用。后来发现海人草酸对脊椎动物中枢神经系统神经元有兴奋作用，并能在脊椎动物中枢神经系统的某些区域内破坏神经细胞而停用。广泛分布于牡蛎、贝类、章鱼及紫菜、海藻体内的牛磺酸，具有中枢性降压、抗动脉硬化、抗心律失常、改善充血性心力衰竭及促进机体免疫力和解热抗炎等作用。
1肽类化合物
海洋肽类化合物常见的有直链肽、环肽等，有的含胍基及磺酸基，具有高的水溶解性。从鲑鱼、鳗鱼、鳟鱼等鳃体组织中提得的鲑降钙素（salcatonin）是由32个氨基酸组成的直链多肽，其活力最高，比猪降钙素活力高20倍。临床用于治疗变形性骨炎，缓解骨痛，改善骨组织，治疗老年性骨质疏松症、骨转移性肿瘤的高钙血症及早期诊断甲状腺髓样癌等。由海鞘中分离得到的海鞘环肽共有8种含恶唑啉、噻唑环的环状肽，其中aplidine治疗多种肿瘤有效，目前已进入临床研究阶段。vitilevuamide对多种肿瘤细胞具有强的杀伤作用，IC50为6-11ng/m1，其作用机理是抑制细胞微管的聚合。
从软体动物Elysia rufescens中分离得到的环肽kehalalide F对结核杆菌具有较高的抑制活性。dolastatinlo、dolastatin是从海洋中分离到的直链肽，对P3髓白血病细胞的Ic如为0.04 ng/m1，其中dolastatin已进入临床Ⅱ型研究。芋螺毒素（conotoxin）作为一类具有神经药理活性的多肽，存在于芋螺属（conus）这类软体动物中。此类毒素一般含有7-41个氨基酸，种类繁多，具有镇痛、神经保护、抗惊厥、镇咳等作用，应用潜力巨大。目前已进入Ⅲ期临床研究。
2氨霉素
氨霉素（valinomycin）选择性地结合钾离子、这些抗生素中的大多数是从链霉菌巾分离的，但也有-些是从其他革兰氏阳性菌（如链球菌和芽孢杆菌）中分离的。氨基酸衍生物D环丝氨酸是由兰花链霉菌（Streptom3～'esorchidaceus）合成的，它是D丙氨酸（细菌细胞壁的一种成分）的类似物，能够抑制丙氨酸消旋酶（胞壁质生物合成中的一种主要酶）。由于它对结核分枝杆菌有特效，在很长时间内，作为首选的抗生素与利福平合用来治疗结核病。最初从吸水链霉菌（Streptomyces hygroscoplcus）分离到的内氨酰--内氨酰phosphinothricin是一种L-谷氨酸的类似物，能够抑制植物的谷氨酸合成酶，工业上用化学合成的方法生产phosphino-thriein（Glyphosate、Basta），如果克隆吸水链霉菌的乙酰转移酶，并在农作物中表达，这种植物将对phosphinothri-cln产生抗性，而其种子仍对phosphino-thriein敏感。
3肽抗生素
能够在核糖体上合成，或通过非核糖体的生物合成来合成。核糖体肽类抗生素通常为线状肽，但可以进行翻译后修饰，如通过差向立体异构作用将L型氨基酸转化成非蛋C质源性的D型氨基酸，抗生素乳链菌肽就是一个例子，它由乳酸菌产生，在所有的发酵乳制品中都是必需的，它能裂解细菌的胞质膜，因而有助于乳制品的储藏。非核糖体肽的合成是在一种可溶性多酶复合物的硫代模板上进行的，这种多酶复合物与真核细胞的脂肪酸合成酶相似。在这种系统中，生成较短的线状肽，并可以被进一步转化为环状肽（如硫醚抗生素），它们很少含有20个以上的结构单元，而且常常含有非必需氨基酸和其他的结构元件，由于其毒性，通常只限于外用，如治疗伤口或烧伤。杆菌肽也用作饲料添加剂。环孢菌素（cyclospor-in）是由霉菌Tolypocladiurn/inflatum合成的，是固体器官移植和骨髓移植的首选免疫抑制剂。它能抑制丁细胞激活，所以也用于一些慢性炎性疾病，如肾病综合症、顽固性局限性肠炎（refractory Crohn'sdisease）、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎等等。多黏芽孢杆菌（Bacilluspolyrnyzra）产生的多黏菌素（多链丝霉素，是很重要的抗革兰氏阴性菌感染的备用抗生素。轮枝链霉菌（Streptomycesverticillus）生产的博来霉素是一种很重要的抗肿瘤抗生素，在三个氧存在的条件下，它与Fe3+l：l的复合物的作用与DNA酶相似，能够导致单链DNA的断裂。放线菌素是phenoxazinone的肽衍生物，是由多种链霉菌产生的，它插入到DNA的5'-TGCA-3'回文序列中，从而阻断翻泽，有时用其细胞毒性作用来治疗肿瘤。缩肽（depsipeptide）的氨基酸结构单元通过酯键和酰胺交替地连接，它们主要抗革兰氏阳性菌。维吉霉素是由弗吉尼亚链霉菌（Streptomyces virginiae）产生的，大量用于猪和牛的育肥中。铁铬（siderochrome）是含有铁或结合铁并含有氧肟酸（hydroxamic acid）基团的肽抗生素，有时用其治疗铁储存性疾病。
参考文献
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