肝细胞癌发生及预后性别差异的相关危险因素

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摘要：肝细胞性肝癌是世界最主要的恶性肿瘤类型之一，其中近50%的患者集中在中国。肝癌属于男性高发癌症，流行病学数据显示，我国肝癌发病率男女比例为2：1-5：1。目前发现可能导致肝癌性别差异性的危险因素包括：乙肝病毒感染和突变、免疫遗传易感性以及性激素受体作用。相关研究不仅有助于阐明肝癌进化发育的具体生物学过程，更揭示了肝癌发生和预后与性别差异相关的生物标志，对完善肝细胞癌防控策略具有重要意义。

关键词：肝细胞癌；性别差异；危险因素；癌症防控

1.肝细胞癌性别相关的流行特征

肝癌是世界主要高发癌症，70%-90%的病理类型为肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）。HCC具有显著的男性高危倾向，世界范围内每年新增HCC病例78万例，死亡74万例，其中男性均为女性的2倍[1]。相比于发展中国家，发达国家的HCC流行程度较低，预后较好，但发病率和死亡率的男女比例没有显著差别，男性均为女性的2.6-3倍[1]。中国是HCC主要流行区，全球50%的HCC集中在中国[2]。我国男性HCC发病率和死亡率分别为343.7/10万和310.6/10万，女性分别为122.3/10万和111.5/10万，男女比例均为3：1左右[2]。城市HCC发病率和死亡率低于农村地区，但性别差异更大：城市男性HCC发病率和死亡率为女性的3.2-3倍，农村地区均为2.5倍[2]。HCC发病率和死亡率均随年龄的增长而逐渐上升，男性和女性人群的年龄变化趋势相近，但女性整体滞后10年（发病/死亡率显著上升年龄：男性35岁，女性45岁）[3]。全国范围来看，近10年间HCC的发病率和死亡率呈下降趋势，但男性和女性间的差异没有变化[2]。

导致HCC发生的原因很多，包括病毒感染、酒精积累、黄曲霉素暴露、免疫异常、脂质代谢紊乱等。其中，乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）慢性感染是我国绝大多数（90%）HCC患者的病因[4]。我国的HBV患者占世界的1/3，但HBV引发的HCC人数却占1/2，说明中国人群在先天遗传因素上具有易感性[4]。东亚地区HBV感染率接近10%，男性的血清学HBV阳性率显著高于女性[5，6]。HBV感染者的HCC发生率显著高于非感染者，但风险增加的程度存在性别差异。台湾地区的数据显示，男性和女性HBV表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBAsg[l1]）携带者的HCC发病率分别为27.38%和7.99%，而非感染人群的男性和女性发病率差别则较小（1.55%和1.03%）[6]。可见，HCC的性别差异性很大程度上是由HBV自身突变、免疫遗传差异以及激素相关的HCC进化机制引发的。因此，本文主要从上述三个方面分析导致HCC发病和死亡性别差异的主要危险因素。

2 HBV亚型及突变的性别差异

根据HBV基因组全序列8%以上的序列差异以及S区序列4%以上的差异，HBV被分为10个基因型，其中B型和C型主要在我国大陆地区流行，分别占25.5%和68.3% [7]。HBV虽然属于DNA病毒，但复制增殖需要经历逆转过程。HBV的逆转录酶缺乏矫正活性，因此不同基因型的HBV在感染人体后会进一步发生突变，突变频率可达5×10-5碱基/序列位点/年[8]。在免疫选择压力下，随着慢性肝炎、肝硬化到HCC的疾病进展过程，逐渐形成HCC特征性的突变，相关位点主要集中在基本启动子区（basic core promoter， BCP）和前S区（preS[l2]）。大规模分子流行病学研究证明，HBV亚型和HBV突变均是HBV慢性化、HCCl生、复发和预后的影响因素，其分布具有显著的性别差异性[7，9-12]。

HBV亚型方面，基因型C更易导致慢性化并增加癌症风险，而基因型B更易导致急性感染[7， 9]。同时，B亚型可以增加年轻非肝硬化HCC患者的术后复发风险，而C亚型则增加高龄患者的复发和转移风险[7]。B亚型和C亚型中男性比例均显著高于女性，这可能是由于HBV感染率的分布差异导致，但各亚型间性别比例没有差别。

HBV突变方面，PreS区具有性别分布差异的突变位点最多，PreS启动子突变、PreS2片段缺失、T31C、T53C、A1C、C10A、A31C和T49G突变在男性中的发生率显著高于女性；BCP区性别差异性位点相对较少，但HCC特征性突变（A1762T/G1764A、T1753以及T1674C/G）在男性中的突变率均高于女性[11，12]。大量相关研究的系统分析结果表明，携带PreS突变、A1762T/G1764A、C1653T、T1753V、等变异型HBV者发生HCC的风险是携带野生型HBV感染者的2-4倍[13]。前瞻性队列研究证实，BCP区的联合突变（A1762T/G1764A、C1653T和T1753V）是HCC发生和手术不良预后的独立危险因素，结合现有的临床标志物可以显著提高预测模型的有效性[14，15]。随机临床对照研究表明，抗HBV治疗能够显著降低HCC发生风险，但是对未发生A1762T/G1764A突变和携带C1653T突变的患者，抗病毒治疗无法发挥降低癌症风险的作用[16]。

3 免疫遗传易感性的性别差异

免疫平衡失调的慢性炎症环境是HBV变异选择以及HCC进化发育的基本条件。相关通路关键分子的遗传多态性影响了免疫反应对于HBV及变异细胞的清除能力，进而引发了不同遗传背景人群癌症发生危险性的差异。单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）是最常见的遗传多态性种类。信号传导与转录激活因子3（Signal transducer and activators of transcription3，STAT3）、人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）以及细胞核因子кB（nuclear factor-кB，NF-кB）均是炎-癌转化信号通路中的关键分子，其SNP与HCC的发生和预后有密切关系。

STAT3基因中rs744166、rs3816769和rs65036895的CC基因型均可以显著降低女性人群的HCC发生风险，但在男性人群中与HCC发生没有相关性[17]。相反的是，rs2293152位点可以单独增加女性人群的高HBV载量和T1674C/G突变产生的风险，并促进HCC发生，但对男性无明显作用[18]。上述SNP与HCC的统计学关联紧密，但由于其位置均在基因内含子区内，所以其生物机制的解读尚不清楚。

HLA-DP和HLA-DQ亚型都是免疫清除反应的重要分子，其SNP也多与HBV的清除及突变相关并进而影响HBV慢性感染以及HCC的发生风险[19]。HLA-DQ 中rs9275319位点的低频基因型（GG）与HBV慢性感染负相关，并显著增加了编码表面抗原的PreS1起始点变异；而HLA-DQ的rs2856718位点的低频率基因型（AG）与HBV变异C1673T相互作用，显著增加了HCC危险（OR=2.80，95%[l3]）[20]。在HLA-DP中，rs9277535、 rs3135021和rs2281388 的低频基因型均可以在B型HBV感染人群中阻碍炎症慢性化并显著降低高危HCC相关突变（C1653T和T1674C/G等）[21]。但是该基因的相关SNP在不同性别间的分布没有显著差异。

NF-κB1是NF-κB在细胞内的未激活形式，该基因ATTG2/ATTG2基因型使个体患HCC的风险明显上升（OR=2.31）并与饮酒和吸烟行为均存在交互作用。该遗传多态性的促HCC作用在女性人群中最为显著，携带突变纯合子（ATTG2/ATTG2）的女性与携带野生型的女性相比，HCC发生风险是后者的4.04倍[22]。NF-κB1的rs28362491位点也具有显著的HCC促进作用，但性别差异不明显[23]。

4 性激素受体作用差异

性激素参与的信号调控网络参与了HCC进化发育的关键环节。雌激素受体（estrogen receptor，ER）的保护作用以及雄激素受体（androgen receptor，AR）的促癌作用都在不同水平得到了广泛印证。ERα在HCC组织的表达与肿瘤体积、肝功能损伤程度以及门静脉癌栓发生呈负相关。我国的队列研究显示，HCC组织中ERα免疫组化检测呈阳性的患者生存率达66.7%，而ERα阴性的患者只有23.4%[24]。AR相关的流行病学数据则表明，AR在癌组织、癌旁组织及正常肝组织中的水平递减，HCC组织中AR阳性的患者，5年生存率显著低于AR阴性患者；同时血清中的睾酮含量与HCC发生风险呈正比，也与AR的作用相关[25]。机制研究发现，AR与HBV的致癌性存在协同作用。乙肝恶性转化的动物模型研究中，雄性HBV转基因小鼠的HBsAg滴度和病毒载量显著高于雌性小鼠，雄性HBV小鼠后，病毒血清学和基因载量会下降；其原因是AR可以通过自身的转录激活结构域促进HBV的逆转录复制[26]。HBx蛋白是HBV的重要致癌因子，可以促进HCC细胞增殖和侵袭的恶性表型，并能通过c-Src 激酶提高AR的转录活性[27]。叉头蛋白A（the vertebrate forkhead box A，FOXA）是ERα保护机制和AR致癌机制的交点分子。一般的化学诱导HCC小鼠模型中，雄性的成瘤率以及肿瘤体积均显著高于雌性，但同时敲除FOXA后，雌性小鼠出现HCC的暴发性增长，而雄性小鼠的HCC生长则受到抑制[28]。部分FOXA基因上的SNP位点基因型会阻碍FOXA对ERα的募集作用，从而增加女性的HCC发生风险。

5 小Y

HCC的发生发展是多种内外源性危险因素共同作用的结果。随着我国社会经济的发展和健康管理意识的提高，多种外源性的HCC危险因素暴露得到了控制，比如HBV疫苗的推广、饮食安全监督、吸烟和饮酒危害的宣传等。近年来HCC发生和死亡的下降趋势即证明了当前HCC防控措施的有效性。但是，男性的HCC高发倾向却没有改变， HCC发病率和死亡率的男性-女性比例在经济发达地区反而高于不发达地区。这说明，造成性别差异的主要危险因素应是遗传倾向、性激素受体作用等内源性因素，以及HBV突变等尚未控制的外源暴露。对于上述危险因素的前瞻性队列研究验证、筛检技术开发以及靶向治疗的研究，是未来HCC防控的重要课题。

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