MMP—3、OPG在强直性脊柱炎骨代谢中的作用
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【关键词】强直性；脊柱炎；骨代谢；金属基质蛋白酶；骨保护素
强直性脊柱炎（ankylosing Spondylitis，AS）为常见的风湿性疾病之一，初步调查在我国患病率约为0.26%[1]，是一种与人白细胞相关抗原B27分子（HLA-B27）相关的炎症性的脊柱及关节病变，主要累及骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，早期表现为滑膜炎及韧带附着点的病变，后期由于软骨内骨化可发生脊柱畸形和关节强直。近年的研究显示骨质疏松症（osteoporosi，OP）或骨量减少在AS中普遍存在，发生频率为50.92%[2-4]，疾病早期可出现[5]。AS患者继发OP及其引起的骨折、驼背等严重后果越来越受到全社会的关注，然而AS继发OP有其自身的特点，缺乏合理的治疗往往会发展为关节破坏和畸形。因此对于AS骨代谢机制的研究显得尤为重要。
健康成人骨骼的骨组织一经形成即处于不断地转换中，旧骨不断地吸收，新骨不断地形成，骨的吸收和形成处于动态平衡状态，从而保持全身骨骼的强度和完整性。骨组织中含有3种固有的细胞成分，分别是成骨细胞（Osteoblast，OB）、破骨细胞（Osteoclast，OC）和骨细胞（Osteocyte）。其中OB和OC是骨重建中维持骨量的两种主要细胞，骨代谢平衡的维持即是需要OC引发的骨吸收和OB引发的骨形成之间的动态平衡。病理状态下，这一骨代谢平衡失调，将导致骨生成和骨吸收速率的改变。
近年来众多学者对AS骨转换指标的研究表明，OP是由骨吸收增加引起，OC在其中起了重要作用，即OC的骨吸收作用超过了OB的骨形成作用，从而导致局部乃至全身性的OP。
基质金属蛋自酶类（Matrix metalloproteinases，mmps）是骨吸收和骨重建的关键酶，其中MMP-3由成纤维细胞、滑膜细胞和软骨细胞分泌，被认为是导致软骨降解的最重要的蛋白酶。研究发现MMP-3 在AS 患者血清中高水平存在[6]，且它既能够反映AS关节骨质破坏，又能更好地反映疾病活动程度，可作为除ESR、CRP 外提示AS 疾病进展与改善的血清学指标。
骨保护素（Osteoprotegerin，opg）是具有抑制破骨细胞分化和增加骨密度功能的细胞因子。其与随后发现的配体RANKL（Ligand of receptor activator of NF-kB）及RANKL的受体RANK（Receptor activator of NF-kB）组成了破骨细胞的三角调控系统。近来国内外学者已发现该系统在类风湿关节炎的骨破坏中起到了关键的作用。本文就以上几个方面研究进展及其在强直性脊柱炎骨代谢中的作用做一综述。
1.MMP-3与骨代谢的关系
1.1MMPs概述
基质金属蛋白酶因为含有金属离子锌、钙而得名，是一组在结构上具有极大同源性、能降解细胞外基质蛋白的内肽酶的总称。它以酶原的形式分泌，通过蛋白酶水解或与有机汞制剂反应才有活性，主要参与组织重建、修复、细胞迁移、血管生成、炎症反应、伤口愈合、肿瘤侵袭和转移等。其异常表达会导致组织损伤性疾病，包括呼吸系统疾病、腹主动脉瘤、肉芽肿病、风湿性关节炎、牙周病和肾小球肾炎、骨关节炎、纤维化病变、肿瘤侵袭和转移等[7-8]。
MMPs 可由多种基质细胞和炎性细胞产生，根据底物的不同，共分为4 类：胶原酶类、基质溶解酶类、明胶酶类、膜型基质金属蛋白酶。MMPs 对AS 的关节破坏作用至少有两条途径：直接降解软骨和骨质。参与此过程的MMPs 主要包括：MMP-3、MMP-1、M MP-13、MMP-2 及M MP-9。
1.2 MMP-3在AS中的作用
1.2.1 MMP-3在AS骨代谢方面的作用
目前大多学者认为AS并发的OP主要由于骨吸收增加所致。破骨细胞是骨吸收细胞， 是骨质破坏的重要因素。破骨表型细胞、TNF-a及MMP- 3 是软骨破坏的重要因素，破骨表型细胞通过表达MMP-3 分解软骨基质，进而发挥软骨的破坏作用，而抗TNF-a可以抑制破骨表型细胞对软骨的破坏[9]。
MMP-3由成纤维细胞、滑膜细胞和软骨细胞分泌，是对基质起广泛作用的一种蛋白酶，其活性表现为降解聚集的核心蛋白、软骨连结蛋白纤维结合素，以及Ⅳ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅺ型胶原，被认为是导致软骨降解的最重要的蛋白酶[10-13]。
1.2.2 MMP-3在评价AS病情活动方面的作用
目前最常见被风湿科医生用于评估AS病情活动与否的标准是Bath AS疾病活动指数（Bath AS disease activity index， BASDAI ），但是以数个问卷为基础的BASDAI可以说完全是患者对自身病情的一种主观评价，难以完全反应出疾病本身的客观存在。归属于客观评估指标的红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C 反应蛋白（C reactive prolein，CRP）已常规作为评估几种风湿病疾病病情活动的参考指标。然而，随着近年对MMPs在AS中表达的研究成为热点，有研究小组发现ESR、C RP对评估AS患者的疾病活动性并不可靠[14]。Chen CH[15]等认为评价AS疾病活动性，MMP-3水平是比ESR、CRP等指标等更有效。林宁等[16]也提出MMP-3在AS发病机制中起着重要作用，有可能作为评估AS病情的有价值的血清学指标。
杨春花等[17]的研究发现，MMP-3在AS患者血清和关节液中高表达，且AS患者关节液中MMP-3水平显著高于AS患者血清中MMP-3水平，未用生物制剂治疗的患者血清MMP-3水平与BASDAI评分以及ESR等炎性指标有明显相关性，而应用生物制剂治疗后的AS患者血清MMP-3水平及BASDAI值较治疗前显著下降。
1.2.3 MMP-3在评价TNF抑制剂的疗效和安全性方面的作用
随着TNF抑制剂的应用成为AS一种新的治疗方法，长期使用TNF抑制剂的疗效和安全性有待于更多的临床观察与研究，国内外许多专家学者基于MMP-3此方面的价值展开了研究。
Wendling D等[18]的研究则证实经应用TNF-a拮抗剂治疗后的AS患者血清MMP-3水平较BASDAI值及ESR、CRP等炎性指标下降更明显。AS患者中MMP-3与TNF-a之间的相互作用可能是参与其发病的重要原因之一，同时MMP-3可能是通过选择性地作用于AS患者的单核-巨噬细胞系统，而非通过淋巴细胞系统来发挥作用[19]。
王巧宏等采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA ） ， 检测48例AS患者在依那西普治疗前0周、治疗后6周、12周的血清MMP-3浓度，同时对比检测30例健康志愿者外周血清标本和10例AS 患者膝关节液中MMP-3水平。发现MMP-3可以作为评价AS患者病情活动性的客观指标，并且有可能比常规评价指标如ESR和CRP具有更强相关性。MMP-3也可以检测依那西普治疗AS患者后的疗效， 有可能成为客观评价昂贵生物制剂疗效的指标之一[20]。
2 OPG与骨代谢的关系
RANKL/RANK/OPG系统作为直接调节破骨细胞形成和功能的主要系统，研究其在AS并发OP的机制的作用显得尤为重要。OB及骨髓基质细胞表达RANKL，与破骨细胞前体细胞及破骨细胞表面上的RANK结合，促进破骨细胞的分化和成熟，并抑制破骨细胞的凋亡。OB及骨髓基质细胞分泌表达OPG，OPG分子作为一种诱饵受体，通过与RANKL结合或结合其他TNF配体家族成员如TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL），阻断RANKL与RANK结合，从而阻断OC的形成及成熟过程[21]。许多激素及细胞因子如甲状旁腺激素、钙三醇、糖皮质激素、白介素-1、TNF等都是通过调节OPG或RANKL的表达，从而间接调控破骨细胞分化和成熟。
AS骨代谢以骨吸收增强为主，其机制可能为多种致炎因子促使可溶性RANKL及跨膜的RANKL表达增加，其与破骨细胞前体细胞表面RANK受体结合，促进破骨细胞分化成熟，成熟的破骨细胞分泌盐酸和蛋白溶解酶，发挥骨吸收作用，而作为机体对骨吸收活动增强的一种保护机制，OPG的表达反应性上调，竞争性的与RANKL结合，对OC起负向调节作用，但最终RANKL与OPG比例失衡，骨吸收大于骨形成，发生骨质疏松。
RANKL/RANK/OPG系统作为骨与免疫系统间作用的重要环节，破骨细胞分化成熟的主要调节机制，日益受到人们的重视，以此信号系统为原理的治疗策略，已应用于临床前的研究，并取得了令人鼓舞的成果。Bolon等[22]给佐剂性关节炎大鼠注射OPG时发现，疾病早期注射可抑制关节损害并证实OPG保护关节骨和软骨具有时间和剂量依赖性。Denosumab是Amgen公司开发的一种完全人RANKL单克隆抗体，又称AMGl62，能高亲和性和特异性的与RANKL结合模拟OPG的药理学作用，抑制破骨细胞骨吸收。AS患者继发OP主要是RANKL/OPG不平衡所致，所以调节RANKL/OPG的平衡，对于抑OC的分化成熟从而抑制骨的吸收显得尤为重要。但目前在该方面的研究还是较少报道，且长期应用这种靶向药物的安全性还有待于观察，因此仍需要更深入的研究。
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