B细胞激活因子与移植免疫关系研究进展
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（1.天津市第一中心医院移植外科，天津 300192；2.天津医科大学第二医院泌尿外科，天津 300000）
目前临床移植中，免疫抑制治疗有效的防止了T细胞介导的急性排斥反应。供者特异性抗体（DSA）的出现和慢性排斥反应是实现移植耐受的主要障碍，而B细胞在其中所起的作用越来越受到人们的重视[1]。而B细胞激活因子（BAFF B cell-activating factor belonging to the TNF family）是肿瘤坏死因子超家族成员，能促进B细胞增生、分化和产生免疫球蛋白，在体液免疫中起重要作用[2]。BAFF与移植后体液性排斥反应密切相关，本文就BAFF在移植免疫中的作用作如下综述。
1 B细胞激活因子（BAFF）及其受体
B细胞激活因子（B cell activating factor belonging to the TNF family，BAFF），为肿瘤坏死因子超家族成员，能促进B细胞增生、分化和产生免疫球蛋白，在体液免疫中起重要作用。BAFF受体包括B细胞激活因子受体（BAFF-R）、B细胞成熟抗原（BCMA）和跨膜蛋白活化因子钙离子信号调节亲环素配体（TACI）三种受体。
2 BAFF在B细胞发育中的作用
在B细胞发育过程中，未成熟B细胞经过过渡性B细胞阶段才能发育为成熟B细胞。而B细胞激活因子（BAFF）是过渡性B细胞发育为成熟滤泡B细胞重要的调控因子[3]，是成熟滤泡B细胞和边缘区B细胞主要的存活因子。BAFF的过度表达使B淋巴细胞的自我耐受机制遭到破坏，从而导致自身免疫疾病。而阻断BAFF及其受体BAFF-R，能使B细胞发育停滞在过渡性B细胞阶段[10]，出现免疫应答功能低下。
3 BAFF阻断剂在免疫诱导中的作用
已经证明体液免疫在慢性排斥反应中扮演重要作用，尽管针对供者特异性抗体在移植后数月或数年后产生，但目前对B细胞发育的认识表明移植时针对B细胞治疗能成功的缓解后期的慢性排斥反应。应用抗CD20清除B细胞后，发育中的B细胞不可能在骨髓中遇见异体抗原，但是人们假设在外周，识别移植物抗原的过渡性B细胞可能不能发育为滤泡B细胞，很快死亡。这个假设已经被Parsons 等证明[4，5]，在小鼠胰岛移植模型中，应用BAFF阻断剂阻断BAFF通路后，导致最终的B细胞库的缺陷，能延长胰岛移植存活。
然而，临床上B细胞清除治疗作为免疫诱导没有出现预期的效果。利妥昔单抗免疫诱导后急性排斥反应比预期增高[6]，令人惊讶的是，这些排斥反应常常包含体液性和细胞性排斥反应，后期DSA在约50%的受者中出现[7]。人们分析可能由于大量细胞死亡后非特异性炎性反应扩大了体液免疫，另一个重要原因可能是B细胞清除治疗后BAFF信号的增强，使抗体水弹。
单用BAFF阻断剂诱导B细胞清除可能是不实际的，因为需要几周时间才能达到完全清除B细胞[8，9]。然而，利妥昔单抗清除B细胞后，移植后加用BAFF阻断药物，能使重生的异体反应性B细胞不能发育成熟，阻止抗体产生。 Zekavat 等发现在小鼠糖尿病模型，B细胞清除治疗后，连续注射抗BAFF抗体延长了自身反应性B细胞的恢复、减少了抗胰岛自身抗体的滴度。
但是，阻断BAFF通路是否能提高移植肾的存活，仍然不清楚。清除异体反应的B细胞，不清楚BAFF阻断剂能否无限期的阻断抗体产生？BAFF阻断可能影响调节B细胞的功能。调节B细胞目前认为在控制自身免疫性疾病有重要作用[9，10]，最近有两篇报道，耐受的肾移植患者中过渡性B细胞与成熟滤泡B细胞的比例增高[11，12]，可能与调节性B 细胞扩增一致。BAFF阻断后，过渡性B细胞比例增多，但是不清楚是否意味着调节性B细胞增多。但是也有研究发现调节性B细胞存活也依赖于BAFF信号，这样阻断BAFF可能会影响调节性B细胞产生的供者特异性耐受[13]。最后，BAFF阻断可能会负面影响调节性T细胞的产生，有研究认为过度的BAFF产生，延长了皮肤和胰岛移植的存活时间，认为最可能的原因是提高了调节性T细胞的比例[14]。
4 BAFF作为抗体介导排斥反应的免疫标志物
除了通过调控BAFF信号通路来提高移植肾存活，移植后连续监测血清BAFF和BAFF-R水平是抗体产生和移植肾失功的标志。应用alemtuzumab（抗CD52抗体）清除B细胞后，抗体生成反跳和抗体介导的排斥反应发生反而增多，Bloom 等发现这些患者移植后BAFF水平升高[15]，高水平的BAFF促进了异体反应B细胞扩增和激活。儿童肾移植患者应用利妥昔单抗清除B细胞后BAFF水平也升高[16]，该研究发现BAFF增高与DSA产生相关。另一项入选143例肾功能稳定的肾移植患者， BAFF-R水平升高与后期移植肾失功相关，血清BAFF升高能预测新发供者特异性抗体（DSA）的产生[17]。
BAFF可能作为用效的移植后调整免疫抑制剂的生物学标志。血清BAFF水平降低认为与体液性自身免疫治疗有关[18，19]。然而，也有许多不同的观点，B细胞清除治疗后BAFF水平升高可能反应B细胞清除的不足，或者与B细胞重建延迟有关[16]。BAFF水平增高与DSA水平增高相关的原因尚不明确，但也有人认为可能是B细胞重建过程中循环中供者抗原相对缺乏所致。
综上所述，通过阻断BAFF信号通路，影响B细胞的成熟，有可能提高移植肾远期存活。抗B细胞药物联合BAFF阻断剂增强异体反应性B细胞耐受，为免疫耐受的实现提供另一种策略。术后监测BAFF水平作为抗体介导排斥反应或者调整免疫抑制剂的生物学标志。
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