血清常见蛋白在急性缺血性卒中短期预后中的作用
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[摘要] 脑卒中是一种高致死率及高致残率疾病，其中80%为缺血性卒中，是致死及短期不良预后的主要病因。既往国内外有较多文献报道血清生化指标水平可以影响缺血性脑卒中短期预后。白蛋白及C反应蛋白、血浆免疫球蛋白、纤维蛋白、血红蛋白等血清常见蛋白水平与缺血性卒中短期不良预后相关。本文对血清常见蛋白在急性缺血性卒中短期预后的影响作用及其机制做一综述。加强对脑卒中不良预后血清生化指标危险因素的认识，以指导临床尽早积极干预，改善不良预后。
[关键词] 蛋白；缺血性卒中；预后
[中图分类号] R743.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）01（b）-0029-04
[Abstract] Stroke is known as its high fatality and high morbidity. Approximately 80% of the cases of acute stroke are cerebral infarction. Acute ischemic stroke is one of the major causes of mortality and bad short-term outcome. There are numerous reports at home and abroad relative to the short-term prognosis of stroke. Acute ischemic stroke has been associated with levels of common serum protein that include albumin， C-reaction protein， serum immunoglobulin， fibrous protein and hemoglobin. This review outlines recent studies about the effects and mechanism of common serum protein on outcome in acute ischemic stroke to promote understanding of stroke risk factors and guide clinical intervention as soon as possible and improve poor prognosis.
[Key words] Protein； Ischemic stroke； Prognosis
脑卒中是急性脑血管疾病，以神经功能缺失为主要特征。根据世界卫生组织调查显示，脑卒中是继肿瘤、心血管疾病后人群第三大死亡杀手。其中80%为缺血性卒中，是人类死亡和长期残疾的主要原因。高血压、心脏病、高血糖、高血脂、颈动脉狭窄、吸烟、饮酒、肥胖均为脑卒中的危险因素。急性缺血性脑卒中发生后，机体生化指标水平发生变化，提示人体内发生了不同的病理生理过程，影响卒中的病情进展；如白蛋白水平降低，脑保护作用减弱，可以加重脑水肿发生，影响卒中预后；C反应蛋白（CRP）水平升高，提示机体发生了炎性反应，不利于神经功能恢复；血浆免疫球蛋白参与炎症及机体免疫过程，其水平升高，提示预后较差；纤维蛋白原参与机体凝血及纤溶过程，其水平异常，可以引起血栓或出血，加重卒中后病情进展；血红蛋白升高或者下降均不利于缺血性脑卒中短期预后。以上因素为血浆常见蛋白水平，蛋白浓度发生改变可以影响急性缺血性脑卒中出院结局、死亡率、短期残疾率等不良预后。
1 血清白蛋白
1.1 血清白蛋白水平受多种因素影响
90%以上血清总蛋白和全部的血清白蛋白由肝脏合成，在体内有维持血浆胶体渗透压、体内代谢物质转运及提供营养等作用。肝炎、肝硬化、肝癌以及缺血性肝损伤、毒素诱导性肝损伤等疾病导致肝细胞大量受损，影响总蛋白与白蛋白合成。蛋白质摄入不足、消化吸收不良以及肾病综合征、蛋白丢失性肠病、严重烧伤、急性大失血等因素可导致蛋白丢失过多、营养不良、钠水潴留、静脉补充晶体液过多引起的稀释性低蛋白血症。脑卒中发生时，机体应激、炎性反应消耗也可导致血清白蛋白水平降低。以上因素均使血清白蛋白水平下降，其也是临床上营养不良的标志。
1.2 血清白蛋白水平与缺血性卒中短期预后呈正相关
大剂量白蛋白为神经保护剂，急性缺血性脑卒中发生后高剂量白蛋白治疗可有效降低症状性颅内出血、肺水肿、心脏不良事件发生率。在有效治疗时间窗内（急性缺血性卒中发生后4 h内）大剂量白蛋白治疗可以提高行为功能[1]。挽救缺血半暗带，减轻缺血后皮质小静脉阻塞，提高梗阻远端微血管血流动力学。苏州大学研究者回顾性分析6年内12 200例急性脑卒中患者，得出低血清白蛋白水平与急性缺血性卒中短期不良结局相关，急性期增加血清白蛋白水平可以进行神经功能预后[2]。使用大剂量白蛋白治疗的急性脑卒中患者临床预后明显优于低剂量治疗者。
1.3 急性脑卒中白蛋白的脑保护作用机制
①白蛋白作为血浆胶体液，与羟乙基淀粉协同可以稀释血清凝血因子及降低血清钙离子浓度，对机体凝血功能起温和作用，引起微小血凝块不稳定，甚至分解微血栓，具有抗血栓、抗白细胞黏附功能，大剂量白蛋白是一个温和的抗血栓形成剂[3]。②白蛋白作为微循环再灌注剂、血脑屏障保护剂和抗氧化剂，可以调节内皮细胞功能，改善缺血后皮质小静脉灌注，减轻缺血后再灌注损伤。③白蛋白增加血浆胶体渗透压，为天然脱水剂，可以降低颅内压，减轻脑水肿，降低血液黏稠度，增加脑梗死区域微血管血流，挽救缺血半暗带。
2 CRP
2.1 CRP与缺血性脑卒中预后相关
人体正常CRP水平低于1 mg/L，组织损伤、机体应激、感染、肿瘤等情况下血液CRP可以升高100倍以上。尽管非特异性，但CRP反应灵敏，受干扰小，临床上容易检测，与炎性反应过程有密切相关性，是炎性反应的重要标志物。CRP作为临床中经常使用的炎性、非特异性损伤标志物，可以真实反映脑梗死病情发展严重程度并预测短期预后。CRP与缺血性脑卒中的发生发展相关，急性脑卒中发生后，出现应激反应，机体释放各种炎症介质、生长因子，引起一系列神经内分泌反应。CRP可独立预测急性缺血性卒中短期预后： ①有研究结果表明，血清CRP可以独立预测缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作[4]。CRP与脑卒中严重程度成正相关。一项安阳地区的回顾性研究中，脑卒中组患者CRP水平明显高于健康人群组，提示在脑梗死的急性期，患者体内发生了炎性反应[5]。随着脑卒中病情进展，梗死面积、部位不同，脑卒中患者的CRP水平存在较大差异。梗死面积越大、大脑功能区域梗死、脑卒中病情越严重者，体内CRP水平也越高。急性缺血性脑卒中发生后24 h内CRP明显升高，CRP可以作为脑卒中病情严重程度进展的标志物。②CRP升高与急性缺血性脑卒中后半年内抑郁明显相关。抑郁为缺血性脑卒中后常见的神经精神后遗症，卒中后出现抑郁患者10年死亡率比非抑郁者高3.4倍。CRP升高>0.8 mg/dL，卒中后抑郁发生风险增加7.8倍。因此CRP可以作为早期识别抑郁征象标志物，尽早发现抑郁，积极给予药物干预可以明显改善患者脑卒中功能预后[6]。③CRP 可以作为脑卒中患者死亡率的独立预测因子。根据血清CRP水平将缺血性卒中患者分为两组，第1组从入院到出院CRP 水平正常或降低（≤1 mg/L），预后良好；第2组从入院到出院CRP水平持续升高，该组患者中1年内复发心脑血管意外或死亡率明显升高。此外出院时的CRP水平是脑卒中后预后最强的独立危险因素，出院时 CRP≥1.5 mg/dL对预测不良预后有较高的敏感性和特异性。降低CRP水平可能降低缺血性脑卒中的发生率[7]。
2.2 CRP参与炎性反应影响缺血性卒中预后机制
CRP是人体发生炎性反应后敏感性指标；炎性反应是急性脑卒中发生后影响预后的重要因素。疾病早期在炎症介质作用下，其加速神经元细胞坏死，加重脑损伤，影响神经功能恢复，导致不良出院结局。在一般情况良好的患者中，急性脑卒中发生后1～2 d体内CRP升高，通常提示神经功能恶化及不良出院结局[8]。
3 血浆免疫球蛋白
3.1 血浆免疫球蛋白水平与缺血性脑卒中预后相关
有研究者连续性纳入6年时间内5家三甲医院最后诊断为急性缺血性脑卒中患者12 185例。采用回顾性研究方法得出，急性缺血性脑卒中患者中入院时免疫球蛋白水平升高者出院结局不良发生风险明显增高[9]。
3.2 免疫球蛋白影响缺血性脑卒中短期预后的机制
炎性反应：动脉粥样硬化脂质沉积过程中有炎性反应参与及免疫介导[10]，而动脉粥样硬化为缺血性脑卒中的独立危险因素。缺血性脑卒中发生时，免疫球蛋白参与人体炎性反应。刺激单核巨噬细胞、T淋巴细胞产生一类具有免疫调节功能的炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素6（IL-6）[11]。炎症介质促进血小板聚集、血栓黏附，损害血管内皮细胞，限制氮氧化物舒张血管及组织灌注，加重缺血进展，不利于脑组织损伤后修复。在缺血性脑卒中患者急性期TNF-α和IL-1显著升高，促进脑组织缺血及颅内水肿发生。在TNF-α和IL-6作用下：①TNF-α和IL-6可以刺激人体产生和释放CRP，激活机体补体系统，损伤血管内膜，导致血小板和单核细胞聚集黏附。②TNF-α和IL-6可以促进单核细胞释放炎性细胞因子，增强机体其他炎症介质的促炎性反应，加重血管痉挛。③TNF-α和IL-6可以影响纤溶酶的活性，抑制纤维蛋白溶解。
以上因素均可导致血栓形成，因此，血浆免疫球蛋白升高将影响缺血性卒中短期预后。近年来有临床研究抑制炎性反应以改善缺血性脑卒中患者神经功能缺损[12]。
免疫抑制：颅内短暂或局部脑缺血发生时，可以激活免疫系统[13]。缺血性脑卒中急性期血液中性粒细胞数、组织细胞因子及炎性标志物明显升高。脑卒中急性期免疫功能过度表达后将导致卒中后免疫抑制。大面积脑梗死患者急性期后1～2 d出现显著的免疫抑制，表现为淋巴细胞数目降低，单核细胞活性下降，抗炎组织细胞因子上调，淋巴细胞凋亡和脾脏萎缩等，被称为脑卒中诱导的免疫抑制综合征，即急性缺血性脑卒中后继发机体免疫功能抑制。大面积脑梗死患者急性期，白细胞增加15%，中性粒细胞增加22%～26%，急性期后淋巴细胞降低18%。机体内CD4淋巴细胞减少、血浆IL-6和IL-10水平的上调[14]，这些现象提示存在免疫抑制。脑梗死后的免疫抑制增加了感染的发生率。机体免疫学改变与脑卒中后呼吸道、泌尿道等感染的发生密切相关，卒中后感染也是导致脑梗死患者死亡的主要原因之一[15]。增加临床缺血性卒中患者死亡率及不良结局发生风险。此外，脑卒中急性期免疫功能过度表达，可以导致神经元受损，影响脑卒中短期预后。因此缺血性脑卒中发生后采取有效措施调节免疫功能，急性期后积极修复异常的免疫缺陷可以作为缺血性脑卒中急性期溶栓或取栓治疗的有效补充，改善脑卒中短期预后。
4 纤维蛋白原
4.1 纤维蛋白原与缺血性脑卒中预后相关
纤维蛋白原可以分解为不溶性降解产物，导致斑块破裂引起出血性脑卒中或者脑梗死后出血转换，影响脑卒中病情进展，增加出院不良结局风险及卒中患者死亡率。有研究者发现缺血性脑卒中面积越大者，血清纤维蛋白原水平越高，降低血清纤维蛋白原水平可能对缺血性脑卒中有利[16]。提示纤维蛋白原水平可以预测脑梗死严重程度。缺血性脑卒中急性期，纤维蛋白原水平与临床神经功能缺失呈显著正相关。此外有研究发现降纤酶可以降低不溶性降解产物水平，改善缺血性脑卒中短期预后，明显降低缺血性脑卒中1年内复发率[17]。既往有研究对10 975例缺血性脑卒中患者跟踪随访6年，得出在青、中年男性人群（20～65岁）中，纤维蛋白原升高可预测缺血性脑卒中[18]。有研究者采用回顾性研究分析方法，纳入辽宁、蒙古、大连地区三甲医院8244例急性缺血性脑卒中患者为研究对象，得出急性缺血性脑卒中患者纤维蛋白原水平升高与卒中后残疾、住院期间死亡相关[19]。不同纤维蛋白原水平可能预测不同亚型急性缺血性脑卒中。通过检测纤维蛋白原水平对缺血性卒中患者不同病因分型，针对不同病因给予脑卒中患者合适治疗及二级预防，对改善脑卒中患者短期预后意义重大。
4.2 纤维蛋白原影响脑卒中短期预后的机制
有研究提示高浓度纤维蛋白原可以促进动脉粥样硬化[20]，是脑动脉硬化的独立危险因素。纤维蛋白原水平升高是脑血管发病的重要危险因素。此外高浓度的纤维蛋白原可以促进血栓形成。纤维蛋白原在人体内可以转变为纤维蛋白，是机体的一种凝血因子。促进血小板黏附、聚集，形成血栓。血浆纤维蛋白原水平的升高引起血液黏滞性增高，减缓血流速度，从而进一步促进血栓形成，加速缺血性脑卒中病情发生发展。有报道，针对人体凝血及纤溶系统功能进行药物干预可以改善缺血性脑卒中患者的短期转归[21]。
5 血红蛋白（Hb）
5.1 Hb 水平异常可以增加急性脑卒中不良预后
Hb浓度升高或者降低均不利于神经功能恢复：脑梗死发病后第1天神经功能状态通常是死亡的独立预测因子，而贫血是不良神经功能状态的独立危险因素。有研究表明首次发作脑梗死的老年患者，贫血（入院时Hb13.6 g/dL，女性>12.5 g/dL）可以作为急性脑卒中发病后第90天死亡率的预测因子[23]。
5.2 Hb水平异常导致缺血性脑卒中不良预后机制
在颅内，轻度贫血时血液黏稠度降低，可以使得脑血管血流量及血管通畅性增加；但是中重度贫血者，Hb水平下降，Hb携带氧浓度减少，组织缺氧，刺激机体产生氮氧化物，受氮氧化物调节影响，颅内代偿血管舒张，反而使脑血流量下降。缺氧及颅内血流量下降均不利于脑组织功能恢复。急性脑卒中发生时，脑组织严重受损。颅内血流量下降及Hb降低均可导致脑组织氧交换障碍。加重脑组织缺氧，发生脑水肿，增高颅内压，从而影响神经功能恢复甚至恶化。另一方面，Hb升高，红血球增多，减少缺血再灌注，影响脑组织功能恢复。红血球增多症可以增加血液黏滞性，血流速度减慢，促进血栓形成，加重脑卒中病情进展。
既往研究已经确立了年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、心脏及外周血管状态等常见脑卒中短期预后影响因素。对缺血性脑卒中患者及其高危人群应当全面监测。除了对常见短期预后影响因素进行积极干预外，对于血浆白蛋白降低，免疫球蛋白、CRP及纤维蛋白原水平增高，Hb水平异常的患者亦应予以早期干预，以减轻神经功能受损程度、降低致残率，降低脑梗死患者复发率及死亡率，改善缺血性脑卒中短期功能预后。
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（收稿日期：2015-09-15 本文编辑：赵鲁枫）