吡柔比星和表柔比星化疗的心脏毒性比较

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DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.09.027

基金项目：浙江省教育厅课题（20061407）；浙江省卫生厅课题（2007B122）

作者单位：310003 杭州，浙江大学医学院附属儿童医院血液肿瘤科

通信作者：杨世隆，Email：

蒽环类药物是急性淋巴细胞白血病化疗方案的核心药物，但其心脏毒性限制了它的临床应用。比如，柔红霉素（DNR）在儿童白血病患儿中的累积用量不能超过250 mg/m2。目前已研制出较多新一代的蒽环类药物，如表柔比星（EPI）、伊达比星和吡柔比星（THP）等，临床上已尝试用于替代柔红霉素进行治疗。为此，浙江大学医学院附属儿童医院血液肿瘤科同时对新一代蒽环类药物吡柔比星和表柔比星替代柔红霉素进行临床研究，在初治急性淋巴细胞白血病（ALL）的序贯化疗（包括诱导、早期和定期强化化疗）的VDLD方案中用吡柔比星或表柔比星代替传统的柔红霉素进行联合化疗，并对两组病例的心脏毒性进行对比研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究纳入了2008年5月至2012年5月在浙江大学医学院附属儿童医院初诊为急性淋巴细胞白血病（ALL）并采用VDLD方案进行诱导、早期和定期强化的的病例，根据患儿应用情况分为THP组和EPI组，连续随访至2012年9月。中位随访时间分别为：THP组23.8个月（4.3个月～50.4个月），EPI组26.1个月（9.5个月～50.6个月）（两组比较P=0.965）。在每个VDLD疗程前检测血清心肌酶谱、心电图、超声心动图。THP组：初治的ALL 98例，中位年龄4.6岁（1.3～14.1）岁，其中男56例，女42例，低危47例，中危 24例，高危 27例。EPI组：初治的ALL 57例，中位年龄5岁（2～13.9）岁，其中男38 例，女 19例，低危 24例，中危13 例，高危 20例。两组在年龄分布、性别构成和白血病临床危险分型方面，经χ2检验差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。表1 两组病例基本情况比较（例，%）

注： a比较B细胞型和T细胞型1.2 化疗方案

化疗方案基本按全国小儿急性淋巴细胞白血病第五次修订草案[1]进行，但THP组在ALL的诱导、早期和定期强化VDLD方案中采用THP替代DNR，THP每次30 mg/m2，低危ALL在诱导、早期和定期强化VDLD方案中均用2次，累计用量达180 mg/m2；高危ALL在诱导时用3次，在早期和定期强化时用2次，累计用量达330 mg/m2。EPI组用EPI代替DNR，剂量用法同THP。

1.3 疗效判定

根据张之南和沈悌主编的血液病诊断及疗效标准评价[2]。

1.4 检测方法

1.4.1 12导联体表心电图 每个疗程化疗开始前均予以检测。

1.4.2 血清心肌酶谱 每疗程化疗开始前静脉采血2 ml，应用全自动生化分析仪检测肌酸磷酸激酶（CPK）、肌酸磷酸激酶同工酶（CPK-MB）、天冬氨酸酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）和α-羟丁酸脱氢酶（HBDH）。

1.4.3 超声心动图检查 测量项目包括：（1）心血管腔径 主动脉内径（AOD）、左心房内径（LAD）、左室舒张末期内径（LVDd）、左室收缩末期内径（LVDs）、室间隔厚度（IVS）、左室后壁舒张末期厚度（LVPWd）、左室后壁收缩末期厚度（LVPWs）、主肺动脉内径（MPA）。（2）左室收缩功能 左室短轴缩短百分率（LVFS）、左室射血分数（LVEF）。

1.5 统计学方法

两组间心超检测结果（LVFS、LVEF）的比较采用t检验；心电图异常率、生存率的比较采用χ2检验；年龄分布、随访时间、心肌酶谱的比较采用Mann-Whitney U检验。所有统计均用SPSS 19.0进行分析，以P

2 结果

2.1 疗效观察

THP组98例和EPI组57例，均1个疗程诱导方案达完全缓解（CR），缓解率达 100%。 THP组生存率89.8%，EPI组生存率93%，两组病例均获得较好的治疗效果（P=0.573）；所有病例在治疗过程中均未出现严重的心脏毒性如充血性心力衰竭、恶性心律失常等，部分患者心电图异常能在短时间内恢复正常，均未因此影响治疗。

2.2 心电图变化情况

THP组：诱导化疗之前，心电图基本正常86例（其中包括窦性心律不齐5例和窦性心动过速47 例），心电图异常12例（包括有不全性房室传导阻滞4例，Ⅰ度房室传导阻滞1例，ST-T波改变1例，T波改变2例，右心室高电压2例，偶发房早1例，室早1例）。EPI组：诱导化疗之前，心电图基本正常47例（包括窦性心律不齐7例，窦性心动过速15 例），心电图异常10例（包括有不全性房室传导阻滞2例， ST-T波改变2例，T波改变2例，左心室高电压1例，左右心室高电压1例，室早2例）；并监测化疗过程中的第3个月、6个月、12个月、18个月、24个月、30个月和第36个月时的心电图情况，心电图异常发生情况见表2 。

2.3 心肌酶谱的改变

THP组在诱导化疗之前，CPK均无增高 ，CPK-MB增高6 例；EPI组在诱导化疗之前，CPK也均无增高 ，CPK-MB增高2 例；在随访过程中的CPK和CPK-MB增高情况见表3。

表2 两组病例心电图异常率比较（例，%）

表3 两组病例心肌酶谱增高的比较（M，range）

2.4 超声心动图的变化

THP组在诱导化疗之前，LVEF均无降低，LVFS低于30%有12例，发现房间隔缺损2例，心包积液1例，冠状静脉窦扩大1例，主肺动脉侧枝形成1例，肺动脉内异常血流束1例，三尖瓣轻度返流49例，三尖瓣、二尖瓣同时轻度返流2例，三尖瓣、肺动脉瓣同时轻度返流7例，三尖瓣、主动脉瓣同时返流1例，三尖瓣、肺动脉瓣和主动脉瓣同时返流1例，二尖瓣轻度返流1例，肺动脉瓣轻度返流1例。EPI组在诱导化疗之前，LVEF也均无降低，LVFS低于30%有3 例，发现心包积液2例，左心室偏大1例，右位主动脉弓1例，肺动脉内异常血流束1例，室间隔缺损1例，三尖瓣轻度返流29例，三尖瓣肺动脉瓣同时返流6例，三尖瓣、二尖瓣同时轻度返流1例，二尖瓣轻度返流3例，肺动脉瓣轻度返流3例，主动脉瓣轻度返流1例。随访过程中的LVFS降低情况见表4。

表4 两组心功能比较

3 讨论

吡柔比星为新一代的蒽环类抗肿瘤药物，是1979年由日本学者梅泽滨夫等研制的半合成抗肿瘤抗生素。Ⅰ、Ⅱ期临床试验报告，THP体内外抗肿瘤作用等同或优于表阿霉素和阿霉素，而心肌毒性、胃肠道毒性及脱发等不良反应明显低于阿霉素，是目前一种重要的抗肿瘤药物[3]。本项研究两组患者的生存率均较高，THP组达89.8%，EPI组达93%，儿童急性淋巴细胞白血病可以说是一种基本可以治愈的疾病，故在制定治疗方案时需考虑患儿治疗结束后拥有较高的生存质量，所以选用高效低毒的化疗药物显得尤为迫切。Elliott[4]和观美华等[5]对蒽环类抗肿瘤药物中的柔红霉素和阿霉素的心脏毒性研究较多，已经有大量的临床资料明确表明柔红霉素和阿霉素的累积剂量不能超过250 mg/m2 ；对大鼠的动物实验证明THP的累积剂量可达阿霉素的4～5倍[6]；江明等[7]和王书杰等[8]报道成人THP的累积剂量为800 mg/m2，但也有1例76岁淋巴瘤患者用THP累积剂量到72 mg/m2时出现心功能不全的报道[9]。目前，对于儿童能耐受的THP的累积剂量国内外均无大宗的报道。本项研究历时4年多，并进行了长期的随访，THP和EPI的累积剂量最大达到330 mg/m2。

笔者在急性淋巴细胞白血病的序贯化疗（包括诱导化疗、早期强化和定期强化化疗）的VDLD方案中用THP来替代传统的柔红霉素，并与对照组中用表柔比星替代柔红霉素进行对比研究，监测整个序贯化疗过程中患儿心电图、心肌酶谱和超声心动图的变化。笔者发现，患儿在治疗前后心电图变化不大，THP组和EPI组比较，治疗12个月时，THP组心电图异常发生率较EPI组偏少（5.6% vs. 16.7%，P=0.048），但在随后的监测中两组无差别，大部分患者心电图异常停药后短时间内均可恢复正常，未出现严重的心电图改变如致死性的心律失常等。

根据诊疗常规，CPK、CPK-MB是化疗后常规检测的生化项目，而TNI虽然敏感，但在既往心功能正常的患儿未作常规检测。笔者发现，CPK、CPK-MB等项目在筛选心功能不全的患儿上具有足够的敏感性，这些指标的变化一般先于心电图、心超的改变及临床症状，因此可作为早期评估心功能的指标。

在监测心肌酶谱的变化时，笔者观察到乳酸脱氢酶（LDH）和天冬氨酸酶（AST）作用不大，因为初诊时患儿LDH和AST受到干扰的因素较多，如患儿的白血病细胞的负荷和血标本的溶血程度对它们的检测值影响很大，而CPK和CPK-MB值相对较稳定，监测它们的变化较有意义。笔者发现CPK-MB比CPK更敏感，THP和EPI两组病例在化疗前后的改变均不明显，两组之间的差异无统计学意义（P>0.05），提示患儿均能较好地耐受目前的给药剂量。

在检测心肌损害及心功能的方法中，国外多采用超声心动图、放射性核素测定心脏功能，心肌活检观察心肌细胞及间质变化； 国内学者认为超声心动图能够较敏感地反映心功能状态，与放射性核素测定和心肌活检比较具有价格优势和无创伤性的优点，易被患者接受，不论对急性期心肌损害引起的舒缩功能改变，还是对慢性期心肌纤维化造成的心功能改变都能较早发现。在超声心动图的检查中，目前认为左心室射血分数（LVEF）下降10%～15%就应停用蒽环类药物，否则可能导致患儿心功能不全的发生[7-8]。

超声心动图显示部分患儿在初诊时心功能有下降，主要是LVFS的降低，在化疗中以及化疗结束后LVFS下降无增多，下降值也未超过5%，THP组和EPI组LVFS的降低无差别。初诊时无LVEF降低，在随访过程中也未发现有LVEF的降低，说明高危ALL三年半的序贯疗程结束时，虽然THP和EPI累积量达330 mg/m2，但是患儿心功能未受明显影响。故认为，THP和EPI在累积量达330 mg/m2对儿童是安全的。

参考文献

[1]中华医学会儿科学分会血液学组，中华儿科杂志编辑委员会.小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）[J].中华儿科杂志，2006，44（5）：392-395.

[2]张之南，沈悌.血液病诊断与疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2007：116-121.

[3]王方彤，庄镇华. 吡柔比星的药理和毒理研究[J]. 肿瘤研究与临床， 2002，14（6）：427-429.

[4]Elliott P. Pathogenesis of cardiotoxicity induced by anthracyclines[J]. Semin Oncol，2006，33（3 Suppl 8）：S2-7.

[5]观美华，黄妙儿，刘鹏，等. 柔红霉素对急性白血病患者心脏毒性的临床观察[J].中国热带医学，2006，6（4）：666-667.

[6]Pouna P， Bonoron-Adele S， Gouverneur G， et al. Evaluation of anthracycline cardiotoxicity with the model of isolated， perfused rat heart： comparison of new analogues versus doxorubicin[J]. Cancer Chemother Pharmacol，1995，35（3）：257-61.

[7]江明， 郭新红，哈力达·牙森， 等. 以吡柔比星为主的联合化疗对初治急性白血病疗效的临床观察[J]. 白血病·淋巴瘤， 2004，13（4）：238-239.

[8]王书杰，武永吉，沈悌.蒽环类药物的心脏毒性[J]. 医学研究杂志，2006，35（1）：64-66.

[9]Matoba-Ueno K， Fujimoto S， Doi N，et al. CHF arising after low dose THP-COP chemotherapy in an elderly patient with malignant lymphoma[J]. Nippon Ronen Igakkai Zasshi，2001，38（4）：548-553.

（收稿日期：2013-04-30）