黑斑息肉综合征1例并文献复习
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1.临床资料：
患儿女某，12岁，因反复腹痛8年余，再发2周入院。患儿自3岁起无明显诱因出现腹痛，疼痛主要位于下腹及脐周，呈阵发痛，发作无明显规律，无明显诱因，持续2-3分钟能自行缓解，能忍受，无放射痛，不伴有腹泻、恶心、便血等不适。同时患儿嘴唇开始黑素沉着，并逐渐蔓延至口腔黏膜面，颜面及手指指腹，黑斑面积，颜色逐年增大，加深。2周前患儿无明显诱因腹痛再发，腹痛部位及性质基本同前，于2009年8月在湘雅三医院门诊查胃镜提示：胃底后壁、穹窿部、胃体前壁、后壁、大弯侧可见多个带蒂及广基息肉，其中最大息肉约0.5*0.6*1.2cm；胃息肉病检示：符合炎性增生肉。拟“黑斑息肉综合征”收入院。
入院体查：唇黏膜及口腔黏膜密集分布如洒墨状大小不等、形态不规则黑斑，直径0.2-0.5mm，边界清楚，部分黑斑融合，不高出皮肤，无毛发及血管附着，颜面部及双手指指腹可见散在点状黑褐色斑，无溃疡及皮损，心肺体征阴性，腹平软，脐周及右下腹压痛，无反跳痛。
家族史：患儿父母亲及1弟，均未发现类似症状；有1姨母，有黑色素沉着表现，但无其他症状，未曾就诊。
住院经过及治疗：入院后三大常规、血生化检查均示正常；完善肠镜示：距90cm、60cm、30cm各见一约3.0*4.0*4.0―6.0*4.0*5.0cm大小带蒂息肉样肿块，堵塞部分肠腔，表面充血水肿，呈草莓样改变，夹取活检，组织脆，余结肠可见密集分布直径0.2-0.3cm广基息肉。病检示：浅表增生肉性上皮；全消化道钡餐示：胃及小肠多发息肉样病变。子宫、附件及双乳彩超均未见异常声像。治疗上予肠镜下息肉电凝、电切及尼龙圈套术治疗，因息肉较大，经与6次治疗，目前息肉仍未完全切除。
2.1黑斑息肉综合征的临床特征：黑斑息肉综合征又称Peutz-JephersSyndrome（PJS），由Peutz和Jepher分别于1921年和1949年报道，是一种少见的常染色体显性遗传疾病，以多发胃肠道息肉、特定部位皮肤黏膜黑色素沉着（多见口唇、颊粘膜及肢体末端）特征为主，男女发病率接近。据统计，1990年以前，我国共报道PJS病例293例，1995年～2006年国内共报道1133例，全国所在省州自治区均有临床报道［1］。报道以大肠内多发息肉为主，胃及小肠内均有多发。患者多以幼年发病，色素沉着发生早于息肉，并且Peutz-Jeghers综合征患者有患多种恶性肿瘤风险，荟萃分析发现，从15岁到64岁，患者患全部癌症的累计风险为93％，同正常人相比，肿瘤发生于小肠(520)、胃(213)，胰腺(132)，结肠(84)和食管(57)的相对风险最高。而发生于乳腺、肺和卵巢的癌症的相对风险也超过了10[1-2]。
2.2发病机制：目前主要确定STKll／LKBl为PJS致病相关基因，该基因定位于染色体19p13．3，包括10个外显子，其中的9个为编码区，从端粒端向着丝粒端方向转录，基因所编码的蛋白质STKll是一种由433个氨基酸组成，分子量为60kd的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，参与调节细胞周期、细胞生长、细胞凋亡、细胞极性、能量代谢等多种生理病理过程。STK1l基因是一种肿瘤抑制基因，目前主要研究STKll基因突变是PJS的主要致病机制，在PJS和散发的癌症患者中，发现存在STKll错义突变、缺失突变、插入突变等，大部分的致病突变存在于STKll催化活性区域[3-4]，从而削弱STKll催化活性，导致其抑癌作用发挥失常。但许多研究者通过对不同家系的PJS患者及正常对照，发现不是所有的患者都存在基因突变，提示考虑PJS存在遗传异质性[4]。于是许多研究者将方向转向STKll基因单核苷酸多态性（SNP）的研究，探讨其与PJS遗传易感性的关系，SNP既有可能在基因序列内，也有可能在基因以外的非编码序列上。总的来说，位于编码区内的SNP比较少，其变异率仅及周围序列的1/5，故其在遗传性疾病研究中却具有重要意义。Hearle等[5]对非编码区STKll序列与PJS研究发现2个SNP位点，考虑可能与PJS相关。易鑫等[6]在STKll基因-1543―-l160区间的突变检测，该区域包含启动子及转录起始结合位点，发现1个（-1275）G/T新的SNP基因型，但在后续研究中，通过对转录活性的影响，发现该基因型与疾病发生无相关性。除了研究STKll基因本身序列突变情况所致STKll表达改变，还可能与STKll蛋白磷酸化有关，研究发现STKll蛋白的某些磷酸化位点是发挥其抑制细胞生长功能所必需的[7-9].同时，STKll蛋白作为一些信号传导通路的上游激酶，通过AMPK、MARK和BRSK等信号通路传导，磷酸化和激活14种蛋白激酶起作用，影响细胞周期、细胞生长、细胞凋亡等多种生理病理过程。如正常情况下可以影响P53介导的细胞凋亡[10]，通过P53依赖结构而潜在的诱导P21表达，从而诱导细胞周期G1期阻滞[11]，发挥其抑制肿瘤细胞生长的作用，当中间环节出现改变时，可能导致STK11抑癌作用失常。总的来说，对于PJS易感人群早期诊断时，可以考虑STKll基因突变检测，还可对STKll蛋白质翻译后的磷酸化进行研究。
2.3治疗：目前主要以对症治疗，胃内及结肠内息肉主要根据息肉大小以内镜下电凝、电切、圈套等治疗方法，配合手术治疗，小肠息肉以手术治疗为主，辅助内镜下治疗。对于合并胃、肠内恶性肿瘤及消化道外肿瘤者，可根据病情采取手术或结合放化疗；对于合并肠扭转、肠套叠及肠内大出血，亦采用手术治疗。该病有恶变可能，同时息肉亦有复发，故需定期复查内镜，一般每1-2年1次，根据病情及时予息肉治疗。
参考文献：
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[3] Alessi DR，sakamoIo K，Bayascas JR. STKll-dependent signaling pathways. Annu Rev Biochem，2006，75：137―163.
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[5] Hearle NC，Tomlinson I，Lim W，et a1.Sequence changes in predicted promoter elements of STKll/ STKll are unlikely to contribute to Peutz-Jeghers syndrome. BMC Genomeics，2005，6(1):38
[6] 易鑫，姚茂金，王永俊，等. Peutz-Jeghers综合征患者中STKll基因启动子区序列多态性分析．中南大学学报（医学版），2007，32(1):74-77
[7] Baas AF，Kuipers J，Vanderwel NN，et a1．Complete polarization of single
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[8] Guo S，Kemphues KJ.Asymmetrically distributed PAR-3 protein contributes to cell polarity and spindle alignment in early C．elegans embryos．Cell，1995， 8l：61l-620
[9] Shulman JM，Benton R，St Johnston D．The Drosophilahomolog of C．elegans PAR-1 organizes the oocyte cytoskeleton and directs oskar mRNA localization to the posterior pole．Cell，2000， 10l：377-388
[10] Karuman P，Gozani 0，Robert D，et a1．The Peutz-Jegher gene product LKB1 is a mediator of p53-dependent cell death．Molecular Cell，2001，7：1307―131
[11] Zeng PY，Berger SL．LKBl is recruited to the p21／WAFl promoter by p53 to mediate transcriptional activation．Cancer Res，2006，66：10701-10708