抗Jo―1抗体综合征临床分析
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【摘要】 目的：分析17例抗jo-1抗体综合征病例的临床特点。方法：选取本院2008年1月1日-2015年12月31日收治的Jo-1抗体综合征17例患者的R床资料进行回顾分析。对17例患者的一般资料、临床表现、实验检查及治疗方法进行研究，并对其进行统计学分析。结果：17位患者中包括女11例，男6例，女性与男性的比例为1.8∶1，年龄33～69岁，平均（52.21±18.42）岁，病程1个月～8年，平均（25.27±9.93）个月。初治13例，复发病例4例。临床表现包括：肌炎、多关节炎、间质性肺炎、发热、技工手、雷诺现象。间质性肺炎发生率为100%。结论：抗Jo-1抗体综合征患者临床多以多关节炎或肌炎起病，肌炎程度一般较轻。ILD在抗Jo-1抗体综合征中发生率高，为患者主要死因，该病恶性肿瘤伴发率低。
【关键词】 抗Jo-1抗体综合征； 临床分析； 肌炎； 皮肌炎； 间质性肺炎
Clinical Analysis of Anti-Jo-1 Antibody Syndrome/LIN Shu-huan，ZHENG Xiang-xiong.//Medical Innovation of China，2017，14（06）：044-047
【Abstract】 Objective：To analyze the clinical characteristics in 17 cases with anti-Jo-1 antibody syndrome.Method：The clinical data about 17 patients with anti-Jo-1 antibody syndrome in our hospital from January 1，2008 to December 31，2015 were reviewed.The clinical data，clinical manifestation，clinical examinations and treatment methods were investigated.Result：For 17 cases，there were 11 female cases and 6 male cases，the male/female ratio was 1.8∶1，the onset age ranged from 3 to 69 years old，the average age was（52.21±18.42）years old；the disease course was 1 month to 8 years；the average disease course was（25.27±9.93）month.There were 13 cured cases and 4 recurrent cases.The clinical characteristics included myositis，polyarthritis，interstitial pneumonia，fever，technical hand and Raynaud’s phenomenon.The incidence rate of interstitial pneumonia was 100%.Conclusion：Anti-Jo-1 antibody syndrome patients with arthritis or myositis onset myositis degree generally lighter.ILD anti-Jo-1 antibody syndrome in high incidence is the main cause of death in patients with low incidence of the disease associated with malignant tumor.
【Key words】 Anti-Jo-1 antibody syndrome； Clinical analysis； Myositis； Dermatomyositis； Interstitial pneumonia
First-author’s address：Fujian Medical University Union Hospital，Fuzhou 350001，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.06.012
随着近年来相关研究的不断深入，很多学者指出，若有患者体内的抗Jo-1抗体检查结果为阳性，则其会出现一组特别的症候群，在临床被称为Jo-1抗体综合征[1-2]。对于Jo-1抗体综合征患者，其临床治疗效果较差，且停止治疗后病情容易反复发作，预后十分不理想。抗Jo-1抗体（抗组氨酰tRNA合成酶抗体）可在15%～25%多发性肌炎/皮肌炎患者中检测出阳性，是最常见的一种抗合成酶抗体[3-4]。但由于抗Jo-1抗体综合征是一种少见病，该病的流行病学研究很少。为使人们能够正确认识抗Jo-1抗体综合征，为了提高本院对该病治疗方法的合理性，本文对17例抗Jo-1抗体综合征患者的临床资料进行了回顾性分析，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2008年1月1日-2015年12月31日本院风湿科确诊为抗Jo-1抗体综合征或肌炎/皮肌炎或抗合成酶抗体综合征的患者17例。
1.2 诊断标准 符合PM/DM诊断标准：1975年由Bohan和Peter提出的PM/DM的分类方法和诊断标准。具体如下：（1）是否存在对称性肌无力：患有肌炎/皮肌炎的患者会出现肩胛带肌以及颈前伸肌有连续数周或者是数月的对称性肌无力现象。（2）肌炎/皮肌炎患者在检查时可显现出明显的肌纤维变异、核膜与核仁异常现象，且存在细胞变性，筋膜邻近结构发生萎缩，且纤维大小各异，通常情况下还会伴有炎性渗出。（3）患者皮肤严重受损，还存在皮疹、眼睑水肿等和Gottron征。（4）实验室检查可看出血清肌酶含量明显升高，且肌电图出现三联征改变，插入性激惹和异常的高频放电。
1.3 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合诊断标准；（2）患者的抗Jo-1抗体检查呈阳性；（3）患者年龄均不低于18岁；（4）各项临床资料齐全，可M足本次研究所需；（5）患者及家属对本次研究内容完全知情，必要时可于研究前指导其独立签署知情同意书（该协议由本院伦理研究会制定）。排除标准：（1）排除合并其他免疫系统、精神系统、血液系统、内分泌系统疾病者；（2）排除恶性肿瘤患者；（3）排除处于妊娠、产褥、哺乳等生理特殊时期女性人群；（4）排除心、肝、肾、脑、肺等机体重要器官严重病变（器质性）者。
1.4 方法 以回顾性分析方法，设计调查，收集临床资料，调查以下内容：（1）一般情况：年龄、性别、体重、病程、既往史；（2）临床表现：体温升高、全身无力，呼吸、消化、发音及吞咽功能减退，技工手、雷诺现象，出现关节炎、关节侵蚀以及关节畸形现象；（3）实验室检查：心脏彩超、肌酶水平、抗核抗体谱、肌肉活检、肺部X线片/CT以及肺组织活检；（4）患者的临床治疗方案[5-6]。
2 结果
2.1 一般情况 本组患者男6例，女11例，年龄33～69岁，平均（52.21±18.42）岁；病程1个
月～8年，平均（25.27±9.93）个月；初治13例，复发4例；13例表现出全身症状，如消瘦、发热；肌炎8例，关节痛6例，肌炎、关节痛同时发生者2例，气促1例，经活检诊断为鼻咽癌1例。
2.2 皮肤、肌肉情况 6例患者观察到皮肤症状，其中“技工手”5例，Gottron征2例，颜面、颈胸部弥漫性红斑、丘疹3例；15例（88.2%）患者有不同程度近端对称性肌炎症状，包括肌痛、肌肉压痛、肌无力。吞咽困难3例，抬头困难2例。
2.3 心血管情况 通过观察患者临床症状、辅助检查，14例发生心血管病变。9例患者出现气促、胸闷、胸痛、心悸等临床表现；14例发现心电图和/或超声心动图异常，其中发现肺动脉高压4例。在9例患者中观察到了手部雷诺现象。
2.4 肺部情况 17例患者均行肺部影像学，16例肺CT，1例胸片检查，均提示肺间质性病变，表现为条索影、斑片影、网格状影。结合临床及实验室检查，10例合并肺部感染。
2.5 伴发疾病情况 1例男性患者合并鼻咽癌，1例重叠类风湿关节炎（RA）。
2.6 特殊检查情况 肌肉活检：6例进行腓肠肌病理活检，1例肌纤维大致正常，未见炎性细胞浸润，5例腓肠肌组织见轻度肌纤维变性、萎缩，间质炎性细胞浸润。肌电图：15例进行肌电图检查，11例见肌源性损害。治疗前患者的血清肌酶情况见表1。
2.7 治疗与转归 本组病例均予糖皮质激素治疗，其中1例行激素冲击治疗，8例使用激素联合免疫抑制剂治疗（包括环磷酰胺、环孢素、来氟米特），3例联合丙种球蛋白冲击治疗。12例（70.6%）治疗后病情好转，4例（23.5%）自动出院，1例（5.9%）由于临床存在ILD合并肺部感染，死于呼吸功能衰竭。
3 讨论
炎性肌病亦被称为特发性炎症性肌病，目前，尚不十分明确该病的发病机制，其临床表现主要有颈部、咽部、髋周及肩周处肌群发生进行性无力，炎性肌病主要包括原发性多发性肌炎、包涵体肌炎及原发性皮肌炎等病症。大部分炎性肌病患者都会产生肌炎特异性自身抗体或是肌炎相关性自身抗体等一些特殊的自身抗体，肌炎相关性自身抗体中临床最多见的即为抗核抗体[7-8]。此两者之间的主要区别为肌炎相关性自身抗体和某个肌炎亚型不存在明显相关性，而肌炎特异性自身抗体对于蛋白质合成过程中产生的一些核成分具有一定的针对性，通常是受到不同临床症状与疾病的影响。由于肌炎特异性自身抗体相互排斥，所以在一般情况下，患者体内只会存在一种肌炎特异性自身抗体，有些患者在发病之前体内就已经出现抗体。多关节炎、肌炎以及间质性肺炎，都是ASS的临床表现，此外，患者还可能会有技工手、体温升高或是雷诺现象等症状。
抗Jo-1抗体综合征为肌炎/皮肌炎的一种特殊类型，是较为罕见的自身免疫性疾病，流行病学研究很少，人群中的患病率尚不清楚。本组性别比例约为男∶女=1∶1.8，发病年龄均≥30岁，30～60岁中青年共14例（82.4%），好发人群为中青年女性。
抗Jo-1抗体阳性者临床上多表现为PM，较少表现为DM或重叠综合征，在Mielnik等[1]的研究中，该比例为PM：DM/重叠综合征=2.04∶1。本组病例符合PM9例、DM4例、PM重叠RA1例，PM∶DM/重叠综合征=1.8∶1，与文献[9-10]报道相近。抗Jo-1抗体综合征特征性的皮肤改变是技工手（手掌面外侧、手指皮肤角化、裂纹、脱屑，示指桡侧尤著）。15例患者出现肌炎症状，累积吞咽肌3例（17.6%），患者临床症状、血清肌酶水平及肌肉病理均提示肌炎较轻。有研究表明，血清中抗Jo-1抗体可检出于临床肌炎发生前，且抗体阳性时肌炎发生率高达78%～91%，但肌炎程度较轻，较少累积吞咽肌。
Mozaffar等[4]的研究均发现，本病肌肉病理符合炎性肌病的病理特点，不同的是其毛细血管密度正常，肌萎缩、再生或邻近肌筋膜周的肌纤维坏死程度不同，肌束周围炎症细胞浸润以巨噬细胞为主，由此可见，该病很可能是因为受到免疫介导的结缔组织紊乱的影响而产生的，而组织损伤则可能是由于抗Jo-1抗体导致的。本次研究中有6例患者的肌纤维正常或是存在轻微变性，此外，患者的浆细胞浸润以及间质淋巴细胞情况比较差，然而本次研究中没有患者出现巨噬细胞浸润，这可能是和此次研究收纳病例数较少有关。ASS患者中ILD发生率高达50%～100%，肺部受累为ASS患者的主要死因，但目前尚无研究报道抗Jo -1抗体综合征患者肺部病变的发生率，本组ILD发生率高达100%，该病患者如出现呼吸困难症状，应该重点鉴别ILD。高分辨率CT（HRCT）是诊断ILD的金标准。肺组织活检对ILD的确诊、预后、指导治疗起重要作用，但ASS相关性ILD的病理类型无特异性[11-12]。在一些抗Jo-1抗体综合征病例中，ILD可为主要表现，并且无肌炎症状存在，此类患者在接受糖皮质激素治疗后未能达到理想效果，和单一激素治疗方法相比，同时采取免疫抑制剂治疗，其效果更佳理想，CTX可提高5年生存率。本组3例以肺部病变为首诊症状，糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗后肌炎及肺部症状好转。
在亚萍等[13]的33例抗Jo-1抗体综合征临床分析中。抗Jo-1抗体综合征患者心血管受累发生率为33.3%。结合临床症状及辅助检查，本组共有14例（82.4%）患者出现心血管病变，4例肺动脉高压。一项病理研究发现肺动脉内膜增生，提示发生肺动脉高压的机制为血管炎，而非ILD诱导组织缺氧激发的血管收缩。
本病所致关节病变易误诊为RA[14-15]。本组13例（76.6%）累及关节，出现对称性关节痛或关节炎，8例起病时发生关节痛，4例（包括1例手部天鹅颈样畸形患者）行受累关节X线片检查，均未见关节侵蚀。邓文静等[16]的研究指出，该病关节受累不仅有变形性非侵蚀性关节炎伴拇指半脱位、关节痛以及非变形性非侵蚀性小关节炎这些形式，还有侵蚀性对称性多关节炎，该类型需重点与RA鉴别。
本组病例中1例50岁男性患者在鼻咽癌化疗期间因肺部感染行肺部CT发现ILD，进而查抗Jo-1抗体阳性，无典型皮肤关节症状。目前普遍认为血清学阴性者患恶性肿瘤的危险性更高，只有为数不多的病例报道中可见抗Jo-1抗体与恶性肿瘤共存，一般情况下，肿瘤相关性DM与技工手、间质性肺病、雷诺现象以及关节炎等一些临床表现并不同时存在。本例患者临床即无DM典型的皮肤、关节症状[17-18]。
目前尚无对照研究来指导抗Jo-1抗体综合征治疗，临床上糖皮质激素是抗Jo-1抗体综合征及ILD的一线治疗方案[19]。17例患者中8例联合CTX、环孢素、来氟米特等免疫抑制剂治疗。难治病例可使用激素冲击疗法及联合应用CTX，但目前免疫抑制剂的效果尚不肯定[20-23]。由于甲氨蝶呤（MTX）与呼吸系统不良事件发生风险的增高相关，临床对MTX的使用尚存在争论。本组初治缓解的有12例，初治缓解率为92.3%，4例复治，因为目前可随访的患者数量少，就不同文献报道，本病的复发率可以从6.0%～82.4%，死亡率为12%～40%[24-25]。ILD是影响患者的发病率及死亡率的主要因素，本次研究中有1例患者死亡，病死率为5.9%，是由于间质性肺疾病并发肺部感染致使患者出现呼吸衰竭，最终造成其死亡。因此，具有前瞻性和治疗性的针对间质性肺疾病的临床试验是现今临床中作中亟待解决的问题，以此来对间质性肺疾病进行指导治疗，以使患者的生存率得到有效提高。
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（收稿日期：2016-11-25） （本文辑：张爽）