白藜芦醇的抗炎、抗氧化作用与帕金森病治疗的探讨
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摘 要： 白藜芦醇是一种生物性很强的多酚类化合物，药理作用多样，具有抗癌、抗肿瘤、保护心血管、抗炎、抗氧化、抗凋亡的作用。帕金森病作为神经退行性疾病最常见的一种，发病率逐年增高，发病年龄也日益降低，目前认为其主要机制在于中枢神经系统发生了炎症和氧化应激，从机制上看，白藜芦醇可能可以用作帕金森病的治疗，在进一步的实验中，将加以验证。
关键词： 白藜芦醇 抗炎 抗氧化 帕金森病
神经退行性疾病（ND） 是一类慢性进行性神经系统疾病，主要包括帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病（HD）等，不同类型的神经退行性疾病的发病机制不同，但都具有大脑特定区域的迟发性神经细胞退行性病变、细胞凋亡等共同特征，如神经元损伤、线粒体损伤、神经胶质细胞的氧化应激等，神经系统中均会出现异常蛋白沉积和炎症反应。目前认为本组疾病的主要机制有炎症机制、氧化应激机制、细胞凋亡机制、兴奋毒性机制等。
有实验显示，神经系统炎症反应的损伤作用在神经退行性疾病中均有发现[1]，如在AD患者脑中活化的小胶质细胞、细胞因子和自由基，PD患者脑内黑质纹状体系统的炎症反应，路易斯小体的形成。氧化应激时，体内高活性分子氧自由基（ROS）和活性氮（RNS）自由基产生过多，氧化产物增加而抗氧化产物减少，氧化和抗氧化系统失衡，导致组织损伤。大量研究资料表明，在AD、PD、HD和衰老中，中枢神经系统神经元受到自由基攻击，细胞凋亡，出现神经元网络功能失常而发生ND[2]。帕金森病是最常见的一种神经退行性疾病，主要有静止性震颤、强直、动作缓慢及姿势平衡障等四大症状。该病在老龄人口中的发病率逐年上升，我国60岁以上人群中的患病率约为1%～2%，目前该疾病的发病有低龄化的趋势，发病年龄已降低到40～45岁。 帕金森病主要病因是中脑黑质致密带多巴胺能神经元的变性与缺失，残留的多巴胺能细胞内蛋白包涵体――路易小体的形成及出现营养不良性突触。中后期的帕金森病人神经病理改变可以扩散到中脑甚至海马、皮质等区域。对帕金森病我们还缺乏足够的了解，目前缺乏有效的治疗手段。氧化应激的增加被认为是PD发病的一个重要机制。对于PD的治疗，有抗炎、抗氧化作用的药物从机制上来看，应该可以取得较好的效果。
白藜芦醇（3- 4′- 5- trihydroxystilbene），又称为芪三酚，化学结构分子式为C14H12O3，这是一种生物性很强的多酚类化合物，是许多植物在恶劣环境下或遭到病原体侵害时，植物自身分泌的一种植物抗毒素，对植物自身起保护作用，主要存在于花生、葡萄、藜芦、虎杖等植物中，已在 72 种植物中被发现，目前天然白藜芦醇的主要来源植物是中药虎杖和葡萄，因其结构与人工合成雌激素类化合物己烯雌酚相似，我们一般认为它是一种植物雌激素[3]。白藜芦醇在植物中的存在形式主要有四种：顺式白藜芦醇、反式白藜芦醇以及顺式白藜芦醇糖苷、反式白藜芦醇糖苷。在紫外光照射下，反式白藜芦醇苷能够转化为顺式，这四种存在形式中，反式的生理活性要高于顺式，单体的活性要高于糖苷活性，植物中白藜芦醇通常以稳定的反式糖苷形式存在[4]。顺式和反式糖苷可在肠道中糖苷酶的作用下转化为白藜芦醇而发挥药理作用。
随着对白黎芦醇研究的深入，人们发现其药理作用多样，具有多种生物学活性，应用范围广泛。白藜芦醇因其强大的抗癌、抗肿瘤作用，被喻为新的绿色抗癌药物，其对肿瘤的起始、促进、发展这三个阶段都有一定的抑制作用，它能抑制 DNA 聚合酶，而降低了DNA的合成能力，从而抑制了肿瘤细胞的增殖[5]；可通过改变Fas受体在细胞膜上的分布，从而改变相关死亡功能域和caspase -8的分布，活化caspase -3、caspase-9触发肿瘤细胞的凋亡过程[6]；还能通过Ras-MAPK信号转导途径促进p53的表达[7][8]，从而经由p53依赖、NF-kb等途径诱导细胞凋亡[9]；白藜芦醇还是解毒酶诱导剂，可通过诱导谷胱甘肽-S-转移酶、醌氧化还原酶等解毒酶，将具有致癌活性的异生素（如杀虫剂、工业污染物）共轭成无活性的化合物，通过新陈代谢排出体外；白藜芦醇具有抑制环氧化酶和过氧化氢酶的双重活性，在肿瘤促进阶段起抑制作用；但白藜芦醇的确切的抗肿瘤作用机制至今仍在研究之中。
除抗癌、抗肿瘤的作用之外，白藜芦醇还有保护心血管的作用[10]，有研究显示，其可以通过与人体内雌性激素受体的结合，升高高密度脂蛋白（HDL），调整低密度脂蛋白（LDL）中胆固醇的量，抑制LDL的氧化从而降低血液中的胆固醇水平；白藜芦醇还能通过抑制类花生酸的合成和阻断血小板钙通道，抑制了由血栓素等诱导的血小板聚集[10]，阻碍了血小板凝集物黏附于血管壁，降低了动脉粥样硬化的患病风险[11]。实验发现，白藜芦醇能够使血管舒张[12]，可能是通过增加一氧化氮合酶，特别是诱导型一氧化氮合酶（iNOS） mRNA的表达，继而增加血液中的 NO的量而实现的。基于此作用，白藜芦醇能降低血压和降低心血管病的风险，实验显示白藜芦醇可增加血液中NO含量，降低乳酸脱氢酶（LDH）含量，提高血管张力，增加动脉灌注，减少缺血心肌梗死的面积[13]。
除了以上所提抗肿瘤和保护心血管作用之外，白藜芦醇还有一个非常重要的作用，就是它的抗炎、抗氧化、抗自由基、抗凋亡作用。
研究证明，白藜芦醇具有抗凋亡、抗氧化、抗自由基及影响花生四烯酸代谢的药理作用。iNOS 和NO在细胞损伤中发挥着重要作用，有实验证实白藜芦醇可以激活细胞内Sirt1[14]，调控下游基因抑制iNOS 和 NO的生成而产生抗炎的作用。Sirt1（Sirtuin type 1）是依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的组蛋白脱乙酰酶，为Sirtuins家族成员之一，与细胞增殖、分化、衰老、凋亡和代谢密切相关，具有调控基因沉默、影响寿命、调节代谢的功能，主要依靠去乙酰化酶的活性而发挥作用，能和多种转录调节子产生作用，是广泛存在于人类细胞中的组蛋白去乙酰化酶类蛋白。Sirt1能够抑制炎性因子的释放并在炎症过程中减轻组织损伤从而产生抗炎作用，其主要依靠去乙酰化酶的活性作用发挥生物学功能，可以作用在蛋白53（p53）、叉头蛋白转录因子（FOXO）、过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1α（PGC-1α）、NF-κB、Ku70等多种转录调节子上[15][16]，并能调节参与炎性因子基因表达的信号通路NF-κB信号通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信号通路[17]。FOXO 家族在机体细胞的增殖、凋亡和抗氧化应激等方面有重要作用[18][19]。Sirt1使FOXO 家族成员发生去乙酰化，抑制转录调控活力，产生抗细胞凋亡的作用[20]。实验证实，白藜芦醇通过上调细胞丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶5（MKP5）表达，抑制IL-1/TNF-α诱导的p38 MAPK信号通路激活，减少环氧合酶2（COX2）、IL-6、IL-8的产生，抑制神经毒性介质NO、TNF-α的产生而产生抗炎作用[21]。在机体损伤时，NF-κB的p65亚单位进入细胞核，调控各种下游IL-1、TNF-α、IL-8、IL-6 等炎性因子基因的转录水平[22]，导致炎症的发生。体外实验发现，白藜芦醇可以去乙酰化作用于非组蛋白NF-κB，减少其下游基因诱导型一氧化氮合酶的表达，从而抑制致炎因子一氧化氮的生成发挥抗炎作用。Ku70是广泛存在于生物体内的一种白，具有多样，它是细胞修复DNA依赖蛋白激酶的调节亚单位，主要参与DNA双链断裂的修复[23]。Bax是Bcl-2家族中研究最多的促凋亡蛋白，死亡信号能激活Bax，使Bax从细胞浆移位到线粒体膜上。Bax在移位到线粒体膜上后，很快形成同源二聚体，促进凋亡，Ku70自身可与Bax结合形成Ku70-Bax复合体，阻断Bax从细胞质进入线粒体，抑制其促凋亡的功能[24]，白藜芦醇通过Sirt1作用于Ku70，使之不被乙酰化，从而促进了其与Bax的结合，最终起到了抗凋亡作用[25]。
帕金森病是一个非常普遍的神经系统退行性疾病，在老年人中发病率逐年增加，随着年龄的增加，其发病率还会不断增高。目前我国人口结构进入老龄化，患者的数量越来越庞大。而目前PD缺乏有效的治疗手段，严重影响到老龄人口的身体机能和生活质量，成为一个越来越严重的社会问题。白藜芦醇作为一种中草药中的有效单体，它的抗凋亡、抗氧化、抗自由基作用强而显著，在今后的试验中，我们准备通过体外细胞学实验进行对其初步检验，如有效，则进行在体的转基因果蝇品系药物治疗效果测试，最终经过转基因小鼠的生物学效果观察获得充分的资料来确定其对PD治疗的有效性。
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