影响高速搅拌湿法制粒产物的穿心莲混合粉体关键物理特性参数研究
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[摘要]该文研究关键粉体物理特性参数对高速搅拌湿法制粒产物性质的影响。以穿心莲提取物为模型药物，采用4种制备工艺，分别与微晶纤维素和淀粉按质量比1∶0.5，1∶1，1∶2混合制备混合粉体，采用高速搅拌湿法制粒。以颗粒收率、团块和细粉比例，颗粒休止角及颗粒Hausner ratio为指标评价制粒产物性质，并通过逐步回归分析方法研究粉体物理特性参数对制粒产物性质的影响。物料休止角、含水量、孔体积、密度以及与水的接触角是影响制粒产物性质的关键粉体物理特性参数。中药浸膏混合粉体关键物理特性参数是影响高速搅拌湿法制粒的重要因素，从物理因素角度分析了关键粉体物料特性参数对中药浸膏粉体制粒的影响。
[关键词]高速搅拌湿法制粒；粉体；物理特性参数；逐步回归分析；颗粒
在制药行业中，制粒是固体制剂的重要环节，已成为提高颗粒剂、片剂及胶囊剂等产品质量、性能和简化生产工艺的重要技术手段之一[1]。高速搅拌湿法制粒具有混合效果好、生产效率高、颗粒流动性好等优点，并可提高物料的可压性和流动性，便于药物的分剂量和控制药物的释放，是近年来发展较快、应用较广泛的制粒技术[2]。制粒较多采用试错法与经验法，不仅操作繁琐，且缺乏精确性的控制，导致工业生产制粒具有3～5∶1的高回收率（不合格产品/合格产品）[3-6]。对过程参数的研究报道证实过程参数对制粒结果具有显著的影响，控制过程参数能够制备理想粒径的颗粒[1]，但鲜有探讨不同的物理特性参数引起处方性质差异对制粒结果的影响，而物料的物理特性参数对颗粒性质具有较大影响，会影响颗粒粒径和药物的分布等[7]。本研究以穿心莲为模型药物，采用高速搅拌湿法制粒，运用逐步回归分析方法，探究粉体物理特性参数对中药浸膏粉体颗粒成型和颗粒性质的影响。
1 材料
OPD-8喷雾干燥设备（上海大川原干燥设备有限公司），YF-118高速粉碎机（瑞安永历制药机械有限公司），VH-5混合器（吉林市中诚机械厂），HLSH2-6型湿法混合制粒机（北京航空制造研究所），标准筛（长沙市思科仪器纱筛厂），BT-1000型粉末综合特性测定仪（丹东百特仪器有限公司），TriStar3000全自动比表面积及孔隙度测定仪（美国Micromeritics公司），GTB粉末和颗粒流动性测试仪（德国Erweka公司），液压机及压片磨具（英国Graseby Specac公司），OCA20视频光学接触角测量仪（德国Dataphysics公司）。
穿心莲药材（江西樟树天齐堂中药饮片有限公司，批号1302001），微晶纤维素（MCC）PH101（安徽山河药用辅料股份有限公司），可溶性淀粉（安徽山河药用辅料股份有限公司），水为双蒸水，其余试剂为分析纯。
2 方法
2.1 穿心莲提取液的制备
穿心莲药材加10倍量85%乙醇回流提取2次，每次2 h，合并滤液，85 ℃减压浓缩至相对密度为1.05（85 ℃），真空干燥（85 ℃，-0.1 MPa），即每1 g干膏相当于15.3 g生药。
2.2 穿心莲混合粉体的制备。
工艺1：取浓缩至密度为1.05（85 ℃测定）的浓缩液喷雾干燥（进风温度110 ℃，出风温度85 ℃，流速1.5 L・h-1）；干燥产物按质量比1∶0.5，1∶1，1∶2分别与MCC和可溶性淀粉混合30 min。与MCC混合得到的混合粉体分别记为A1，A2，A3；与可溶性淀粉混合得到的混合粉体分别记为B1，B2，B3。
工艺2：取浓缩至密度为1.05（85 ℃测定）的浓缩液置于真空干燥箱内干燥（温度85 ℃，相对真空度-0.1 MPa ），干燥产物按质量比1∶0.5，1∶1，1∶2分别与MCC和可溶性淀粉混合后粉碎过5号筛。所得混合粉体分别记为C1，C2，C3和D1，D2，D3。
工艺3：取工艺2的干燥产物粉碎过5号筛，粉碎产物按质量比1∶0.5，1∶1，1∶2分别与MCC和可溶性淀粉混合30 min。所得混合粉体分别记为E1，E2，E3和F1，F2，F3。
工艺4：按工艺2计算每1 g浓缩液相当干燥产物的量，取浓缩液按换算成干燥产物的量，以质量比1∶0.5，1∶1，1∶2分别与MCC和可溶性淀粉混合均匀，置于真空干燥箱中干燥后粉碎过5号筛。所得混合粉体分别记为G1，G2，G3和H1，H2，H3。
2.3 混合粉体相关性质测定
2.3.1 水分测定 按2010年版《中国药典》水分测定法第一法[8]测定各混合粉体含水量（MC）。
2.3.2 休止角测定 采用GTB粉末和颗粒流动性测试仪测定混合粉体的休止角（AOR）。
2.3.3 Carr指数测定 采用BT-1000型粉末综合特性测定仪测定混合粉体的松密度ρb和振实密度ρt，按下式计算Carr指数（CI）和Hausner ratio（HR）[9]。CI=（ρt-ρb）/ρt×100%；HR=ρt/ρb。
2.3.4 临界相对湿度（CRH）测定 采用乙酸钾、氯化镁、碳酸钾、溴化钠、氯化钠、氯化钾、硝酸钾、硫酸钾过饱和溶液，相对湿度分别为22.5%，32.8%，43.2%，57.6%，75.3%，84.2%， 92.5%，97.3%。置物料于不同过饱和盐溶液环境中至吸湿平衡，计算CRH。
2.3.5 比表面积及孔体积测定 称取适量待测粉体于45 ℃流通氮气干燥12 h，用全自动比表面积及孔隙度测定仪测定样品在-196.5 ℃，比压0.009～0.99下氮气的吸附等温线，采用BET公式求算物料的比表面积（SSA），通过BJH模型求算孔径在1.7～300 nm的累积孔体积（PV）。
2.3.6 粒径分布测定 采用Mastersizer 2000激光粒度仪干法模型Scrocco模块测定粒径及其粒径分布，以d50表征粉体粒径分布情况。
2.3.7 润湿性测定 精密称取120 mg粉体，在2 t压力下压60 s，取出放置24 h后，用水作为探测液测定物料压实后与水的接触角（CA）[10]。
2.4 颗粒的制备
分别取混合粉体150 g置于高速搅拌湿法制粒机中，以85%乙醇为润湿剂，液固比为9%，8 mL・min-1蠕动泵加入，搅拌速率与剪切速率分别为505，525 r・min-1，制粒时间120 s。将湿颗粒60 ℃常压干燥10 h后振动筛分1 min，计算颗粒收率、团块比例、细粉比例。细粉比例（Fine）=5号筛下质量/混合粉体质量×100%；颗粒收率（Granule yield）=1号筛下及5号筛上质量/混合粉体质量×100%；团块比例（Lumps）=1号筛上质量/混合粉体质量×100%。
2.5 颗粒相关性质的测定
采用与粉体物理特性参数测定相同的实验方法测定颗粒的Hausner ratio（Granule-HR）、休止角（Granule-AOR）。
2.6 统计分析
以颗粒收率及颗粒相关性质为因变量，粉体相关性质为自变量，采用SAS JMP 9.0软件逐步回归分析法分析影响颗粒成型性及颗粒性质的关键粉体物理特性参数。
3 结果与讨论
3.1 混合粉体物理特性参数及关键颗粒性质测定
本研究重点考察粉体物理特性参数对团块，细粉比例及颗粒收率，颗粒HR，颗粒AOR的影响。混合粉体物理特性参数及所制备颗粒的关键颗粒性质的测定结果见表1，2。
3.2 粉体物理特性参数对颗粒性质的影响
回归模型结果的分析用杠杆图和模型拟合结果表示。其中杠杆图类似于普通的自变量和因变量的简单线性效应，图中的点到线性的距离为实际残差，点到平均值的水平线距离为与模型无关的残差，即杠杆图中平均值线代表着模型中自变量的假设值被限制为0[11]。模型拟合结果用R2，RMSE，Mean of response和P表示。其中R2为回归方程相关系数平方，RMSE为均方根误差，P为概率，R2越大，RMSE越小，P越小，说明模型拟合精度越高；Mean of response为响应均值，即模型中因变量平均值。参数估计值越大，表明在模型中参数对响应值具有更显著的意义，参数估计值的正负反应了因变量（Y）随自变量（X）的方向的变化[12]。
3.2.1 粉体物理特性参数对颗粒收率、细粉比例及团块比例的影响 物料颗粒收率、细粉和团块比例的拟合结果见表3～5，图1～3。由表3及图1可知，影响颗粒收率的关键粉体物理特性参数有休止角、累积孔体积及振实密度，且颗粒收率与粉体的休止角呈正相关性，与粉体的累积孔体积及振实密度呈负相关性。由表4及图2可知，影响细粉比例的关键粉体物理特性参数为累积孔体积，且细粉比例与粉体的累积孔体积呈正相关性。由表5及图3可知，影响团块比例的关键粉体物理特性参数为含水量，且团块比例与粉体的含水量呈正相关性。
颗粒收率随孔体积增大而减小，可能原因是物料孔体积越大，孔隙越多，润湿剂渗透进入孔隙的量越大，可用于粒子间的润湿剂减少。因此，不利于粉体粒子间的聚集成粒，导致细粉比例增大，不利于颗粒收率的增加。高剪切制粒过程中，粒子受剪切作用和搅拌作用的影响，较多的粒子处于受剪切力作用成压实状态，物料振实密度反应了物料在压实状态下的性质。在一定条件下，振实密度越大，表明物料越易于压实，粒子间孔隙减小，降低了粒子间距离，加入润湿剂后，有利于润湿剂在粉体粒子表面的涂布，增加了粒子间聚集的可能性，但振实密度抑制了颗粒收率的增加，可能原因是振实密度的增加易于导致粉体粒子过度聚集形成大的聚集体，而颗粒收率仅反映制粒产物定粒径段的颗粒。休止角促进颗粒收率的增加，但并没有显著性影响，可能原因是制粒过程错综复杂，制粒结果受多种因素的影响。
物料孔体积越大，表明粉体粒子内空隙越多，在一定量润湿剂下，由于毛细管等作用力，孔隙越多，润湿剂渗透进入空隙的量越大，导致可用于粒子间的润湿剂减少，不利于粉体粒子间的聚集成粒。因此，孔体积越大，物料较多还是处于部分润湿的原始核状态，抑制了粉体聚集成粒，促使细粉比例升高，这与上述物料孔体积抑制颗粒收率增加的结果一致。
物料含水量增大，粒子内孔隙较多被液体填充，会增大颗粒中的液体饱和度S，根据Rumpf理论饱和度的增加会导致颗粒的抗张强度σt的增加，使颗粒能够经受搅拌桨和剪切桨的机械力的作用，因此增加了粒子聚集合并的可能性[13]，同时颗粒较高的液体饱和度也会引起颗粒的形变，使更多的润湿剂分布其表面，引起粒子过度聚集形成团块[14]。含水量的增加促进了团块的产生，但并没有促进颗粒收率的增加，表明在该阶段含水量的变化易于导致粉体粒子聚集成大聚集体。含水量对粒子聚集的影响之间的关系并不是线性的，而是分段的，即在某特定范围内成正相关，超出了这个范围则不符合这个规律[15]，这个具体的范围今后的实验将继续探索。含水量促进团块的形成，能够显著性的影响高速搅拌湿法制粒过程，主要表现在物料粒径的增大，这与Shi等的报道是一致的[16]。
σt=SC×（1-ε）ε×（γ×cosθ）/d， 其中C为材料常数，ε为孔隙率，d为粒子表面积平均粒径，γ为制粒液体的表面张力，θ为液固接触角。
3.2.2 粉体物理特性参数对颗粒HR的影响 影响颗粒HR的关键粉体物理特性参数有粉体与水的接触角、粉体HR，且颗粒HR与粉体HR呈正相关性，与粉体与水的接触角呈负相关性，见表6，图4。
HR反应了物料粒子间的摩擦力，可预测物料的流动性，HR越大，则粒子间的内聚力越大，流动性越差[17]。HR与粒子间的关系为负相关[18]。粉体HR增大促进了颗粒HR，可能原因为粉体HR越大则粉体粒子粒径越小，比表面积越大，在制粒过程中，需要加入润湿剂的量越大，在一定量的润湿剂下，不利于粉体粒子的聚集成粒形成大的颗粒。因此，导致所制备颗粒具有较小的粒径，增加了颗粒HR。物料粒径d50本身对颗粒HR并没有影响，可能原因是d50为物料累积体积达到50%对应的粒径值，只是反应了粒径分布的部分性质。颗粒HR随物料压实后与水的接触角增大而减小，可能原因是物料采用85%醇提取，具有较差的水溶性，而制粒润湿剂采用85%乙醇溶液，与水接触角越大，则表明具有越好的亲脂性，物料粒子越利于溶于高浓度乙醇的润湿剂中，不利于润湿剂在粉体床的均匀分布。导致部分聚集成团块，较多的物料粒子处于细粉或原始核状态，因此，制粒后颗粒具有较大的HR。
3.2.3 粉体物理特性参数对颗粒休止角的影响 影响颗粒休止角的关键粉体物理特性参数有粉体的振实密度，且颗粒休止角与粉体振实密度呈负相关性，即粉体的振实密度越大，颗粒休止角越小，流动性越好，见表7，图5。原因可能是粉体振实密度反映了粉体在压实状态下的性质，在高速搅拌湿法制粒过程中，较多的粉体粒子受搅拌桨和剪切桨的作用处于压实状态。在3.2.1项下，关于粉体振实密度抑制颗粒收率增加的讨论中可知，物料的振实密度越大，越有利于粉体粒子的聚集成粒，但颗粒收率的拟合结果表明振实密度越大，越不利于颗粒收率的增加。因此，振实密度的增加易于导致粉体粒子过度聚集形成大的聚集体，增加了流动性。
本研究以穿心莲为模型药物，通过逐步回归分析方法研究粉体物理特性参数对颗粒性质的影响，确定了影响颗粒成型及颗粒性质的关键粉体物理特性参数并从相应的物理角度进行解释，为中药制剂原料高速搅拌湿法制粒研究奠定了实验基础。研究表明：在一定条件下，粉体流动性越差，累积孔体积越小，振实密度越小，颗粒收率越高；粉体累积孔体积增加促进制粒产物中细粉比例增加，同时含水量增加促进团块比例增加。增加粉体HR和降低粉体与水的接触角可提高颗粒HR。颗粒休止角与粉体振实密度呈负相关性。由于目前对于相关的物理特性参数选择具有一定的局限性，在后续的工作中还需要针对其他性质对中药制剂物料高速搅拌湿法制粒成粒原理的影响进一步研究，以达到对高速搅拌湿法制粒技术处方选择和质量控制提供科学的参考依据和指导目的。
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Study on key physical properties of granulated products of
Andrographis mixed powder by high-speed mixing wet method
LIAO Zheng-gen1， LI Zhe1， MING Liang-shan1，2， LUO Juan1， JIANG Qie-ying3*， ZHAO Guo-wei1， LIANG Xin-li1
（1.Key Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine， Ministry of Education，
Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330004， China；
2. Jiangxi Qingfeng Pharmaceutical Research Co.， Ltd.， Ganzhou 341000， China；
3. Adult Education College， Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330006， China）
[Abstract] The impact of key physical properties on granulated products by the high-speed mixing wet method was studied. Andrographis extracts were utilized as the model drug. Four processing methods were adopted to prepare mixed powder of microcrystalline cellulose （MCC） and starch with the mass ratio 1∶0.5， 1∶1 and 1∶2 by the high-speed mixing wet method. The properties of the prepared granules were evaluated with such indexes as granule yield， the ratio of lumps and fine powder， granule-AOR and granule-HR. The impact of key physical properties on granulated products was analyzed through stepwise regression analysis. The results showed that angle of repose， moisture content， pore volume， density and contact angle with water were key physical properties of the powder. The key physical properties of Chinese medical extracts powder are the important factor impacting granulated products made by the high-speed mixing wet method. In this study， the impact of key physical properties on granulated products of Chinese medical extracts was analyzed from the physical angle.
[Key words] high-speed mixing wet method； powder； physical property； stepwise regression analysis； granule
doi：10.4268/cjcmm20141916